Вирфотен и Лескол Форте

Первичная гиперхолестеринемия и смешанная дислипидемия (тип IIа и IIb по классификации Фредриксона) в сочетании с диетотерапией; коронарный атеросклероз у пациентов с ИБС и первичной гиперхолестеринемией, в т.ч. незначительно выраженной (для замедления прогрессирования заболевания); вторичная профилактика основных серьезных сердечно-сосудистых событий (внезапная смерть от сердечно-сосудистой патологии, перенесенный инфаркт миокарда и коронарная реваскуляризация) у пациентов с ИБС после проведения чрескожной транслюминальной баллонной ангиопластики.

Дети и подростки старше 9 лет: гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия в сочетании с диетотерапией.

Внутрь, независимо от приема пищи. Рекомендованная доза - 300 мг 1 раз/сут.

У пациентов с почечной недостаточностью при КК 30-49 мл/мин - по 300 мг каждые 48 ч; при КК 10-29 мл/мин - по 300 мг каждые 72-96 ч. У пациентов, находящихся на гемодиализе - 300 мг каждые 7 дней после завершения сеанса диализа.

Дозу, схему применения, длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, возраста пациента, применяемой лекарственной формы.

Повышенная чувствительность к флувастатину; активный патологический процесс в печени, стойкое повышение уровня печеночных трансаминаз в крови; беременность, период лактации (грудного вскармливания); возраст младше 18 лет, за исключением показания: гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия в сочетании с диетотерапией - возраст младше 9 лет.

С осторожностью

При применении флувастатина у пациентов с заболеванием печени в анамнезе или злоупотребляющих алкоголем; при применении у пациентов с предрасположенностью к рабдомиолизу; при применении у пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин или содержание сывороточного креатинина более 250 мкмоль/л), с нарушением тонуса мышц неясного генеза, повышением активности КФК, а также с наследственными мышечными заболеваниями, иммуноопосредованной некротизирующей миопатией, случаями мышечной токсичности при применении других гиполипидемических средств в анамнезе.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипофосфатемия; редко - лактацидоз; возможно - гипокалиемия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота; часто - метеоризм; редко - панкреатит, повышение активности трансаминаз; очень редко - гепатит; возможно - стеатоз печени.

Со стороны костно-мышечной системы: возможно - рабдомиолиз, остеомаляция, мышечная слабость, миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - острая почечная недостаточность, проксимальная ренальная тубулопатия (включая синдром Фанкони), гиперкреатининемия; очень редко - острый тубулярный некроз; частота неизвестна - нефрит (включая острый интерстициальный), нефрогенный несахарный диабет.

Прочие: очень часто - головокружение; редко - сыпь; очень редко - диспноэ, астения.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности (кожная сыпь, крапивница); очень редко - анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница; очень редко - парестезии, дизестезия, гипестезия, возможно связанные с основным заболеванием.

Со стороны сосудов: очень редко - васкулит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боль в животе, диспепсия; очень редко - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - ангионевротический отек, отечность лица, экзема, дерматит, буллезная экзантема.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - миалгия, мышечная слабость, миопатия; очень редко - рабдомиолиз, волчаночно-подобный синдром, миозит.

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности печеночных трансаминаз, КФК, ЩФ.

Противовирусное средство, нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы. Тенофовир in vivo превращается в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата. Тенофовир в последующем превращается в активный метаболит - тенофовира дифосфат, который ингибирует активность обратной транскриптазы ВИЧ-1, встраиваясь в молекулу вирусной ДНК и нарушая синтез цепочки ДНК. Тенофовир является слабым ингибитором ДНК-полимераз α, β и митохондриальной ДНК-полимеразы γ млекопитающих.

Гиполипидемическое средство из группы статинов, ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. По принципу конкурентного антагонизма молекула статина связывается с той частью рецептора коэнзима А, где прикрепляется этот фермент. Другая часть молекулы статина ингибирует процесс превращения гидроксиметилглутарата в мевалонат, промежуточный продукт в синтезе молекулы холестерина. Ингибирование активности ГМГ-КоА-редуктазы приводит к серии последовательных реакций, в результате которых снижается внутриклеточное содержание холестерина и происходит компенсаторное повышение активности ЛПНП-рецепторов и соответственно ускорение катаболизма холестерина Xc-ЛПНП.

Гиполипидемический эффект статинов связан со снижением уровня общего Хс за счет Хс-ЛПНП. Снижение уровня ЛПНП является дозозависимым и имеет не линейный, а экспоненциальный характер.

Статины не влияют на активность липопротеиновой и гепатической липаз, не оказывают существенного влияния на синтез и катаболизм свободных жирных кислот, поэтому их влияние на уровень ТГ вторично и опосредовано через их основные эффекты по снижению уровня Хс-ЛПНП. Умеренное снижение уровня ТГ при лечении статинами, по-видимому, связано с экспрессией ремнантных (апо Е) рецепторов на поверхности гепатоцитов, участвующих в катаболизме ЛППП, в составе которых примерно 30% ТГ.

