Витамин B1 и Тробальт

Применяют внутрь и в/м. Дозу, способ и схему применения, длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, возраста пациента и применяемой лекарственной формы.

Для приема внутрь.

Дозу подбирают индивидуально, путем титрования.

Максимальная общая начальная суточная доза составляет 300 мг (по 100 мг 3 раза/сут). Далее общую суточную дозу повышают максимум на 150 мг каждую неделю в соответствии с реакцией больного на лечение и переносимостью. Эффективная поддерживающая доза обычно варьирует от 600 мг/сут до 1200 мг/сут.

Максимальная поддерживающая доза – 1200 мг/сут. Безопасность и эффективность в дозах более чем 1200 мг/сут не установлена.

При отмене лечения дозу следует снижать постепенно.

При КК 50-80 мл/ми коррекция дозы не требуется.

У пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек (КК< 50 мл/мин) начальную и поддерживающую дозу ретигабина следует уменьшить на 50%. Общая суточная начальная доза составляет 150 мг, в период титрования общую суточную дозу следует увеличивать на 50 мг каждую неделю, максимальная общая суточная доза составляет 600 мг/сут.

У пациентов с легкими нарушениями функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. У пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени (≥7 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуется уменьшение начальной и поддерживающей дозы на 50%. Общая суточная начальная доза составляет 150 мг, в период титрования общую суточная дозу следует увеличивать на 50 мг каждую неделю, максимальная общая суточная доза составляет 600 мг/сут.

У пациентов пожилого возраста рекомендуется уменьшение начальной и поддерживающей дозы ретигабина. Общая суточная начальная доза составляет 150 мг, в период титрования общую суточная дозу следует увеличивать на 150 мг каждую неделю в соответствии с индивидуальной эффективностью и переносимостью. Не рекомендуется применение в дозе более 900 мг/сут.

Аллергические реакции: крапивница, кожный зуд, отек Квинке; в единичных случаях - анафилактический шок.

Прочие: потливость, тахикардия, болезненность в месте введения.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100).

Со стороны обмена веществ: часто - увеличение массы тела, усиление аппетита.

Психические нарушения: часто - спутанность сознания, психотические расстройства, галлюцинации, дезориентация, тревога.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, сонливость; часто - амнезия, афазия, нарушение координации движений, вертиго, парестезия, тремор, нарушение равновесия, нарушения памяти, дисфазия, дизартрия, нарушение внимания, нарушение походки, миоклония, гипокинезия.

Со стороны органа зрения: часто - диплопия, затуманивание зрения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, запор, диспепсия, сухость во рту; нечасто - дисфагия.

Со стороны печени и желчного пузыря: часто - повышение функциональных тестов печени.

Со стороны кожи: нечасто - кожная сыпь, гипергидроз.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - дизурия, нарушение мочеиспускания, гематурия, хроматурия; нечасто - задержка мочи, нефролитиаз.

Общие реакции: очень часто - слабость; часто - астения, недомогание, периферические отеки.

Витамин B₁, относится к водорастворимым витаминам. В организме человека в результате процессов фосфорилирования превращается в кокарбоксилазу, которая является коферментом многих ферментных реакций. Витамин B₁ играет важную роль в углеводном, белковом и жировом обмене, а также в процессах проведения нервного возбуждения в синапсах.

Противосудорожное средство. В исследованиях in vitro показано, что ретигабин действует преимущественно через открытие калиевых каналов (KCNQ2 и KCNQ3) в нейронах. Это стабилизирует мембранный потенциал покоя и контролирует подпороговую возбудимость нейронов, предотвращая, таким образом, начало эпилептиформного действия потенциальных импульсов. Мутации в каналах KCNQ происходят при некоторых наследственных заболеваниях человека, включая эпилепсию (KCNQ2 и 3).

Механизм действия ретигабина на калиевые каналы хорошо изучен, однако другие механизмы, которые определяют противоэпилептический эффект ретигабина окончательно не установлены.

После приема внутрь абсорбируется из ЖКТ. Перед всасыванием тиамин высвобождается из связанного состояния пищеварительными ферментами. Через 15 мин тиамин определяется в крови, а через 30 мин - в других тканях. В крови содержание тиамина сравнительно низкое, при этом в плазме обнаруживается преимущественно свободный тиамин, в эритроцитах и лейкоцитах - его фосфорные эфиры.

Распределение в организме достаточно широкое. Отмечено относительное преобладание содержания тиамина в миокарде, скелетных мышцах, нервной ткани и печени, что связано, по-видимому, с повышенным потреблением тиамина этими структурами. Половина общего количества тиамина содержится в поперечно-полосатых мышцах (включая миокард) и около 40% во внутренних органах.

Наиболее активным из фосфорных эфиров тиамина является тиаминдифосфат. Это соединение обладает коферментной активностью и играет основную роль в участии тиамина в обмене жиров и углеводов.

Выводится через кишечник и почками.

Фармакокинетика линейна в после однократной дозы в диапазоне до от 25 до 600 мг у здоровых добровольцев и до 1200 мг/сут у пациентов с эпилепсией.

