Витаксон и Итулси

В комплексной терапии следующих заболеваний:

• нейропатическая боль, вызванная полинейропатией (в т.ч. диабетической и алкогольной);
• невриты и невралгии: невралгия тройничного нерва, неврит лицевого нерва, межреберная невралгия, болевой синдром, вызванный заболеваниями позвоночника (дорсалгия, люмбоишиалгия, плексопатия, корешковый синдром, вызванный дегенеративными изменениями позвоночника).

Лечение HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы в комбинации ингибитором ароматазы в качестве первичной эндокринной терапии у женщин в постменопаузе, или с фулвестрантом у женщин с прогрессированием заболевания после эндокринной терапии.

Режим дозирования

В целях быстрого достижения высоких плазменных концентраций при тяжелых и острых болевых состояниях в течение первых дней вводят по 2 мл/сут. По мере стихания состояния и в более легких случаях вводят по 2.0 мл 2-3 раза в неделю.

Рекомендуется осуществлять еженедельное медицинское наблюдение.

Рекомендуется как можно раньше перейти на прием внутрь.

Путь введения

Препарат вводят глубоко в мышцу.

Непреднамеренное внутривенное введение

Препарат следует вводить исключительно внутримышечно, не допуская его попадание в сосудистое русло. При непреднамеренном внутривенном введении необходимо осуществлять медицинское наблюдение (например, в стационарных условиях) в зависимости от тяжести возникших симптомов.

В интервалах между введениями препарат принимают внутрь.

Принимают внутрь в дозе 125 мг внутрь 1 раз/сут ежедневно в течение 21 дня с последующим перерывом в течение 7 дней. Полный цикл терапии составляет 28 дней. Рекомендуемую дозу ингибитора ароматазы следует принимать одновременно.

В случае возникновения нежелательных реакций, а также при нарушениях функции печени требуется коррекция режима дозирования.

• гиперчувствительность к активным или вспомогательным веществам препарата;
• тяжелые нарушения проведения по проводящей системе сердца, острая декомпенсированная сердечная недостаточность;
• беременность и период грудного вскармливания (в суточной дозе до 25 мг витамин В₆ не несет угрозу безопасности во время беременности и в период грудного вскармливания: препарат содержит 100 мг витамина В₆, поэтому его не следует применять в эти периоды);
• детский возраст.

Детский возраст, повышенная чувствительность к палбоциклибу.

Применяются следующие понятия и частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1 /100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (до <1/10 000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Сообщалось об отдельных случаях развития повышенного потоотделения, тахикардии, акне, кожных реакции, включая зуд и крапивницу.

В отдельных случаях могут развиваться реакции гиперчувствительности (таких как сыпь, одышка, анафилактический шок, ангионевротический отек).

При быстром введении (например, вследствие непреднамеренного внутрисосудистого введения или введения в ткани с богатым кровоснабжением) или при превышении дозы могут развиваться системные реакции, включающие спутанность сознания, рвоту, брадикардию, аритмию, головокружение и судороги.

В редких случаях ввиду наличия бензилового спирта могут развиваться реакции гиперчувствительности.

Частота неизвестна: жжение в месте введения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекции.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: дисгевзия.

Со стороны пищеварительной системы: стоматит, тошнота, диарея, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, сыпь, сухость кожи.

Общие реакции: повышенная утомляемость, астения, пирексия.

Результаты лабораторных исследований: снижение количества лейкоцитов, снижение количества нейтрофилов, анемия, снижение количества тромбоцитов, повышение активности АСТ и АЛТ.

Препарат содержит витамины В₁ (тиамин), В₆ (пиридоксин) и В₁₂ (цианокобаламин), дефицит которых может приводить к неврологическим расстройствам, главным обратом, со стороны периферической нервной системы. Препарат быстро восполняет дефицит указанных витаминов.

Тиамин является кофактором ферментов, переносящих двухуглеродные группы в реакциях декарбоксилирования.

Пиридоксин является кофактором трансаминаз, а также кофактором в некоторых других реакциях метаболизма аминокислот.

Цианокобаламин является кофактором в реакциях переноса одноуглеродных групп.

Лидокаин - местноанестезирующее средство, вызывающее все виды местной анестезии: терминальную, инфильтрационную, проводниковую.

