Аколат и Энкорат

• профилактика приступов бронхиальной астмы;
• поддерживающая базисная терапия бронхиальной астмы.

Лечение генерализованной или парциальной эпилепсии, особенно при следующих типах припадков:

• абсансы;
• миоклонические;
• тонико-клонические;
• атонические.

Парциальная эпилепсия:

• простые или комбинированные припадки;
• вторичные генерализованные припадки.

Специфические синдромы (Веста, Леннокса-Гасто)

Аколат показан для профилактики приступов бронхиальной астмы и поэтому должен приниматься длительно.

Взрослые и дети старше 12 лет

Внутрь 20 мг 2 раза/сут. Обычная поддерживающая доза также составляет 20 мг 2 раза/сут. Не следует превышать рекомендованную дозу. Прием более высокой дозы препарата может быть связан с повышением уровня одного или более печеночных ферментов и развитием гепатотоксичности.

Аколат не следует принимать одновременно с пищей, так как пища уменьшает биодоступность зафирлукаста.

Дети от 7 до 11 лет (включительно)

Рекомендуется начинать лечение с дозы 10 мг 2 раза/сут. Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 10 мг 2 раза/сут.

Пожилые

Клиренс зафирлукаста у пожилых (старше 65 лет) значительно снижен. C_max и AUC приблизительно в 2 раза больше, чем у молодых людей. Однако кумуляции зафирлукаста у пожилых людей при этом не происходит. В клинических исследованиях у пожилых пациентов, получавших Аколат 20 мг 2 раза/сут, не наблюдалось увеличения общей частоты неблагоприятных явлений. Клинический опыт применения Аколата у пожилых пациентов (старше 65 лет) ограничен, в связи с чем рекомендуется проявлять осторожность при назначении препарата данной группе пациентов.

Нарушения функции почек

Не требуется коррекции дозы у пациентов с нарушениями функции почек.

Нарушения функции печени

Клиренс зафирлукаста снижен у пациентов с алкогольным циррозом, так что C_max и AUC приблизительно в 2 раза больше, чем у здоровых. Терапию можно начинать с приема 20 мг 2 раза/сут и корректировать дозу в зависимости от клинического ответа. Не проводили клинических исследований с использованием Аколата у больных гепатитом. Также отсутствуют данные о продолжительном применении Аколата у больных с циррозом печени.

Рекомендуется контроль протромбинового времени при одновременном приеме с варфарином.

Режим дозирования подбирается индивидуально в зависимости от возраста и веса пациента.

Монитерапия:

Взрослые: начальная доза - 600 мг/сут. Увеличивать дозировку на 200 мг каждые три дня до достижения оптимального эффекта.

Таблетки следует проглатывать целиком, запивая небольшим количеством воды. Принимать 1-2 раза в день. Максимально рекомендуемая доза 1-2 г.

Дети с массой тела свыше 20 кг: начальная доза - 400 мг/день. Повышать постепенно дозировку до достижения оптимальной, обычно 20-30 мг/кг один раз в день или в двух раздельных дозах.

Дети с массой тела до 20 кг. Не следует применять Энкорат Хроно детям данной категории.

Пожилые пациенты: характерно, что объем распределения увеличивается, а объем плазмы снижается. Однако, при нормальной функции печени и почек данное увеличение количества свободного препарата клинически не значимо. Режим дозирования Энкорат Хроно у пожилых пациентов сходен с режимом дозирования у взрослых и подбирается индивидуально. У пациентов, у которых необходимый терапевтический эффект достигнут при терапии Энкорат таблетками, возможно применение Энкорат Хроно в соответствующей ежедневной дозировке.

• детский возраст до 7 лет;
• повышенная чувствительность к зафирлукасту или другим ингредиентам препарата.

Аколат не рекомендуется принимать больным, у которых выявлены нарушения функции печени, в т.ч. больным с циррозом печени.

• выраженные нарушения функции печени и/или поджелудочной железы;
• порфирия;
• геморрагический диатез;
• выраженная тромбоцитопения;
• лейкопения;
• детский возраст до 3 лет;
• беременность;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к препарату.