Помимо гиполипидемического действия, статины оказывают положительное влияние при дисфункции эндотелия (доклинический признак раннего атеросклероза), на сосудистую стенку, состояние атеромы, улучшают реологические свойства крови, обладают антиоксидантными, антипролиферативными свойствами.

При приеме натощак биодоступность тенофовира составляет приблизительно 25% и до 40% (во время еды); улучшается при приеме во время еды, особенно с высоким содержанием жира. Клинически значимого влияния на эффективность тенофовира прием пищи не оказывает. После однократного прием внутрь в дозе 300 мг C_max в сыворотке крови достигается через 1±0.4 ч. Фармакокинетика тенофовира имеет дозозависимый характер. T_1/2 из клетки > 60 ч.

После однократного приема внутрь T_1/2 тенофовира составляет приблизительно 17 ч. После многократного приема внутрь в дозе 300 мг 1 раз/сут (в условиях приема не натощак), 32±10 % принятой дозы определяется в моче в течение более 24 ч. Тенофовир выводится почками, путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

C_max, AUC, T_1/2 флувастатина зависят от принимаемой лекарственной формы, времени приема пищи, содержания жиров в пище, длительности применения и индивидуальных особенностей метаболизма.

V_d - 330 л. Связывание с белками плазмы - более 98%.

Подвергается интенсивному метаболизму при "первом прохождении" через печень до поступления в системный кровоток. У больных с печеночной недостаточностью существует вероятность кумуляции флувастатина.

Выводится в виде метаболитов через желчные пути (93%), с мочой (6%), в неизмененном виде - 2%. Пути биотрансформации флувастатина не связаны с изоферментами системы цитохрома Р450 и метаболизм практически не изменяется под действием препаратов, влияющих на эту ферментную систему. Основные компоненты, циркулирующие в крови, - флувастатин и фармакологически неактивный метаболит - N-дезизопропил-пропионовая кислота. Гидроксилированные метаболиты обладают фармакологической активностью, но в системный кровоток они не поступают.

При необходимости применения при беременности следует сопоставить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода. В связи с выявленными изменениями костной ткани на фоне применения тенофовира, и ограниченным опытом применения рекомендуется с осторожностью применять тенофовир при беременности.

Женщины детородного возраста во время лечения должны использовать надежные методы контрацепции.

При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Флувастатин противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщинам детородного возраста в период терапии флувастатином необходимо применять надежные методы контрацепции. В случае возникновения беременности у пациентки, получающей терапию флувастатином, лечение следует прекратить.

Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез холестерина и, вероятно, других биологически активных веществ - производных холестерина, при назначении этих препаратов беременным женщинам они могут нанести вред плоду.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет, за исключением показания "гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия в сочетании с диетотерапией" - при данном показании противопоказан детям в возрасте до 9 лет.

С осторожностью следует применять тенофовир при почечной недостаточности с КК менее 50 мл/мин, включая пациентов, находящихся на гемодиализе. При КК менее 30 мл/мин не рекомендуется применять тенофовир; при необходимости применения следует тщательно контролировать функцию почек и скорректировать интервал между введением препарата.

Впервые возникшая или прогрессирующая почечная недостаточность может привести к острой почечной недостаточности и синдрому Фанкони. Необходимо определение КК перед началом лечения тенофовиром. Необходим контроль клиренса креатинина и фосфора в сыворотке крови у пациентов с повышенным риском развития или прогрессирования почечной недостаточности. Необходимо избегать применения тенофовира одновременно или после недавнего лечения нефротоксичными препаратами.

Необходимо исключать применение тенофовира одновременно с комбинированными противовирусными препаратами, в состав которых входит тенофовир и адефовира депивоксил.

Тенофовир следует применять только как часть соответствующей антиретровирусной комбинированной терапии у ВИЧ-1 инфицированных пациентов.

При применении тенофовира возможно развитие синдрома Фанкони, сопровождающегося гипофосфатемией, гипогликемия, протеинурией, нормогликемической глюкозурией; в некоторых случаях может развиться острая почечная недостаточность. На ранних стадиях течение может быть бессимптомным, либо сопровождаться миалгиями; в большинстве случаев симптомы исчезают при прекращении приема тенофовира. К факторам риска относятся низкую массу тела, наличие заболеваний почек на момент начала терапии. Частота развития нефротоксичных побочных эффектов крайне низкая у пациентов с исходно нормальной функцией почек.

Перед началом лечения флувастатином пациента следует перевести на стандартную гипохолестериновую диету. Диету необходимо соблюдать и во время всего периода лечения.

Рекомендуют проводить оценку функции печени у всех пациентов перед началом лечения флувастатином, через 12 недель после начала лечения или повышения дозы и периодически в процессе лечения. Если активность ACT или АЛТ в 3 раза превышает ВГН и стойко сохраняется на этом уровне, лечение следует прекратить. Имеются сообщения о редких случаях развития гепатита (возможно, лекарственного), который разрешался после прекращения терапии.

Пациентам необходимо рекомендовать незамедлительно сообщать о любых потенциальных симптомах или признаках печеночной недостаточности (в т.ч. тошнота, рвота, снижение аппетита, желтуха, ухудшение функций головного мозга, склонность к кровоподтекам, кровотечения) с последующим рассмотрением вопроса о прекращении терапии.

