Витамин C и Калумид

Для системного применения: профилактика и лечение гипо- и авитаминоза витамина С; обеспечение повышенной потребности организма в витамине С в период роста, при беременности, лактации, при тяжелых нагрузках, переутомлении, в период реконвалесценции после длительных тяжелых заболеваний; в зимний период, при повышенном риске развития инфекционных заболеваний.

Для интравагинального применения: хронический или рецидивирующий вагинит (бактериальный вагиноз, неспецифический вагинит), обусловленный анаэробной флорой (вследствие измененного рН влагалища); с целью нормализации нарушенной микрофлоры влагалища.

• распространенный рак предстательной железы в комбинации с аналогом ГнРГ (гонадотропин рилизинг-гормон) или в сочетании с хирургической кастрацией;
• лечение местно-распространенного рака предстательной железы (T3-T4, любая N, M0; T1-T2, N+, M0) в качестве монотерапии или адъювантной терапии в сочетании с радикальной простатэктомией или радиотерапией;
• лечение местно-распространенного неметастатического рака предстательной железы в случаях, когда хирургическая кастрация или другие медикаментозные вмешательства неприменимы.

Препарат принимают внутрь после еды. 1 таблетку растворяют в стакане воды (200 мл). Таблетки не следует глотать, жевать и рассасывать в ротовой полости.

Для лечения дефицита витамина С назначают по 1000 мг/сут.

Для лечения и профилактики гипо- и авитаминоза С назначают по 250 мг 1-2 раза/сут.

При беременности назначают препарат в максимальной суточной дозе - 250 мг в течение 10-15 дней.

Взрослым мужчинам (в т.ч. пожилого возраста) при распространенном раке предстательной железы в комбинации с аналогом ГнРГ или хирургической кастрацией препарат назначают внутрь в дозе 50 мг 1 раз/сут. Лечение препаратом Калумид необходимо начинать одновременно с началом приема аналога ГнРГ или хирургической кастрацией.

При местно-распространенном раке предстательной железы назначают внутрь по 150 мг 1 раз/сут. Калумид следует принимать длительно, как минимум в течение 2 лет. При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата следует прекратить.

При нарушении функции почек коррекция дозы не требуется.

При нарушении функции печени легкой степени коррекция дозы не требуется. У пациентов со средними и тяжелыми нарушениями функции печени может наблюдаться повышенная кумуляция бикалутамида.

• детский и подростковый возраст до 18 лет (для данной лекарственной формы);
• длительное применение в больших дозах (более 500 мг): сахарный диабет, гипероксалурия, нефролитиаз, гемохроматоз, талассемия;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью: сахарный диабет, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, гемохроматоз, сидеробластная анемия, талассемия, гипероксалурия, оксалоз, мочекаменная болезнь.

• одновременный прием с терфенадином, астемизолом, цизапридом;
• повышенная чувствительность к бикалутамиду и/или другим компонентам препарата.

Калумид не назначают женщинам и детям.

С осторожностью: при нарушении функции печени средней и тяжелой степени тяжести; у пациентов с известными факторами риска удлинения интервала QT или принимающими препараты, удлиняющие интервал QT; при одновременном применении с циклоспорином или блокаторами медленных кальциевых каналов; с препаратами, угнетающими микросомальное окисление лекарственных средств (циметидин и кетоконазол); с препаратами, преимущественно метаболизирующимися с участием изофермента CYP3A4; при дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Со стороны ЦНС: при длительном применении в высоких дозах (более 1000 мг) - головная боль, повышение возбудимости ЦНС, бессонница.

Со стороны пищеварительной системы: раздражение слизистой оболочки ЖКТ, при длительном применении в высоких дозах - тошнота, рвота, диарея, гиперацидный гастрит, ульцерация слизистой оболочки ЖКТ.

Со стороны эндокринной системы: угнетение функции инсулярного аппарата поджелудочной железы (гипергликемия, гликозурия).

Со стороны мочевыделительной системы: умеренная поллакиурия (при приеме в дозе более 600 мг/сут), при длительном применении в высоких дозах - гипероксалурия, нефролитиаз (из кальция оксалата), повреждение гломерулярного аппарата почек.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: при длительном применении в высоких дозах - снижение проницаемости капилляров (возможно ухудшение трофики тканей, повышение АД, гиперкоагуляция, развитие микроангиопатий).

Аллергические реакции: кожная сыпь, гиперемия кожи.

