Аколат и Бромокриптин

• профилактика приступов бронхиальной астмы;
• поддерживающая базисная терапия бронхиальной астмы.

• Подавление лактации по медицинским показаниям

Для предупреждения или подавления физиологической лактации в послеродовом периоде только по медицинским показаниям (например, в случае интранатальной гибели плода, смерти новорожденного, наличия ВИЧ-инфекции у матери).

Не рекомендуется применять бромокриптин с целью подавления лактации в рутинной практике или облегчения симптомов послеродовой боли и болезненного нагрубания молочных желез, для лечения которых могут успешно использоваться немедикаментозные методы воздействия (устойчивая поддержка груди, холодные компрессы) и/или обезболивающие средства.

• Гиперпролактинемия

Для лечения гиперпролактинемии у пациентов с гипогонадизмом и/или галактореей.

• Нарушения менструального цикла, женское бесплодие

При лечении женского бесплодия у пациентов с нормальным базальным уровнем гонадотропных гормонов и гиперпролактинемией (абсолютной или относительной).

• Пролактиномы

В ряде специализированных отделений бромокриптин успешно применяется у пациентов с пролактинсекретирующими аденомами. Так, в частности, бромокриптин можно рассматривать как препарат первого выбора у пациентов с макроаденомами и альтернативу хирургическому вмешательству (транссфеноидальной гипофизэктомии) у пациентов с микроаденомами.

• Акромегалия

Бромокриптин применяется в ряде специализированных отделений в качестве вспомогательного средства в комплексе с оперативным вмешательством и/или лучевой терапии для снижения концентрации соматотропного гормона в системном кровотоке при лечении пациентов с акромегалией.

• Болезнь Паркинсона

В лечении идиопатической болезни Паркинсона бромокриптин используется как в качестве монотерапии, так и в комбинации с леводопой у ранее нелеченных пациентов и у пациентов с наличием феномена "включения-выключения". В отдельных случаях применение бромокриптина может быть эффективным у пациентов, не отвечающих на лечение или не переносящих лечение препаратами леводопы, а также при снижении эффективности леводопы.

Недостаточно доказательств эффективности бромокриптина в лечении предменструального синдрома и доброкачественных новообразований молочных желез. Следовательно, применение препарата Бромокриптин-Рихтер у пациенток с данной патологией не рекомендуется.

Аколат показан для профилактики приступов бронхиальной астмы и поэтому должен приниматься длительно.

Взрослые и дети старше 12 лет

Внутрь 20 мг 2 раза/сут. Обычная поддерживающая доза также составляет 20 мг 2 раза/сут. Не следует превышать рекомендованную дозу. Прием более высокой дозы препарата может быть связан с повышением уровня одного или более печеночных ферментов и развитием гепатотоксичности.

Аколат не следует принимать одновременно с пищей, так как пища уменьшает биодоступность зафирлукаста.

Дети от 7 до 11 лет (включительно)

Рекомендуется начинать лечение с дозы 10 мг 2 раза/сут. Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 10 мг 2 раза/сут.

Пожилые

Клиренс зафирлукаста у пожилых (старше 65 лет) значительно снижен. C_max и AUC приблизительно в 2 раза больше, чем у молодых людей. Однако кумуляции зафирлукаста у пожилых людей при этом не происходит. В клинических исследованиях у пожилых пациентов, получавших Аколат 20 мг 2 раза/сут, не наблюдалось увеличения общей частоты неблагоприятных явлений. Клинический опыт применения Аколата у пожилых пациентов (старше 65 лет) ограничен, в связи с чем рекомендуется проявлять осторожность при назначении препарата данной группе пациентов.

Нарушения функции почек

Не требуется коррекции дозы у пациентов с нарушениями функции почек.

Нарушения функции печени

Клиренс зафирлукаста снижен у пациентов с алкогольным циррозом, так что C_max и AUC приблизительно в 2 раза больше, чем у здоровых. Терапию можно начинать с приема 20 мг 2 раза/сут и корректировать дозу в зависимости от клинического ответа. Не проводили клинических исследований с использованием Аколата у больных гепатитом. Также отсутствуют данные о продолжительном применении Аколата у больных с циррозом печени.

Рекомендуется контроль протромбинового времени при одновременном приеме с варфарином.

Для приема внутрь.

Таблетки Бромокриптин-Рихтер всегда следует принимать во время еды.

Максимальная суточная доза не должна превышать 30 мг.