Ингибитор циклин-зависимых киназ (CDK) 4 и 6. Циклин D1 и киназы CDK4/6 являются компонентами нисходящих сигнальных путей, которые активируют пролиферацию клеток. In vitro палбоциклиб снижал пролиферацию клеточных линий эстрогенпозитивного (ER+) рака молочной железы, блокируя переход клеток из G1-фазы в S-фазу клеточного цикла. Комбинированная обработка клеточных линий рака молочной железы палбоциклибом и антиэстрогенами приводила к снижению фосфорилирования ретинобластомного протеина (Rb) и, как следствие, к снижению экспрессии и сигналинга E2F и к выраженной блокировке роста по сравнению с обработкой клеточных линий каждым препаратом по отдельности. Комбинированная обработка клеточных линий ER-позитивного рака молочной железы палбоциклибом и антиэстрогенами in vitro приводила к ускорению старения клеток по сравнению с обработкой каждым веществом в отдельности, которое сохранялось до 6 дней после прекращения воздействия, и было более выраженным при продолжении обработкой антиэстрогеном. Исследования in vivo с использованием ксенотрансплантационных моделей из полученных от пациентов клеток ER-позитивного рака молочной железы показали, что комбинация палбоциклиба и летрозола усиливала ингибирование фосфорилирования Rb, нисходящего сигналинга и роста опухоли по сравнению с монотерапией каждым препаратом по отдельности.

После внутримышечного введения тиамин быстро абсорбируется из места инъекции и поступает в кровь (484 нг/мл через 15 мин в первый день введения дозы в 50 мг) и распределяется неравномерно в организме при содержании его в лейкоцитах 15%, эритроцитах 75% и в плазме 10%. Тиамин проникает через гематоэнцефатический и плацентарный барьеры и обнаруживается в грудном молоке. Тиамин выводится с мочой в α-фазе через 0,15 ч, в β-фазе - через 1 ч и в терминальной фазе - в течение 2 дней. Основными метаболитами являются: тиаминкарбоновая кислота, пирамин и некоторые неизвестные метаболиты. Из всех витаминов тиамин запасается в организме в наименьших количествах. Организм взрослого человека содержит около 30 мг тиамина в виде 80% тиаминпирофосфата, 10% тиаминтрифосфата и остальное количество в виде тиаминмонофосфата.

Посте внутримышечного введения пиридоксин быстро абсорбируется в кровяное русло и распределяется в организме, после фосфорилирования CH₂OH-группы в 5-ом положении образует метаболически активный пиридоксальфосфат. Около 80 % витамина связывается с белками плазмы. Пиридоксин распределяется во всем организме и проникает через плаценту и обнаруживается в грудном молоке, депонируется в печени и окисляется до 4-пиридоксиновой кислоты, которая экскретируется с мочой, максимум через 2-5 часов после абсорбции. В организме человека содержится 40-150 мг витамина В₆ и его ежедневная скорость элиминации около 1.7-3,6 мг при скорости восполнения 2,2-2,4 %.

После парентерального введения цианокобаламин образует комплексы с транспортным белком транскобаламином, которые быстро абсорбируются печенью, костным мозгом и другими органами. Цианокобаламин экскретируется в желчь и принимает участие в кишечно-печеночной циркуляции. Проникает через плаценту.

После приема внутрь средняя C_max палбоциклиба, как правило, достигается через 6-12 ч (T_max). При дозе 125 мг средняя абсолютная биодоступность составляет 46%. В целом, AUC и C_max в диапазоне доз от 25 мг до 225 мг возрастают пропорционально дозе. Равновесное состояние достигалось в течение 8 дней после многократного приема препарата 1 раз/сут. При многократном приеме палбоциклиба 1 раз/сут происходит кумуляция палбоциклиба, при этом медиана коэффициента кумуляции составляет 2.4 (диапазон 1.5-4.2).

По сравнению с приемом утром натощак средние показатели AUC_inf и C_max палбоциклиба в популяции увеличивались на 21% и 38%, соответственно, при приеме с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров (приблизительно от 800 до 1000 калорий, из них 150, 250 и 500-600 калорий приходились на белки, углеводы и жиры соответственно); на 12% и 27% соответственно - при приеме с низкокалорийной пищей с низким содержанием жиров (приблизительно от 400 до 500 калорий, из них 120, 250 и 28-35 калорий приходились на белки, углеводы и жиры соответственно); и на 13% и 24%, соответственно, когда прием пищи нормальной калорийности и с умеренным содержанием жиров (приблизительно от 500 до 700 калорий, из них 75-105, 250-350 и 175-245 калорий приходились на белки, углеводы и жиры, соответственно) осуществлялся за 1 ч до приема и через 2 ч после приема палбоциклиба.

Связывание палбоциклиба с белками плазмы крови человека in vitro составляло примерно 85%, при этом в диапазоне концентраций 500-5000 нг/мл зависимости от концентрации активного вещества не наблюдалось. Средняя доля несвязанной фракции (fu) палбоциклиба в плазме крови человека in vivo увеличивалась постепенно с ухудшением функции печени. Не наблюдалось очевидной тенденции относительно изменения среднего значения fu палбоциклиба в плазме крови человека in vivo с ухудшением функции почек. Геометрическое среднее кажущегося объема распределения (V_z/F) составляло 2583 л с коэффициентом вариации (КВ) 26%.