С осторожностью больным с анамнестическими данными о заболеваниях печени и поджелудочной железы, а также поражении костного мозга; нарушениями функции почек; врожденными энзимопатиями; умственно отсталым детям; органическими поражениями мозга, гииопротеннемией.

Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, боли в животе (часто).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: симптоматический гепатит с и без гипербилирубинемией (редко), гипербилирубииемия без повышенного содержания печеночных ферментов (редко), печеночная недостаточность (очень редко), фульминантный гепатит (очень редко).

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия (редко).

Со стороны кожных покровов: сыпь, включая везикулярную сыпь, кожный зуд, реакции гиперчувствительности, включая крапивницу и ангионевротический отек (редко), отек (не часто).

Со стороны ЦНС: бессонница, головная боль (часто).

Со стороны гематологической системы: образование гематом при ушибах (редко), кровотечения, включая гиперменнорею (редко), тромбоцитопения (редко) и агранулоцитоз (очень редко).

Со стороны организма в целом: слабость (часто).

Указанные симптомы обычно проходили после прекращения терапии. Отмеченные при приеме Аколата головная боль и нарушения со стороны ЖКТ обычно носили умеренный характер и не требовали отмены препарата.

Наблюдалось увеличение частоты инфекций у пожилых пациентов, получавших Аколат (7.8% против 1.4%). Инфекции обычно протекали легко, преимущественно затрагивали респираторный тракт и не требовали прекращения терапии.

Со стороны пищеварительной системы: в начале лечения возможны нарушения преходящего характера: анорексия, боли в желудке, тошнота, рвота, диарея, повышение аппетита; редко - запор, панкреатит вплоть до тяжелых поражении с летальным исходом.

Со стороны ЦНС: заторможенность, атаксия, тремор, изменения поведения, настроения или психического состояния (депрессия, чувство усталости, галлюцинации, агрессивность, гиперактивное состояние, психозы, необычное возбуждение, двигательное беспокойство или раздражительность), головокружение, сонливость, головная боль, дизартрия, энурез, ступор, нарушение сознания, кома.

Со стороны органов чувств: диплопия, нистагм, мелькание мушек перед глазами.

Со стороны печени: возможно транзиторное повышение активности печеночных ферментов, наблюдающееся в течение нескольких первых месяцев лечения и часто не проявляющееся никакими клиническими симптомами (частота около 40%). Риск развития этих побочных эффектов зависит от дозы препарата; при снижении дозы указанные эффекты уменьшаются или исчезают. Очень редко наблюдается развитие молниеносного гепатита с летальным исходом, причем далеко не всегда удается выявить предшествующие изменения показателей функции печени.

Аллергические реакции: возможны кожная сыпь, алопеция, крапивница, ангионевротический отек, фотосенсибилизация, злокачественная эксcудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Со стороны эндокринной системы: дисменорея, вторичная аменорея, увеличение молочных желез, галакторея.

Со стороны органов кроветворения: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, снижение содержания фибриногена, агрегации тромбоцитов и свертываемости крови, сопровождающиеся удлинением времени кровотечения, петехиальными кровоизлияниями, кровоподтеками, гематомами, кровоточивостью.

Со стороны обмена веществ: снижение или увеличение массы тела.

Лабораторные показатели: гиперкреатининемия, гипербилирубинемия, гипераммониемия.

Прочие: периферические отеки.

Блокатор лейкотриеновых рецепторов. Синтез лейкотриенов и их взаимодействие с рецепторами относится к звеньям патогенеза бронхиальной астмы (характеризующейся наличием воспалительного процесса) и проявляется в сокращении гладкой мускулатуры и отеке слизистой бронхов, изменении клеточной активности, включая повышение уровня миграции эозинофилов в легочную ткань.

Зафирлукаст - конкурентный, высокоселективный и мощный антагонист пептидных рецепторов лейкотриенов LTC4, LTD4, LTE4 - компонентов медленно реагирующей субстанции анафилаксии. Зафирлукаст действует как противовоспалительный агент, уменьшающий эффект медиаторов воспаления.

Зафирлукаст в одинаковой степени предотвращает бронхоспазм, вызываемый всеми тремя пептидными лейкотриенами (лейкотриены С4, D4 и Е4).

