Витаксон и Сульперацеф

В комплексной терапии следующих заболеваний:

• нейропатическая боль, вызванная полинейропатией (в т.ч. диабетической и алкогольной);
• невриты и невралгии: невралгия тройничного нерва, неврит лицевого нерва, межреберная невралгия, болевой синдром, вызванный заболеваниями позвоночника (дорсалгия, люмбоишиалгия, плексопатия, корешковый синдром, вызванный дегенеративными изменениями позвоночника).

Цефоперазон/сульбактам показан для лечения следующих инфекций, вызванных чувствительными микроорганизмами:

• инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей;
• инфекции мочевыводящих путей;
• перитонит, холецистит, холангит и другие интраабдоминальные инфекции;
• септицемия;
• менингит;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции костей и суставов;
• воспалительные заболевания органов малого таза, эндометрит, гонорея и другие инфекции полового тракта.

Режим дозирования

В целях быстрого достижения высоких плазменных концентраций при тяжелых и острых болевых состояниях в течение первых дней вводят по 2 мл/сут. По мере стихания состояния и в более легких случаях вводят по 2.0 мл 2-3 раза в неделю.

Рекомендуется осуществлять еженедельное медицинское наблюдение.

Рекомендуется как можно раньше перейти на прием внутрь.

Путь введения

Препарат вводят глубоко в мышцу.

Непреднамеренное внутривенное введение

Препарат следует вводить исключительно внутримышечно, не допуская его попадание в сосудистое русло. При непреднамеренном внутривенном введении необходимо осуществлять медицинское наблюдение (например, в стационарных условиях) в зависимости от тяжести возникших симптомов.

В интервалах между введениями препарат принимают внутрь.

В/в или в/м.

Взрослым - по 2-4 г/сут с интервалом в 12 ч; при тяжелых, упорно протекающих инфекциях - по 8 г/сут. Максимальная суточная доза - 8 г.

Больным с хронической почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин - коррекция дозы; КК 15-30 мл/мин - по 1 г 2 раза/сут,. КК менее 14 мл/мин - 500 мг 2 раза/сут).

Детям - 40-80 мг/кг/сут в 2-4 приема; при тяжелых, длительно протекающих инфекциях - по 160 мг/кг/сут. Максимальная суточная доза - 160 мг/кг/сут. При необходимости введение более 80 мг/кг/сут, рассчитанных по активности цефоперазона, увеличение дозы достигается за счет дополнительного введения цефоперазона.

Для в/в введения содержимое флакона растворяют в адекватном объеме 5% раствора декстрозы, 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций или стерильной воды для инъекций, разводят до 20 мл тем же раствором и вводят в течение 15-60 мин, в/в инъекции - 3 мин.

Для в/м введения для растворения используют стерильную воду для инъекций. Для получения концентрации цефоперазона 250 мг/мл и более, разведение проводят в 2 этапа: стерильной водой, затем 2% раствором лидокаина до получения 0.5% раствора лидокаина.

• гиперчувствительность к активным или вспомогательным веществам препарата;
• тяжелые нарушения проведения по проводящей системе сердца, острая декомпенсированная сердечная недостаточность;
• беременность и период грудного вскармливания (в суточной дозе до 25 мг витамин В₆ не несет угрозу безопасности во время беременности и в период грудного вскармливания: препарат содержит 100 мг витамина В₆, поэтому его не следует применять в эти периоды);
• детский возраст.

• аллергия на пенициллины, сульбактам, цефоперазон и любые другие цефалоспорины.

Применяются следующие понятия и частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1 /100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (до <1/10 000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Сообщалось об отдельных случаях развития повышенного потоотделения, тахикардии, акне, кожных реакции, включая зуд и крапивницу.

В отдельных случаях могут развиваться реакции гиперчувствительности (таких как сыпь, одышка, анафилактический шок, ангионевротический отек).

При быстром введении (например, вследствие непреднамеренного внутрисосудистого введения или введения в ткани с богатым кровоснабжением) или при превышении дозы могут развиваться системные реакции, включающие спутанность сознания, рвоту, брадикардию, аритмию, головокружение и судороги.

В редких случаях ввиду наличия бензилового спирта могут развиваться реакции гиперчувствительности.

Частота неизвестна: жжение в месте введения.

Аллергические реакции: анафилактический шок, преходящая эозинофилия, лихорадка.

Желудочно-кишечный тракт: диарея, тошнота, рвота, псевдомембранозный колит.

Кожные реакции: макуло-папулезная сыпь, крапивница, зуд, синдром Стивенса-Джонсона. Риск их выше у больных с аллергическими реакциями (особенно на пенициллин) в анамнезе.