Исследования in vitro и in vivo указывают на то, что у человека палбоциклиб подвергается биотрансформации в печени. После однократного перорального приема 125 мг палбоциклиба, меченного [¹⁴C], основные пути метаболизма палбоциклиба включали окисление и сульфонирование, а второстепенные - ацилирование и глюкуронирование. Палбоциклиб был основным соединением, высвободившимся из состава препарата и циркулирующим в плазме крови (23%). Основным циркулирующим метаболитом являлся глюкуронидный конъюгат палбоциклиба, хотя на его долю в экскретах приходилось всего 1.5% принятой дозы препарата. Палбоциклиб подвергался интенсивному метаболизму, при этом на долю неизмененного препарата приходилось 2.3% и 6.9% радиоактивности в кале и моче, соответственно. Основным метаболитом лекарственного вещества, обнаруживаемым в кале, был конъюгат палбоциклиба с сульфаминовой кислотой, на долю которого приходилось 26% введенной дозы препарата. Исследования in vitro на гепатоцитах человека, цитозольной и S9 фракции печени, а также с рекомбинантными энзимами SULT показали, что в метаболизме палбоциклиба задействованы главным образом ферменты CYP3A и SULT2A1.

У пациенток с распространенным раком молочной железы геометрическое среднее кажущегося перорального клиренса (CL/F) палбоциклиба составляло 63.1 л/ч (КВ 29%), а средний (± стандартное отклонение) Т_1/2 из плазмы крови равнялся 29 ч ± 5 ч. У 6 здоровых добровольцев мужского пола после однократного перорального приема меченного [¹⁴C] палбоциклиба, медиана общей введенной радиоактивной дозы, составлявшая 91.6%, была выведена за 15 дней; основным путем элиминации было выведение с калом (74.1% дозы), и 17.5% - с мочой. Большая часть активного вещества выводилась в виде метаболитов.

Беременность

Рекомендуемая суточное потребление витамина В₁ во время беременности и в период грудного вскармливания составляет 1,4-1,6 мг, витамина В₆ - 2,4-2,6 мг. Превышение этих доз во время беременности допускается лишь при подтвержденном дефиците витаминов В₁ и В₆, поскольку безопасность применения доз, превышающих рекомендуемую суточную потребность, не подтверждена.

Применение при беременности противопоказано.

Грудное вскармливание

Витамины В₁и В₆ проникают в грудное молоко.

Высокие дозы витамин В₆ ингибируют образование молока.

Применение в период грудного вскармливания противопоказано.

Применение при беременности и у женщин детородного возраста, не использующих контрацепцию, не рекомендуется.

Сведения о проникновении палбоциклиба в грудное молоко и его влиянии на развитие младенца, находящегося на грудном вскармливании, отсутствуют. В период лечения и в течение 3 недель после получения последней дозы препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Женщинам детородного возраста должен быть выполнен тест на беременность до начала терапии палбоциклиб.

Женщины детородного возраста, принимающие препарат, или их мужчины-партнеры, должны использовать эффективные меры контрацепции во время терапии и в течение, как минимум, 3 недель или 3 месяцев после приема последней дозы палбоциклиба для женщин и мужчин, соответственно.

Препарат следует вводить исключительно внутримышечно и не допускать попадания в сосудистое русло. При непреднамеренном внутривенном введении необходимо осуществлять медицинское наблюдение (например, в стационарных условиях) в зависимости от тяжести возникших симптомов.

При применении препарата более 6 месяцев возможно развитие нейропатии.

В одной ампуле (2 мл) препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами

Особые меры предосторожности не требуются.

До начала терапии, в начале каждого цикла, на 15-й день первых 2 циклов, а также по клиническом показаниям необходимо проводить контроль общего анализа крови. При развитии нейтропении 3-й или 4-й степени рекомендуется временно прекратить терапию, снизить дозу палбоциклиба или отложить новый цикл терапии на более позднее время.

Лечащие врачи должны проинформировать пациентов о необходимости безотлагательно сообщать о любых случаях лихорадки.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты, испытывающие усталость во время лечения, должны быть осмотрительными при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

В присутствии сульфитсодержащих растворов тиамин подвергается полной деградации. В присутствии продуктов деградация витамина B₁ другие витамины могут подвергаться инактивации.

Терапевтические дозы витамина В₆ могут снижать действие леводопы.

Возможно взаимодействие с изониазидом, пеницилламином и циклоспорином.

Если одновременно с парентеральным введением лидокаина применяются эпинефрин или норэпинефрин, возможно усиление нежелательных реакций со стороны сердца. Возможно взаимодействие с сульфонамидами.

При передозировке местными анестетиками применение эпинефрина или норэпинефрина не допускается.