Исследования на животных показали, что Аколат эффективно предотвращает вызываемое лейкотриенами повышение проницаемости сосудов, приводящее к отеку, и вызываемое лейкотриенами повышение уровня эозинофилов в легочной ткани.

Специфичность Аколата была доказана в клинических исследованиях, где было показано, что Аколат взаимодействует только с рецепторами лейкотриенов и не действует на простагландиновые, тромбоксановые, холинергические и гистаминовые рецепторы.

Аколат уменьшает клеточный и неклеточный компоненты воспаления в воздухоносных путях, вызываемого антигенной провокацией, с последующим бронхиальным лаважем через 48 ч; зафирлукаст снижает подъем уровня базофилов, лимфоцитов и гистамина, и уменьшает стимулированную продукцию супероксидов альвеолярными макрофагами. Аколат ослаблял возрастающую после провокации ингаляционными аллергенами бронхиальную гиперреактивность и бронхоконстрикцию, индуцированную фактором, активирующим тромбоциты. В дальнейшем чувствительность к метахолину уменьшалась при длительном приеме Аколата в дозе 20 мг 2 раза/сут.

В ходе клинических исследований на фоне длительного приема Аколата было продемонстрировано продолжительное улучшение показателей функции легких по сравнению с началом лечения даже на фоне остаточной концентрации зафирлукаста в плазме.

Исследования у детей 5-11 лет (включительно) показали, что применение Аколата по 10 мг 2 раза/сут существенно улучшает функцию легких (ОФВ₁ утренняя и вечерняя ПСВ, частота приема β₂-агонистов) по сравнению с плацебо. Это улучшение сохранялось или увеличивалось при приеме Аколата 10 мг 2 раза/сут в течение 1 года.

Установлено дозозависимое ингибирование бронхоконстрикции, вызываемой ингалируемым лейкотриеном D4. Пациенты, страдающие бронхиальной астмой, приблизительно в 10 раз чувствительнее к бронхоконстрикции, вызываемой ингалируемым лейкотриеном D4. Одноразовый прием Аколата позволяет пациентам с бронхиальной астмой ингалировать в 100 раз больше лейкотриена D4 и обеспечивает защиту от 12 до 24 ч.

Аколат ингибирует бронхоконстрикцию, вызываемую несколькими видами провокаций, например, сульфурдиоксидом, физической нагрузкой, холодным воздухом. Аколат ослабляет раннюю и позднюю фазы воспалительных реакций, вызываемых различными антигенами, такими как растения, перхоть животных, амброзия и смешанные антигены.

Аколат облегчает симптомы бронхиальной астмы (уменьшает дневные и ночные симптомы бронхиальной астмы), улучшает функцию легких, уменьшает потребность в приеме бета- адреномиметиков и уменьшает частоту обострений заболевания.

Начальное улучшение симптомов бронхиальной астмы возникает в течение первых недель, а иногда и первых дней приема Аколата.

Аколат предназначен для приема внутрь и, следовательно, удобен для приема пациентам, которые испытывают трудности с применением лекарственных средств в виде аэрозолей.

Натрия вальпроат увеличивает содержание GABA (гамма-аминобутировой кислоты) в головном мозге, что соответственно увеличивает содержание GABA в постсинаптических нейронах. Кроме того, натрия вальпроат влияет на перенос ионов калия через мембраны нейронов. Результатом подобного воздействия является подавление возникновения, а также распространения эпилептического возбуждения по нейронам.

Вальпроат обладает противосудорожной активностью при различных типах эпилепсии у людей. Препарат не обладает выраженным снотворным и седативным эффектами, а также не действует угнетающе на дыхательный центр. Энкорат Хроно не оказывает отрицательного действия на АД, ЧСС, функцию почек и температуру тела.

После приема внутрь всасывается быстро, но недостаточно полно, прием пищи богатой жиром или белком снижает биодоступность на 40%. Время достижения C_max - 3 ч. Величина C_ss в плазме пропорциональна дозе и прогнозируема по фармакокинетике разовой дозы. Связь с белками (альбумином) - 99%. Кумуляция - низкая.