Система кроветворения: кровотечения (дефицит витамина К), снижение числа нейтрофилов. При длительном лечении (как и другими бета-лактамными антибиотиками) может развиться обратимая нейтропения. У некоторых пациентов во время лечения наблюдалась положительная проба Кумбса. Отмечается также снижение уровня гемоглобина и гематокрита. Наблюдается преходящая лейкопения и тромбоцитопения, а также гипотромбинемия.

Другие: Головная боль, лихорадка, боли при инъекции, озноб, гематурия, васкулит.

Лабораторные показатели: повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, гиперкреатининемия, гипербилирубинемия, гипотромбинемия.

Местные реакции: сульбактам/цефоперазон хорошо переносится при в/м введении. Иногда после в/м инъекции наблюдается преходящая боль. При в/в введении препарата (как и других цефалоспоринов и пенициллинов) с помощью катетера может развиться флебит в месте инфузии (0.1%).

Препарат содержит витамины В₁ (тиамин), В₆ (пиридоксин) и В₁₂ (цианокобаламин), дефицит которых может приводить к неврологическим расстройствам, главным обратом, со стороны периферической нервной системы. Препарат быстро восполняет дефицит указанных витаминов.

Тиамин является кофактором ферментов, переносящих двухуглеродные группы в реакциях декарбоксилирования.

Пиридоксин является кофактором трансаминаз, а также кофактором в некоторых других реакциях метаболизма аминокислот.

Цианокобаламин является кофактором в реакциях переноса одноуглеродных групп.

Лидокаин - местноанестезирующее средство, вызывающее все виды местной анестезии: терминальную, инфильтрационную, проводниковую.

Антибактериальным компонентом цефоперазон-сульбактам является цефоперазон -цефалоспорин третьего поколения, который действует на чувствительные микроорганизмы во время их активного размножения путем угнетения биосинтеза мукопептида клеточной стенки. Сульбактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью (исключение составляют Neisseriaceae и Acinetobacter), является необратимым ингибитором большинства основных бета-лактамаз, которые продуцируют микроорганизмы, устойчивые к бета-лактамным антибиотикам. Сульбактам также связывается с некоторыми пенициллин-связывающими белками, поэтому сульбактам/цефоперазон часто оказывает более выраженное действие на чувствительные штаммы, чем один цефоперазон.

Комбинация сульбактама и цефоперазона активна в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефоперазону. Кроме того, она обладает синергизмом в отношении различных микроорганизмов, прежде всего: Haemophilus influenzae, Bacteroides species, Staphylococcus species, Acinetobacter colcoaceticus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus.

Сульбактам/цефоперазон активен in vitro в отношении широкого круга клинически значимых микроорганизмов:

грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (продуцирующий и не продуцирующий пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы A), Streptococcus agalactiae (бета-гемолитический стрептококк группы В), большинство других штаммов бета - гемолитических стрептококков, многие штаммы Streptococcus faecalis (энтерококки);

грамотрицательные микроорганизмы: Escherichia coli, Klebsiella species, Enterobacter species, Citrobacter species, Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeri, Providencia species, Serratia species (включая S. marcescens), Salmonella и Shigella species, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitides, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica;

анаэробные микроорганизмы: грамотрицательные палочки (включая Bacteroides fragilis, другие Bacteroides species и Fusobacterium species); грамположительные и грамотрицательные кокки (включая Peptococcus, Peptostreptococcus и Veillonella species); грамположительные палочки (включая Clostridium, Eubacterium и Eactobacillus species).

После внутримышечного введения тиамин быстро абсорбируется из места инъекции и поступает в кровь (484 нг/мл через 15 мин в первый день введения дозы в 50 мг) и распределяется неравномерно в организме при содержании его в лейкоцитах 15%, эритроцитах 75% и в плазме 10%. Тиамин проникает через гематоэнцефатический и плацентарный барьеры и обнаруживается в грудном молоке. Тиамин выводится с мочой в α-фазе через 0,15 ч, в β-фазе - через 1 ч и в терминальной фазе - в течение 2 дней. Основными метаболитами являются: тиаминкарбоновая кислота, пирамин и некоторые неизвестные метаболиты. Из всех витаминов тиамин запасается в организме в наименьших количествах. Организм взрослого человека содержит около 30 мг тиамина в виде 80% тиаминпирофосфата, 10% тиаминтрифосфата и остальное количество в виде тиаминмонофосфата.