Палбоциклиб метаболизируется преимущественно изоферментом CYP3A и сульфотрансферазой SULT2A1. Палбоциклиб при ежедневном приеме в дозе 125 мг и достижении равновесного состояния у человека обладает слабым, зависящим от времени, ингибирующим действием на CYP3A. In vitro палбоциклиб в клинически значимых концентрациях не является ингибитором CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 или индуктором CYP1А2,2В6, 2С8 и 3А4.

У здоровых добровольцев (n=12) при одновременном многократном применении мощного ингибитора изофермента CYP3A(итраконазола в дозе 200 мг/сут) и палбоциклиба в дозе 125 мг однократно наблюдалось повышение AUC_inf при С_max палбоциклиба в плазме крови на 87% и 34% соответственно по сравнению с однократным приемом палбоциклиба в дозе 125 мг. Следует избегать одномоментного применения палбоциклиба и мощных ингибиторов CYP3A (например, кларитромицина, индинавира, итраконазола, кетоконазола, лопинавира/ритонавира, нефазодона, нелфинавира, позаконазола, ритонавира, саквинавира, телапревира, телитромицина и вориконазола). Во время терапии палбоциклибом следует избегать употребления грейпфрута или грейпфрутового сока. При необходимости одновременного применения палбоциклиба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A следует уменьшить дозу палбоциклиба.

У здоровых добровольцев (n=15) одновременное применение многократных доз мощного индуктора изофермента CYP3A(рифампина по 600 мг/сут) с однократной дозой палбоциклиба 125 мг приводило к снижению значения AUC_inf и С_max палбоциклиба в плазме крови на 85% и 70% соответственно по сравнению с монотерапией палбоциклибом в однократной дозе 125 мг.

У здоровых добровольцев (n=14) при однократном приеме палбоциклиба 125 мг на фоне многократного приема умеренного индуктора CYP3A модафинила в дозе 400 мг/сут наблюдается снижение AUC_inf и С_max палбоциклиба приблизительно на 32% и 11% соответственно по сравнению с однократным приемом только палбоциклиба в дозе 125 мг.

Следует избегать одновременного применения мощных индукторов изофермента CYP3A (например, фенитоина, рифампина, карбамазепина, энзалутамида и препаратов зверобоя).

Палбоциклиб при ежедневном приеме в дозе 125 мг и достижении равновесной концентрации у человека обладает слабым, зависящим от времени, ингибирующим влиянием на CYP3A. Одновременное применение мидазолама на фоне многократного приема палбоциклиба у здоровых добровольцев (n=26) повышало значения AUC_inf и С_max мидазолама в плазме крови на 61% и 37% соответственно по сравнению с монотерапией мидазоламом.

Может потребоваться снижение дозы чувствительных субстратов CYP3A с узким терапевтическим индексом (например, алфентанила, циклоспорина, дигидроэрготамина, эрготамина, эверолимуса, фентанила, пимозида, хинидина, сиролимуса и такролимуса), поскольку палбоциклиб может повышать их экспозицию.

В исследовании лекарственного взаимодействия с участием здоровых добровольцев однократный прием палбоциклиба в дозе 125 мг на фоне многократного приема ингибитора протонового насоса (ИПН) рабепразола во время еды приводил к снижению С_max палбоциклиба на 41% и умеренному изменению AUC_inf (в виде 13%-го снижения) по сравнению с однократным приемом палбоциклиба в виде монотерапии. Принимая во внимание менее выраженное влияние антагонистов Н₂-рецепторов и местных антацидов на pH желудочного сока по сравнению с ИПН, считается, что влияние препаратов этих классов, снижающих уровень кислотности, на экспозицию палбоциклиба при сочетании с приемом пищи будет минимальным. При сочетании с приемом пищи не наблюдается клинически значимого влияния ИПН, антагонистов Н₂-рецепторов или местных антацидов на экспозицию палбоциклиба. В другом исследовании с участием здоровых добровольцев однократном приеме палбоциклиба натощак на фоне многократного приема ИПН рабепразола наблюдалось снижение AUC_inf и С_max палбоциклиба на 62% и 80% соответственно по сравнению с однократным только одного палбоциклиба.

Исследования in vitro показали, что в клинически значимых концентрациях палбоциклиб обладает низким потенциалом ингибировать активность переносчиков лекарственных препаратов переносчика органических анионов ОАТ1, ОАТ3, переносчика органических катионов (ОСТ)2 и полипептидного переносчика органических анионов ОАТР1В1, ОАТР1В3. In vitro палбоциклиб обладает потенциалом ингибировать ОСТ1 в клинически значимых концентрациях также как и потенциалом ингибировать активность Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) в ЖКТ в предложенной дозе.

При передозировке следует обратиться за медицинской помощью. Лечение симптоматическое.