Лабораторные показатели: тромбоцитоз, гиперпротромбинемия, эритропения, нейтрофильный лейкоцитоз, гипокалиемия.

Прочие: гипервитаминоз, нарушение обмена веществ, ощущение жара, при длительном применении в высоких дозах - задержка натрия и жидкости, нарушение обмена цинка, меди.

При проявлении любых побочных эффектов пациенту следует прекратить прием препарата и обратиться к врачу.

Бикалутамид, в целом, обладает хорошей переносимостью, лишь в редких случаях препарат отменяют из-за вызванных побочных эффектов. Фармакологическое действие бикалутамида может обусловливать приведенные ниже побочные эффекты. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), редко (≥0.1% и <1%), очень редко (≥0.01% и <0.1%).

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия*.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны эндокринной системы: часто - гирсутизм.

Со стороны психики: часто - депрессия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение*.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - инфаркт миокарда (сообщалось о случаях с летальным исходом)**, сердечная недостаточность* *, "приливы" жара*; частота неизвестна - удлинение интервала QT.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - интерстициальные легочные заболевания (сообщалось о случаях с фатальным исходом)***.

Со стороны ЖКТ: часто - боль в животе*, тошнота*, запор*, диспепсия, метеоризм, снижение аппетита.

Со стороны печени и желчевыводящих протоков: часто - гепатотоксичность, транзиторное повышение активности трансаминаз печени, желтуха (описанные изменения функции печени редко оценивались как серьезные, часто носили транзиторный характер, полностью исчезали или уменьшались при продолжении терапии или после отмены препарата); редко - печеночная недостаточность (сообщалось о случаях с летальным исходом)***.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - алопеция, восстановление роста волос, сухость кожи, кожный зуд; редко - реакция фоточувствительности.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия*.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень часто - гинекомастия (может сохраняться даже после прекращения терапии, особенно в случае приема препарата в течение длительного времени), болезненность молочной железы; часто - снижение либидо, эректильная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - астения; часто - отечность*, сонливость, боль в груди, увеличение массы тела.

* При приеме бикалутамида в дозе 50 мг в комбинации с аналогами ГнРГ побочный эффект наблюдался очень часто.

** Побочный эффект наблюдался при приеме бикалутамида в дозе 50 мг в комбинации с аналогами ГнРГ.

*** По данным пострегистрационного применения препарата.

Аскорбиновая кислота является витамином, оказывает метаболическое действие, не образуется в организме человека, а поступает только с пищей. При несбалансированном и неполноценном питании человек испытывает дефицит в аскорбиновой кислоте.

Участвует в регулировании окислительно-восстановительных процессов, углеводного обмена, свертываемости крови, регенерации тканей; повышает устойчивость организма к инфекциям, уменьшает сосудистую проницаемость, снижает потребность в витаминах B₁, В₂, А, Е, фолиевой кислоте, пантотеновой кислоте.

Участвует в метаболизме фенилаланина, тирозина, фолиевой кислоты, норэпинефрина, гистамина, железа, утилизации карбогидратов, синтезе липидов, протеинов, карнитина, иммунных реакциях, гидроксилировании серотонина, усиливает абсорбцию негеминового железа.

Обладает антиагрегантными и выраженными антиоксидантными свойствами.

Регулирует транспорт водорода во многих биохимических реакциях, улучшает использование глюкозы в цикле трикарбоновых кислот, участвует в образовании тетрагидрофолиевой кислоты и регенерации тканей, синтезе стероидных гормонов, коллагена, проколлагена.

Поддерживает коллоидное состояние межклеточного вещества и нормальную проницаемость капилляров (угнетает гиалуронидазу).

Активирует протеолитические ферменты, участвует в обмене ароматических аминокислот, пигментов и холестерина, способствует накоплению в печени гликогена. За счет активации дыхательных ферментов в печени усиливает ее дезинтоксикационную и белковообразовательную функции, повышает синтез протромбина.

Улучшает желчеотделение, восстанавливает внешнесекреторную функцию поджелудочной железы и инкреторную - щитовидной.

Регулирует иммунологические реакции (активирует синтез антител, С₃-компонента комплемента, интерферона), способствует фагоцитозу, повышает сопротивляемость организма инфекциям. Тормозит высвобождение и ускоряет деградацию гистамина, угнетает образование простагландинов и других медиаторов воспаления и аллергических реакций.

В низких дозах (150-250 мг/сут внутрь) улучшает комплексообразующую функцию дефероксамина при хронической интоксикации железом, что ведет к усилению экскреции последнего.