Экстенсивно метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Т_1/2- 10 ч. Выводится с почками на 10%, через кишечник - 89%; частично - с грудным молоком в виде метаболитов. Зафирлукаст не определяется в моче. Метаболиты, определяемые в плазме крови, оказались в 90 раз менее активны, чем зафирлукаст в стандартных тестах активности in vitro.

Фармакокинетика зафирлукаста у подростков и взрослых, страдающих астмой, была схожей с фармакокинетикой у здоровых взрослых мужчин. После коррекции по весу тела не наблюдается сильных отличий между фармакокинетикой зафирлукаста у мужчин и у женщин.

У пациентов пожилого возраста и у лиц, имеющих алкогольный цирроз печени, C_max и AUC увеличиваются в 2 раза.

При назначении внутрь хорошо всасывается в ЖКТ. Биодоступность около 100%. C_max в плазме крови достигается через 3-4 ч после приема. C_ss достигается на 2-4 сутки приема (зависит от интервалов между приемами). Терапевтические концентрации в плазме крови колеблются в пределах 50-150 мг/л. Связывание с белками плазмы - 90%. Проникает через плацентарный и гематоэнцефатический барьеры; выделяется с грудным молоком (концентрация в грудном молоке составляет 1-10% концентрации в плазме крови матери). Содержание в спинномозговой жидкости коррелирует с величиной несвязанной с белками фракции.

T_1/2 варьирует от 6 до 16 ч. Метаболизируется в печени с образованием глюкуронида. Выводится преимущественно почками в виде метаболита; малые количества препарата выводятся с калом и выдыхаемым воздухом.

Безопасность приема Аколата женщинами во время беременности не установлена. Применение препарата в период беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Зафирлукаст экскретируется с грудным молоком, Аколат не должен назначаться кормящим матерям.

Назначение препарата беременным возможно только в случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. В случае приема препарата при беременности обязательно проведение специализированного предродового наблюдения за плодом.

Применение вальпроата в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Применение Аколата противопоказано детям в возрасте до 7 лет.

Дети от 7 до 11 лет (включительно): рекомендуется начинать лечение с дозы 10 мг 2 раза/сут. Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 10 мг 2 раза/сут.

Дети с массой тела менее 40 кг: препарат назначают в суточной дозе 20 мг/кг.

Дети с массой тела 40 кг и более: максимальная суточная доза - 40 мг/кг массы тела. Кратность назначения - 2 раза/сут.

Отмена лечения производится с постепенным снижением дозы, в течение 1-2 лет. В случае эффективности терапии перерасчет дозы в зависимости от массы тела ребенка может не производиться, если при этом не отмечается ухудшения ЭКГ.

Противопоказан детям до 3 лет.

Пожилые пациенты: характерно, что объем распределения увеличивается, а объем плазмы снижается. Однако, при нормальной функции печени и почек данное увеличение количества свободного препарата клинически не значимо. Режим дозирования Энкорат Хроно у пожилых пациентов сходен с режимом дозирования у взрослых и подбирается индивидуально. У пациентов, у которых необходимый терапевтический эффект достигнут при терапии Энкорат таблетками, возможно применение Энкорат Хроно в соответствующей ежедневной дозировке.

Чтобы получить эффект от лечения, Аколат необходимо принимать регулярно, даже если симптомы бронхиальной астмы не беспокоят. Как правило, терапию Аколатом следует продолжать во время обострений бронхиальной астмы.

Так же как ингаляционные ГКС, динатрия кромогликат и недокромил натрия, Аколат не используют для купирования бронхоспазма при острых астматических приступах.

Избегать резкой отмены ингаляционных или пероральных ГКС при переходе к терапии Аколатом.

Применение Аколата не изучалось при лечении интермиттирующей или нестабильной бронхиальной астмы.