После приема внутрь ретигабин быстро всасывается из ЖКТ. Т_max составляет 0.5-2 ч. Абсолютная биодоступность – около 60%. Связывание с белками плазмы составляет около 80% в концентрациях 0.1-2 мкг/мл. V_d в равновесном состоянии составляет 2-3 л/кг после в/в введения.

Ретигабин подвергается интенсивному метаболизму с образованием неактивного метаболита N-глюкуронида. Ретигабин также метаболизируется с образованием N-ацетил метаболита, который затем подвергается глюкуронизации. N-ацетил метаболит обладает противоэпилептической активностью на моделях у животных, но менее выраженной, чем ретигабин.

Не имеется данных об окислительном метаболизме в печени ретигабина или N-ацетильного метаболита. Поэтому при одновременном применении с ингибиторами или индукторами изоферментов системы цитохрома P450 взаимодействие маловероятно.

Т_1/2 ретигабина – 6-10 ч. Общий клиренс ретигабина из плазмы после в/в введения – 0.4-0.6 л/кг/ч.

Выводится почками и путем печеночного метаболизма. Выведение с мочой – 84%: N-ацетильный метаболит (18%), N-глюкурониды (24%) и неизмененное вещество (36%). Только 14% выводится с калом.

Кумуляции при повторном введении не ожидается.

Влияние гемодиализа на клиренс ретигабина не изучено.

При беременности и в период грудного вскармливания возможно применение по показаниям в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или младенца.

Не рекомендуется применять ретигабин при беременности и у женщин детородного возраста, не использующих надежные методы контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли ретигабин с грудным молоком у человека. В экспериментальных исследованиях на животных показано, что ретигабин и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Влияние на фертильность у человека не установлено.

Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов тиамина по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм тиамина.

При определении концентрации теофиллина в сыворотке крови спектрофотометрическим методом, уробилиногена с помощью реагента Эрлиха может искажать результаты (при применении высоких доз).

Парентеральное введение рекомендовано только в том случае, если невозможен прием внутрь (тошнота, рвота, синдром мальабсорбции, предоперационные и/или послеоперационные состояния).

Аллергические реакции на введение тиамина чаще возникают у лиц, предрасположенных к аллергии.

П/к (а иногда и в/м) инъекции тиамина болезненны из-за низкой pH растворов.

С осторожностью применять у пациентов с риском задержки мочи. Риск задержки мочи повышен при применении в течение первых 8 недель.

С осторожностью применять на фоне лечения препаратами, которые способны увеличивать интервал QT и у пациентов с пролонгированным интервалом QT, с застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией левого желудочка, гипокалиемией или гипомагниемией, в начале лечения у пациентов в возрасте 65 лет и более. В таких случаях, а также если интервал QTc >440 мс, следует контролировать ЭКГ перед началом лечения и при достижении поддерживающей дозы.

Риск возникновения спутанности сознания, психотических расстройств и галлюцинаций повышен в течение первых 8 недель лечения. Это нарушения часто могут стать причиной отмены лечения.

Нельзя исключить риск возникновения суицидальных идей и поведения во время применения ретигабина. Механизм данного действия не известен. При возникновении признаков таких нарушений пациент или лица, ухаживающие за пациентом, должны обратиться к врачу.

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) повышен риск нарушений со стороны ЦНС, задержки мочи и фибрилляции предсердий; у данной категории пациентов применять с осторожностью.

Лечение следует прекращать постепенно, уменьшая дозу в течение не менее 3 недель.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения у детей и подростков до 18 лет не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам с повышенным риском развития побочных эффектов со стороны ЦНС и зрения следует воздерживаться от вождения транспортных средств и других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Физиологической функцией витаминов В₁ и В₆ является потенцирование действия друг друга, проявляющееся в положительном влиянии на нервную, мышечную и сердечно-сосудистую системы.

Этанол резко снижает всасывание тиамина (концентрация в крови может уменьшиться на 30%).

Длительное лечение противосудорожными препаратами может привести к дефициту тиамина.

Тиамин полностью распадается в растворах, содержащих сульфиты.

Тиамин нестабилен в щелочном и нейтральном растворах; назначение с карбонатами, цитратами, барбитуратами, препаратами меди не рекомендовано.

Фенитоин уменьшает системную биодоступность ретигабина на 35%.

Карбамазепин уменьшает системную биодоступность ретигабина на 33%.

В исследованиях in vitro показано, что N-ацетильный метаболит ретигабина ингибирует Р-гликопротеин-опосредованный транспорт в зависимости от концентрации, указывая на то, что данный метаболит ингибирует почечный клиренс дигоксина. Ретигабин в терапевтических дозах может уменьшать концентрацию дигоксина в сыворотке.

Ретигабин может увеличивать продолжительность анестезии некоторых средств для наркоза (например, тиопентала натрия).

При одновременном применении с этанолом наблюдалось помутнение зрения у здоровых добровольцев.

Ретигабин способен изменять результаты клинических лабораторных тестов в сыворотке и в моче, приводя к ложному увеличению результатов исследований.