Бикалутамид представляет собой рацемическую смесь, антиандрогенная активность которой обусловлена преимущественно (R)-энантиомером. Препарат не обладает иной эндокринной активностью. Бикалутамид связывается с андрогенными рецепторами и, не активируя экспрессию генов, подавляет стимулирующее влияние андрогенов. Результатом этого является регрессия злокачественных новообразований предстательной железы.

У некоторых пациентов прекращение приема бикалутамида может привести к развитию клинического "синдрома отмены антиандрогенов".

Всасывание

Абсорбируется из ЖКТ (преимущественно из тощей кишки). С увеличением дозы до 200 мг всасывается до 140 мг (70%); при дальнейшем повышении дозы всасывание уменьшается (50-20%). Заболевания ЖКТ (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, запоры или диарея, глистная инвазия, лямблиоз), употребление свежих фруктовых и овощных соков, щелочного питья уменьшают всасывание аскорбата из кишечника.

Концентрация аскорбиновой кислоты в плазме в норме составляет приблизительно 10-20 мкг/мл, запасы в организме - около 1.5 г при приеме в ежедневных рекомендуемых дозах и 2.5 г при приеме 200 мг/сут, время достижения C_max после приема внутрь - 4 ч.

Распределение

Связывание с белками плазмы - 25%. Легко проникает в лейкоциты, тромбоциты, а затем - во все ткани; наибольшая концентрация достигается в железистых органах, лейкоцитах, печени и хрусталике глаза; депонируется в задней доле гипофиза, коре надпочечников, глазном эпителии, межуточных клетках семенных желез, яичниках, печени, селезенке, поджелудочной железе, легких, почках, стенке кишечника, сердце, мышцах, щитовидной железе; проникает через плацентарный барьер. Концентрация аскорбиновой кислоты в лейкоцитах и тромбоцитах выше, чем в эритроцитах и в плазме. При дефицитных состояниях концентрация в лейкоцитах снижается позднее и более медленно и рассматривается как лучший критерий оценки дефицита, чем концентрация в плазме.

Метаболизм

Метаболизируется преимущественно в печени в дезоксиаскорбиновую и далее в щавелевоуксусную и дикетогулоновую кислоты.

Выведение

Выводится почками, через кишечник, с потом, грудным молоком в виде неизмененного аскорбата и метаболитов.

При применении в высоких дозах скорость выведения резко усиливается. Курение и употребление этанола ускоряют разрушение аскорбиновой кислоты (превращение в неактивные метаболиты), резко снижая запасы в организме. Выводится при гемодиализе.

Всасывание

После приема препарата внутрь бикалутамид быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Прием пищи не влияет на всасывание.

Распределение

Связывание с белками плазмы высокое (для рацемической смеси 96%, для (R)-энантиомера 99.6%).

При ежедневном приеме бикалутамида концентрация (R)-энантиомера в плазме увеличивается примерно в 10 раз вследствие длительного T_1/2, что делает возможным прием препарата 1 раз/сут.

При ежедневном приеме бикалутамида в дозе 50 мг C_ss (R)-энантиомера в плазме составляет около 9 мкг/мл. При приеме бикалутамида в дозе 150 мг ежедневно C_ss (R)-энантиомера составляет приблизительно 22 мкг/мл. При равновесном состоянии около 99% всех циркулирующих в крови энантиомеров составляет активный (R)-энантиомер.

Метаболизм

Интенсивно метаболизируется в печени путем окисления и образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой.

Выведение

Метаболиты выводятся почками и через кишечник примерно в равных соотношениях.

(S)-энантиомер выводится из организма гораздо быстрее (R)-энантиомера, T_1/2 последнего около 7 дней.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

На фармакокинетику (R)-энантиомера не влияют возраст, нарушение функции почек, легкое и умеренное нарушение функции печени.

Имеются данные о том, что у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени замедляется элиминация (R)-энантиомера из плазмы.

Минимальная ежедневная потребность в аскорбиновой кислоте во II и III триместрах беременности составляет около 60 мг.