Посте внутримышечного введения пиридоксин быстро абсорбируется в кровяное русло и распределяется в организме, после фосфорилирования CH₂OH-группы в 5-ом положении образует метаболически активный пиридоксальфосфат. Около 80 % витамина связывается с белками плазмы. Пиридоксин распределяется во всем организме и проникает через плаценту и обнаруживается в грудном молоке, депонируется в печени и окисляется до 4-пиридоксиновой кислоты, которая экскретируется с мочой, максимум через 2-5 часов после абсорбции. В организме человека содержится 40-150 мг витамина В₆ и его ежедневная скорость элиминации около 1.7-3,6 мг при скорости восполнения 2,2-2,4 %.

После парентерального введения цианокобаламин образует комплексы с транспортным белком транскобаламином, которые быстро абсорбируются печенью, костным мозгом и другими органами. Цианокобаламин экскретируется в желчь и принимает участие в кишечно-печеночной циркуляции. Проникает через плаценту.

Как сульбактам, так и цефоперазон хорошо распределяются в различные ткани и жидкости, включая желчь, желчный пузырь, кожу, аппендикс, фаллопиевы трубы, яичники, матку и др.

C_max сульбактама и цефоперазона после внутривенного введения, 2 г сульбактама/цефоперазона (1 г сульбактама, 1 г цефоперазона) в течение 5 мин составляют в среднем 130,2 и 236,8 мкг/мл соответственно. Это отражает более высокий V_d сульбактама (V_d=18.0-27.6 л) по сравнению с таковым цефоперезона (V_d=10.2-11.3 л).

Примерно 84% дозы сульбактама и 25% дозы цефоперазона при введении цефоперазона-сульбактама выводятся почками. Оставшаяся часть цефоперазона выводится, в основном, с желчью. При парентеральном введении цефоперазон/сульбактама T_1/2 сульбактама составляет в среднем около 1 ч, цефоперазона - 1.7 ч. Сывороточная концентрация пропорциональна введенной дозе.

При повторном применении значимых изменений фармакокинетики обоих компонентов сульбактама/цефоперазона не отмечается. При введении препарата каждые 8-12 ч кумуляция не наблюдается.

Фармакокинетика при нарушении функции печени

Цефоперазон активно выводится с желчью. T_1/2 цефоперазона обычно удлиняется, а экскреция препарата с мочой увеличивается у больных, страдающих заболеваниями печени и/или обструкцией желчных путей. Даже при тяжелом нарушении функции печени в желчи достигается терапевтическая концентрация цефоперазона, а T_1/2 увеличивается в 2-4 раза.

Фармакокинетика при нарушении функции почек

У больных с различной степенью нарушений функции почек, получающих сульбактам/цефоперазон, выявлена высокая корреляция между общим клиренсом сульбактама из организма и расчетным клиренсом креатинина. У больных терминальной почечной недостаточностью выявлено значительное удлинение T_1/2 сульбактама (в среднем 6.9-9.7 ч в различных исследованиях). Гемодиализ вызывает значительные изменения T_1/2 , общего клиренса из организма и V_d сульбактама.

Фармакокинентика у пожилых людей

У пожилых людей с почечной недостаточностью и нарушенной функцией печени наблюдается увеличение длительности T_1/2, снижения клиренса и повышения V_d как сульбактама, так и цефоперазона. Фармакокинетика сульбактама коррелирует со степенью нарушения функции почек, а фармакокинетика цефоперазона - со степенью нарушения функции печени.

Фармакокинетика у детей

У детей нет существенных отличий фармакокинетики компонентов сульбактама/цефоперазона по сравнению со взрослыми. Средний T_1/2 сульбактама у детей составляет от 0.91 до 1.42 ч, цефоперазона - от 1.44 до 1.88 ч.

Беременность

Рекомендуемая суточное потребление витамина В₁ во время беременности и в период грудного вскармливания составляет 1,4-1,6 мг, витамина В₆ - 2,4-2,6 мг. Превышение этих доз во время беременности допускается лишь при подтвержденном дефиците витаминов В₁ и В₆, поскольку безопасность применения доз, превышающих рекомендуемую суточную потребность, не подтверждена.

Применение при беременности противопоказано.

Грудное вскармливание

Витамины В₁и В₆ проникают в грудное молоко.

Высокие дозы витамин В₆ ингибируют образование молока.

Применение в период грудного вскармливания противопоказано.

При беременности и в период лактации препарат применяют только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Препарат следует вводить исключительно внутримышечно и не допускать попадания в сосудистое русло. При непреднамеренном внутривенном введении необходимо осуществлять медицинское наблюдение (например, в стационарных условиях) в зависимости от тяжести возникших симптомов.

При применении препарата более 6 месяцев возможно развитие нейропатии.