При приеме Аколата отмечали случаи развития эозинофильных состояний, включая синдром Churg-Strauss и эозинофильную пневмонию. Проявления могут касаться различных органов и систем, в т.ч. возможно появление васкулита, ухудшение функции легких, сердечные осложнения или невропатия. При этом не удалось подтвердить или отвергнуть причинно-следственную связь с приемом Аколата. При развитии эозинофильного состояния или синдрома Churg-Strauss следует прекратить прием Аколата. Впоследствии не следует возобновлять лечение Аколатом и принимать Аколат с целью установления причинно-следственной связи с развившейся зозинофилией.

Во время терапии Аколатом возможно повышение уровня трансаминаз сыворотки крови. Обычно эти явления носят проходящий характер и протекают бессимптомно, но могут быть и ранними симптомами гепатотоксичности, и в крайне редких случаях ассоциируются с более серьезными гепатоцеллюлярными нарушениями, молниеносным течением гепатита и печеночной недостаточностью. В ходе постмаркетинговых исследований имелись очень редкие сообщения о случаях острых нарушений функции печени, которым не предшествовали клинические симптомы или признаки дисфункции.

В случае возникновения клинических признаков или симптомов, указывающих на дисфункцию печени (например, анорексия, тошнота, рвота, боль в правом верхнем квадранте живота, повышенная утомляемость, вялость, апатия, гриппоподобные симптомы, увеличение печени, зуд и желтуха), прием препарата следует отменить. Рекомендуется незамедлительно определить уровень сывороточных трансаминаз, в особенности АЛТ сыворотки. Врачи могут учитывать значения, полученные в ходе рутинных исследований печеночных ферментов. Периодический контроль уровня сывороточных трансаминаз не предотвращает возникновения серьезных печеночных нарушений, но своевременное выявление нарушений функции печени, вызванное приемом препарата, наряду с немедленной отменой препарата может способствовать улучшению состояния пациента. Если в ходе проведения исследований функции печени выявлены признаки гепатотоксичности, следует немедленно прекратить прием препарата. Пациентам, у которых Аколат был отменен по причине развития гепатотоксичности, развитие которой не было связано с какой-либо другой причиной, повторное назначение Аколата противопоказано.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Нет сведений, что Аколат приводит к ухудшению этих видов деятельности.

Перед началом лечения и во время лечения рекомендуется контролировать функциональное состояние печени и поджелудочной железы, картину периферической крови, показатели свертывания крови. При возникновении или подозрении на нарушения функции печени и поджелудочной железы, а также на нарушения свертывания крови препарат следует отменить.

При комбинированной терапии с друтими противосудорожным и препаратами, желательно контролировать, особенно в начаче лечения, концентрацию в плазме крови другого препарата, поскольку она может изменяться под влиянием Энкората.

Пациентам, которые получают другие противоэпилептнческие средства, перевод на прием вальпроевой кислотой следует проводить постепенно, достигая клинически эффективной дозы через 2 недели после чего возможна постепенная отмена других противоэпилептических средств. У пациентов, не получавших лечения другими противоэпилептическими средствами, клинически эффективная доза должна быть достигнута через 1 неделю.

Риск развития побочных эффектов со стороны печени повышен при проведении комбинированной противосудорожной терапии, а также у детей.

Следует учитывать повышение риска кровотечения у больных, получающих антикоагулянтную или тромболитическую терапию.

На фоне лечения Энкоратом возможна ложноположительная реакция мочи на кетоновые тела.

Имеются сообщения об изменении функционального состояния щитовидной железы в процессе терапии Энкоратом.

Перед хирургическим вмешательством необходим общий анализ крови (в т.ч. числа тромбоцитов), определение времени кровотечения, показателей коагулограммы.

При возникновении на фоне лечения симптоматики острого живота до начала оперативного вмешательства рекомендуется определить уровень амилазы в крови для исключения острого панкреатита.

Во время лечения следует учитывать возможное искажение результатов анализов мочи при сахарном диабете (вследствие повышения содержания кетоиродуктов), показателей функции щитовидной железы.

При развитии любых острых серьезных побочных эффектов необходимо немедленно обсудить с врачом целесообразность продолжения или прекращения лечения.

Для снижения риска развития диспептических расстройств возможен прием спазмолитиков и обволакивающих средств.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении препарата следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания, быстрой психической и двигательной реакции.