Аскорбиновая кислота проникает через плацентарный барьер. Следует иметь в виду, что плод может адаптироваться к высоким дозам аскорбиновой кислоты, которую принимает беременная женщина, и затем у новорожденного возможно развитие аскорбиновой болезни как реакции отмены. Поэтому при беременности не следует принимать аскорбиновую кислоту в повышенных дозах, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Минимальная ежедневная потребность в период лактации (грудного вскармливания) составляет 80 мг. Аскорбиновая кислота выделяется с грудным молоком. Диета матери, содержащая адекватное количество аскорбиновой кислоты, достаточна для профилактики дефицита у грудного ребенка. Неизвестно, опасно ли для ребенка применение матерью аскорбиновой кислоты в высоких дозах. Теоретически это возможно. Поэтому, рекомендуется не превышать кормящей матерью максимум ежедневной потребности в аскорбиновой кислоте за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Бикалутамид противопоказан женщинам и не должен назначаться беременным или в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение препарата в детском и подростковом возрасте до 18 лет (для данной лекарственной формы).

Калумид не назначают детям.

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Продукты, богатые аскорбиновой кислотой: цитрусовые, зелень, овощи (перец, брокколи, кочанная капуста, помидоры, картофель). При хранении продуктов (включая длительное замораживание, высушивание, соление, маринование), приготовлении пищи (особенно в медной посуде), измельчении овощей и фруктов в салатах, приготовлении пюре происходит частичное разрушение аскорбиновой кислоты (при температурной обработке - до 30-50%).

В связи со стимулирующим действием аскорбиновой кислоты на синтез кортикостероидных гормонов необходимо контролировать функцию надпочечников и АД.

При длительном применении в высоких дозах возможно угнетение функции инсулярного аппарата поджелудочной железы, поэтому в процессе лечения ее необходимо регулярно контролировать.

У пациентов с повышенным содержанием железа в организме следует применять аскорбиновую кислоту в минимальных дозах.

В настоящее время считают недоказанной эффективность применения аскорбиновой кислоты для профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы и некоторых видов злокачественных опухолей.

Аскорбиновую кислоту не рекомендуется применять при пиорее, инфекционных заболеваниях десен, геморрагических явлениях, гематурии, кровоизлиянии в сетчатку глаза, нарушениях функции иммунной системы, депрессии, не связанной с дефицитом витамина С.

Назначение аскорбиновой кислоты пациентам с быстро пролиферирующими и интенсивно метастазирующими опухолями может усугубить течение процесса.

Аскорбиновая кислота, как восстановитель, может искажать результаты различных лабораторных тестов (содержание в крови глюкозы, билирубина, активности печеночных трансаминаз и ЛДГ).

Учитывая возможность замедления выведения бикалутамида у пациентов с нарушением функции печени, целесообразно периодически оценивать функцию печени. Большинство изменений функции печени встречаются в течение первых 6 месяцев лечения препаратом бикалутамидом.

Калумид следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени. Изменения функции печени тяжелой степени при применении бикалутамида возникают редко (см. раздел "Побочное действие"), сообщалось о случаях с летальным исходом. В случае развития выраженных изменений функции печени прием препарата Калумид необходимо прекратить.

У пациентов с прогрессированием заболевания на фоне повышения уровня простатспецифического антигена (ПСА) необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Калумид .

При назначении препарата Калумид пациентам, получающим антикоагулянты кумаринового ряда, рекомендуется регулярно контролировать протромбиновое время.

Пациентов с непереносимостью лактозы необходимо проинформировать о том, что 1 таблетка 150 мг содержит 191.625 мг лактозы моногидрата.

Учитывая возможность ингибирования бикалутамидом активности цитохрома Р450 (CYP3A4), следует проявлять осторожность при одновременном назначении препарата Калумид с препаратами, преимущественно метаболизирующимися с участием CYP3A4.

Снижение толерантности к глюкозе наблюдалась у мужчин, получавших агонисты ГнРГ. Это может приводить к развитию сахарного диабета или к утрате гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом. Следует контролировать содержание глюкозы в плазме крови у пациентов, получающих одновременно бикалутамид и агонисты ГнРГ.

В редких случаях на фоне приема бикалутамида наблюдались реакции фоточувствительности. Таким пациентам во время лечения рекомендуется избегать прямого воздействия солнечного или ультрафиолетового излучения и применять солнцезащитные средства. При стойких или тяжелых реакциях фоточувствительности следует назначить соответствующее симптоматическое лечение.

На фоне андрогенной депривационной терапии возможно удлинение интервала QT, хотя причинно-следственная связь с применением бикалутамида не установлена. До начала приема препарата Калумид у пациентов с анамнезом или факторами риска удлинения интервала QT, а также у пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, которые могут удлинять интервал QT, следует тщательно оценивать соотношение польза/риск, включая вероятность развития полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт".