При появлении у пациентов жалоб на необъяснимые диффузные миалгии, мышечную слабость или болезненность и/или выявления выраженного повышения активности КФК следует заподозрить миопатию, миозит или рабдомиолиз. Пациентам необходимо рекомендовать незамедлительно сообщать о мышечных болях неизвестной этиологии, болезненности или слабости мышц, особенно если они сопровождаются общим недомоганием или повышением температуры тела.

Перед началом лечения рекомендуется провести определение активности КФК в следующих случаях: нарушение функции почек, гипотиреоз, наследственные заболевания мышц (собственный или семейный анамнез), проявления мышечной токсичности при применении статинов и фибратов в анамнезе, злоупотребление алкоголем, сепсис, артериальная гипотензия, травма, обширное оперативное вмешательство, тяжелые метаболические, эндокринные или водно-электролитные нарушения, неконтролируемая эпилепсия. У пожилых пациентов (старше 65 лет) следует оценить необходимость определения активности КФК при наличии других факторов предрасположенности к рабдомиолизу. В перечисленных случаях следует оценить соотношение ожидаемой пользы терапии и риска возникновения нежелательных явлений и тщательно наблюдать пациентов. При выраженном повышении активности КФК в 5 раз и более перед началом терапии флувастатином по сравнению с ВГН, следует провести повторное измерение через 5-7 дней для подтверждения результата. При стойком выраженном повышении активности КФК (> 5 ВГН) лечение флувастатином начинать не следует.

В процессе лечения флувастатином при возникновении мышечных симптомов (боль, слабость, судороги), следует определить активность КФК. Лечение должно быть прекращено при выраженном повышении активности КФК (> 5 ВГН). При выраженных мышечных симптомах, вызывающих постоянный дискомфорт, даже если повышение активности КФК ≤ 5 ВГН, следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии.

При прекращении мышечных болей, слабости, судорог и нормализации активности КФК возобновление лечения флувастатином или любым другим ингибитором ГМГ- КоА-редуктазы следует начинать с минимальной дозы и под тщательным медицинским наблюдением.

При одновременном применении тенофовира с диданозином концентрация диданозина в плазме крови увеличивается (данная комбинация не рекомендуется; при необходимости комбинированной терапии дозу диданозина следует уменьшить).
При совместном применении происходить уменьшение концентрации в плазме крови атазанавира и увеличение концентрации тенофовира. Необходимо применять тенофовир с атазанавиром только с дополнительным усилением действия последнего ритонавиром.

При совместном применении комбинации лопинавир/ритонавир с тенофовиром концентрация тенофовира в плазме крови увеличивается.

Дарунавир увеличивает концентрацию тенофовира на 20-25%. При данной комбинации дарунавир и тенофовир следует применять в стандартных дозах, при этом необходимо тщательно мониторировать нефротоксическое действие тенофовира. Тенофовир в основном выводится из организма почками. При совместном применении тенофовира с препаратами, которые уменьшают функцию почек или подавляют/прекращают активную тубулярную секрецию, возможно увеличение сывороточную концентрацию тенофовира и/или увеличить концентрации других препаратов, которые выводятся почками.
Ганцикловир, валганцикловир и цидофовир конкурируют с тенофовиром за активную канальцевую секрецию почками, в результате этого повышается концентрация тенофовира в плазме крови (необходимо клиническое наблюдение для контроля возможных побочных эффектов).

Нефротоксичные препараты способны повышать концентрацию тенофовира в плазме.

При одновременном применении флувастатина с варфарином усиливается антикоагулянтное действие последнего.

При одновременном применении с колестирамином уменьшается биодоступность флувастатина, при этом общий гиполипидемический эффект усиливается.

При одновременном применении с рифампицином уменьшается концентрация флувастатина в плазме крови, по-видимому, вследствие усиления его метаболизма в печени под влиянием рифампицина, который является индуктором микросомальных ферментов печени.

При одновременном применении с циклоспорином сообщалось о случаях развития миалгии и повышения активности КФК.

При одновременном применении с циметидином, ранитидином, омепразолом возможно увеличение абсорбции флувастатина.

При применении флувастатина одновременно с колхицином сообщалось о случаях развития миопатии (боль в мышцах, мышечная слабость и рабдомиолиз).

При одновременном применении флувастатина с безафибратом, гемфиброзилом, ципрофибратом или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (≥1 г/сут) каких-либо клинически значимых изменений биодоступности флувастатина или других гиполипидемических средств не отмечено. Однако, поскольку при одновременном применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с любым из вышеуказанных лекарственных средств отмечалось повышение риска развития миопатии, применять такие комбинации следует с осторожностью.

Флувастатин следует применять не ранее чем через 4 ч после приема смол (например, колестирамина), чтобы избежать связывания флувастатина.

Не было отмечено клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении флувастатина с пропранололом, дигоксином, лозартаном, клопидогрелом или амлодипином, поэтому при применении подобных комбинаций не требуется контроль концентрации этих препаратов в плазме крови и коррекции их доз.