Аколат можно применять одновременно с другими видами медикаментозной терапии, применяемой для лечения аллергии и бронхиальной астмы. Например, Аколат применялся одновременно с ингаляционными ГКС, ингаляционной и пероральной терапией бронходилятаторами, антибиотиками и антигистаминными препаратами без признаков нежелательного взаимодействия.

Аколат можно применять одновременно с пероральными контрацептивами без нежелательного взаимодействия.

Прием Аколата одновременно с ацетилсалициловой кислотой (650 мг 4 раза/сут) может привести к повышению уровня зафирлукаста в плазме приблизительно на 45%.

Прием Аколата одновременно с эритромицином может привести к снижению уровня зафирлукаста в плазме примерно на 40%.

В клинических исследованиях прием Аколата одновременно с теофиллином приводил к снижению уровня зафирлукаста в плазме примерно на 30% без влияния на плазменный уровень теофиллина. Однако в ходе постмаркетинговых исследований были отмечены редкие случаи повышения у пациентов уровня теофиллина при его одновременном приеме с Аколатом.

Прием Аколата одновременно с терфенадином приводит к уменьшению AUC для зафирлукаста на 54%, но без влияния на уровень терфенадина в плазме.

Прием Аколата одновременно с варфарином приводит к увеличению максимального протромбинового времени примерно на 35%. Поэтому рекомендуется контролировать протромбиновое время в случае, если Аколат применяется одновременно с варфарином. Очевидно это взаимодействие является результатом иигибирования зафирлукастом изоферментной системы цитохрома Р450 2С9.

У курящих возможно увеличение клиренса зафирлукаста приблизительно на 20%.

Вальпроевая кислота усиливает эффекты, в т.ч. побочные, других противоэпилептических препаратов (фенитоин, ламотриджин), анксиолитических средств (транквилизаторов), ингибиторов МАО, тимолептиков, этанола.

Добавление вальпроата к клоназепаму в единичных случаях может приводить к усилению выраженности абсансного статуса.

При одновременном применении вальпроевой кислоты с барбитуратами или иримидоном отмечается повышение их концентрации в плазме крови.

Увеличивает T_1/2 ламотриджина (ингибирует ферменты печени, вызывает замедление метаболизма ламотриджина, вследствие чего его T_1/2 удлиняется до 70 ч у взрослых и до 45-55 ч - у детей).

Снижает клиренс зидовудина на 38%, при этом его T_1/2 не изменяется.

Трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО, антипсихотические средства (нейролептики), препараты, снижающие порог судорожной активности, уменьшают эффективность вальпроевой кислоты.

При сочетании с салицилатами наблюдается усиление эффектов вальпроевой кислоты (вытеснение из связи с белками плазмы).

Усиливает эффект антиагрегантов (ацетилсалициловая кислота) и непрямых антикоагулянтов.

При сочетании с фенитоином, мефлохином снижается содержание вальпроевой кислоты в сыворотке крови (ускорение метаболизма).

Фелбамат повышает концентрацию вальпроевой кислоты в плазме на 35-50% (необходима коррекция дозы).

При одновременном применении вальпроевой кислоты с этанолом и другими препаратами, угнетающими ЦНС (трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО и антипсихотическне средства), возможно усиление угнетения ЦНС.

Этанол и другие гепатотоксичные средства увеличивают вероятность развития поражений печени.

Вальпроевая кислота не вызывает индукции печеночных ферментов и не снижает эффективности пероральных контрацептивов.

При сочетании с фенобарбитатом, фенитоином, карбамазепином, мефлохином снижается содержание вальпроевой кислоты в сыворотке крови.

При сочетании с миелотоксичными средствами повышается риск угнетения костномозгового кроветворения.

Имелись отдельные сообщения о случаях передозировки Аколата у людей.

В случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию. Возможно промывание желудка.

Сообщалось о редких случаях случайной или преднамеренной передозировки препарата. При этом наблюдалась тошнота, рвота, головокружение, диарея, угнетение дыхания, гипорефлексия, коматозное состояние.

Первая помощь: промывание желудка, прием активированного угля. При необходимости - стационарное лечение с использованием симптоматической терапии, гемодиализа.