Антиандрогенная терапия может вызывать морфологические изменения сперматозоидов. Хотя оценка влияния бикалутамида на морфологию сперматозоидов не проводилась, и такие изменения не были отмечены у пациентов, получавших бикалутамид, пациенты и/или их партнеры должны использовать надежные методы контрацепции во время и в течение 130 дней после терапии препаратом Калумид .

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении препарата Калумид может наблюдаться сонливость и головокружение. В связи с чем следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или иными движущимися механизмами.

Повышает концентрацию в крови бензилпенициллина и тетрациклинов; в дозе 1 г/сут повышает биодоступность этинилэстрадиола (в т.ч. входящего в состав пероральных контрацептивов).

Улучшает всасывание в кишечнике препаратов железа (переводит трехвалентное железо в двухвалентное), может повышать выведение железа при одновременном применении с дефероксамином.

Снижает эффективность гепарина и непрямых антикоагулянтов.

Ацетилсалициловая кислота (АСК), пероральные контрацептивы, свежие соки и щелочное питье снижают всасывание и усвоение аскорбиновой кислоты.

При одновременном применении с АСК повышается выведение с мочой аскорбиновой кислоты и снижается выведение АСК. АСК снижает абсорбцию аскорбиновой кислоты примерно на 30%.

Увеличивает риск развития кристаллурии при лечении салицилатами и сульфаниламидами короткого действия, замедляет выведение почками кислот, увеличивает выведение препаратов, имеющих щелочную реакцию (в т.ч. алкалоидов), снижает концентрацию в крови пероральных контрацептивов.

Повышает общий клиренс этанола, который, в свою очередь, снижает концентрацию аскорбиновой кислоты в организме.

Лекарственные средства хинолинового ряда, кальция хлорид, салицилаты, ГКС при длительном применении истощают запасы аскорбиновой кислоты.

При одновременном применении уменьшает хронотропное действие изопреналина.

При длительном применении или применении в высоких дозах может нарушать взаимодействие дисульфирам-этанол.

В высоких дозах повышает выведение мексилетина почками.

Барбитураты и примидон повышают выведение аскорбиновой кислоты с мочой.

Уменьшает терапевтическое действие нейролептиков - производных фенотиазина, канальцевую реабсорбцию амфетамина и трициклических антидепрессантов.

Нет данных о фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействиях между бикалутамидом и аналогами ГнРГ.

В исследованиях in vitro показано, что (R)-энантиомер бикалутамида ингибирует CYP3A4, в меньшей степени влияя на активность CYP2C9, 2C19 и 2D6.

Потенциальной способности бикалутамида к взаимодействию с другими лекарственными препаратами не обнаружено, однако при использовании бикалутамида в течение 28 дней на фоне приема мидазолама, площадь под кривой AUC мидазолама увеличивается на 80%.

Несовместим с терфенадином, астемизолом, цизапридом.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Калумид одновременно с циклоспорином или блокаторами кальциевых каналов. Возможно, потребуется снижение дозы этих препаратов, особенно, в случае потенцирования или развития побочных явлений. После начала применения или отмены препарата Калумид рекомендуют проводить тщательный мониторинг концентрации циклоспорина в плазме и клинического состояния пациента.

Одновременное применение препарата Калумид и препаратов, ингибирующих микросомальное окисление лекарственных средств, например, с циметидином или кетоконазолом, может привести к увеличению концентрации бикалутамида в плазме и, возможно, к увеличению частоты возникновения побочных эффектов.

Усиливает действие антикоагулянтов кумаринового ряда, варфарина (конкуренция за связь с белками).

Поскольку при антиандрогенной терапии возможен риск удлинения интервала QT, следует соблюдать осторожность при одновременном применении бикалутамида с лекарственными препаратами, вызывающими удлинение интервала QT, или препаратами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт", такими как антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, дизопирамид), класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики и другими.

Симптомы: при длительном применении в высоких дозах (более 1000 мг/сут) возможны тошнота, изжога, диарея, раздражение слизистой оболочки ЖКТ, метеоризм, абдоминальная боль спастического характера, учащенное мочеиспускание, нефролитиаз, бессонница, раздражительность, гипогликемия.

Лечение: проведение симптоматической терапии, форсированный диурез.

Случаи передозировки у человека не описаны. Специфический антидот неизвестен. Лечение симптоматическое. Проведение диализа не эффективно, т.к. бикалутамид прочно связывается с белками и не выводится почками в неизмененном виде. Показана общая поддерживающая терапия и мониторинг жизненно важных функций организма.