В одной ампуле (2 мл) препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами

Особые меры предосторожности не требуются.

У больных, получавших бета-лактамные антибиотики, в т.ч. цефалоспорины, описаны случаи серьезных реакций гиперчувствительности (анафилактических). Риск таких реакций выше у пациентов, у которых в анамнезе наблюдались реакции гиперчувствительности. При возникновении аллергической реакции необходимо отменить препарат и назначить адекватную терапию. При серьезных анафилактических реакциях необходимо неотложное введение эпинефрина. По показаниям назначают кислород, внутривенно вводят ГКС и обеспечивают проходимость дыхательных путей, включая интубацию.

Изменения дозы могут потребоваться в случаях тяжелой обструкции желчных путей, тяжелых заболеваний печени, а также нарушения функции почек, сочетающиеся с любым из указанных состояний.

У больных с нарушением функции печени и сопутствующим нарушением функции почек необходимо мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона и коррекция его дозы в случае необходимости. Если регулярное мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона в таких случаях не проводится, то его суточная доза не должна превышать 2 г.

При лечении цефоперазоном, как и другими антибиотиками, в редких случаях развивается дефицит витамина К. Причиной его, вероятно, является подавление нормальной микрофлоры кишечника, которая синтезирует этот витамин. К группе риска можно отнести пациентов, получающих неполноценное питание, страдающих мальабсорбцией (например, при муковисцедозе) и длительно находящихся на внутривенном искусственном питании. В таких случаях, а также у больных, получающих антикоагулянты, необходимо контролировать протромбиновое время и при наличии показаний назначить витамин К. При длительном лечении сульбактамом/цефоперазоном, как и другими антибиотиками, может наблюдаться избыточный рост нечувствительных микроорганизмов. Больных необходимо тщательно наблюдать во время лечения. При длительной терапии рекомендуется периодически контролировать показатели функции внутренних органов, включая почки, печень и систему кроветворения. Это особенно важно для новорожденных, прежде всего недоношенных, и маленьких детей.

Учитывая широкий спектр активности, можно проводить адекватную монотерапию. При одновременном использовании аминогликозидов необходимо контролировать функцию почек. Изменение дозы и контроль концентрации цефоперазона в сыворотке требуется при выраженной обструкции желчных путей, тяжелой печеночной недостаточности (максимальная суточная доза - 2 г). При длительном лечении необходимо контролировать показатели функции почек, печени и кроветворной системы. В период терапии могут наблюдаться ложноположительные результаты определения глюкозы в моче при использовании растворов Бенедикта или Фелинга, ложноположительная реакция Кумбса.

Лечение недоношенных новорожденных проводится в том случае, если возможная польза превышает потенциальный риск.

В присутствии сульфитсодержащих растворов тиамин подвергается полной деградации. В присутствии продуктов деградация витамина B₁ другие витамины могут подвергаться инактивации.

Терапевтические дозы витамина В₆ могут снижать действие леводопы.

Возможно взаимодействие с изониазидом, пеницилламином и циклоспорином.

Если одновременно с парентеральным введением лидокаина применяются эпинефрин или норэпинефрин, возможно усиление нежелательных реакций со стороны сердца. Возможно взаимодействие с сульфонамидами.

При передозировке местными анестетиками применение эпинефрина или норэпинефрина не допускается.

При приеме алкоголя во время лечения цефоперазоном и в течение 5 лет после его введения были зарегистрированы реакции, характеризующиеся приливами, потливостью, головной боль и тахикардией, поэтому пациентов следует предупреждать о возможности их появления при употреблении алкогольных напитков на фоне лечения сульбактамом/цефоперазоном. У больным, которым необходимо искусственное питание (внутрь или парентерально), следует избегать применения растворов, содержащих этанол.

При использовании раствора Бенедикта или Фелинга может наблюдаться ложно-положительная реакция на глюкозу в моче.

Растворы сульбактама/цефоперазона и аминогликозидов не следует прямо смешивать, учитывая физическую несовместимость между ними. Если проводится комбинированная терапия цефоперазон/сульбактамом и аминогликозидом, то два препарата вводят путем последовательных инфузии с использованием отдельных вторичных катетеров, а первичный катетер промывают адекватным раствором между введением доз препаратов. Интервалы между введением цефоперазон/сульбактама и аминогликозида в течение дня должны быть как можно большими.

При передозировке следует обратиться за медицинской помощью. Лечение симптоматическое.

Симптомы: эпилептический приступ.

Лечение: седативная терапия. При развитии анафилактического шока - в/в введение эпинефрина, ингаляция кислорода, глюкокортикостероиды.