Взрослые

Лечение бромокриптином используют при ряде очень разнородных заболеваний, по этой причине рекомендованные режимы приема различаются. При большинстве показаний, независимо от конечной дозы, оптимального ответа при минимуме побочных эффектов обычно достигают с помощью постепенного увеличения дозы бромокриптина.

Рекомендована следующая схема: начальная доза - половина таблетки (1.25 мг) перед отходом ко сну, через 2-3 дня дозу следует повысить до 2.5 мг перед отходом ко сну. Затем дозу можно увеличивать на половину таблетки или целую таблетку (1.25-2,5 мг) с интервалами 2-3 дня, до достижения максимальной дозы 2.5 мг 2 раза/сут. Дальнейшее повышение дозы при необходимости, следует проводить аналогичным образом.

Предотвращение лактации

В дозе 2.5 мг в день родов, затем по 2.5 мг 2 раза/сут на протяжении 14 дней. Постепенное повышение дозы бромокриптина при назначении по данному показанию не требуется.

Прекращение лактации

В дозе 2.5 мг в первый день, с повышением дозы через 2-3 дня до 2.5 мг 2 раза/сут в течение 14 дней. Постепенное повышение дозы бромокриптина при назначении по данному показанию не требуется.

Гипогонадизм/синдромы галактореи/бесплодие

Постепенно повышают дозу бромокриптина согласно предложенной схеме.

У большинства пациентов с гиперпролактинемией достигается адекватный эффект от применения препарата в дозе 7.5 мг/сут (раздельными дозами), однако могут также применяться дозы вплоть до 30 мг/сут. У пациенток с бесплодием без повышенного уровня пролактина в сыворотке крови обычная доза составляет 2.5 мг 2 раза/сут.

Пролактиномы

Постепенно повышают дозу бромокриптина согласно предложенной схеме. Затем дозу можно повышать на 2.5 мг/сут с интервалом 2-3 дня с приемом по следующей схеме: 2.5 мг - каждые 8 ч, 2,5 мг - каждые 6 ч, 5 мг - каждые 6 ч.

Акромегалия

Постепенно повышают дозу бромокриптина согласно предложенной схеме. Затем дозу можно повышать на 2.5 мг/сут с интервалом 2-3 дня с приемом по следующей схеме: 2.5 мг - каждые 8 ч, 2.5 мг - каждые 6 ч, 5 мг - каждые 6 ч.

Болезнь Паркинсона

Лечение бромокриптином следует начинать постепенно по следующей схеме:

• 1-я неделя: 1.25 мг перед отходом ко сну.
• 2-я неделя: 2.5 мг перед отходом ко сну.
• 3-я неделя: 2.5 мг 2 раза/сут.
• 4-я неделя: 2.5 мг 3 раза/сут.

Затем препарат следует принимать 3 раза/сут, увеличивая дозу на 2.5 мг каждые 3-14 дней в зависимости от ответа пациента. Продолжать увеличение дозы следует до достижения оптимальной дозы. Обычно оптимальная доза составляет от 10 до 30 мг в сутки. Если пациент уже принимает леводопу, дозу леводопы можно постепенно уменьшать, а дозу бромокриптина - увеличивать, до достижения оптимального баланса.

Особые группы пациентов

Дети. Бромокриптин не следует применять у детей и подростков младше 7 лет.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Нет доказательств того, что бромокриптин представляет особый риск для лиц пожилого возраста.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с нарушением функции печени скорость выведения препарата может замедляться, а его концентрация в плазме может повышаться, что требует коррекции дозы препарата.

• детский возраст до 7 лет;
• повышенная чувствительность к зафирлукасту или другим ингредиентам препарата.

Аколат не рекомендуется принимать больным, у которых выявлены нарушения функции печени, в т.ч. больным с циррозом печени.

• повышенная чувствительность к бромокриптину, любому вспомогательному веществу препарата или другим алкалоидам спорыньи;
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• артериальная гипертензия во время беременности и в послеродовом периоде;
• гестозы второй половины беременности (в т.ч. преэклампсия и эклампсия).
• послеродовый период у женщин с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе;
• ишемическая болезнь сердца и другие тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы;
• цереброваскулярные заболевания в анамнезе;
• облитерирующий эндартериит;
• синдром Рейно;
• височный артериит;
• язвенные заболевания ЖКТ и желудочно-кишечные кровотечения;
• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• сепсис;
• тяжелые психические расстройства (в т.ч. в анамнезе);
• злоупотребление табакокурением;
• одновременное применение с метилэргометрином или другими алкалоидами спорыньи, умеренными или мощными ингибиторами цитохрома Р450 (например, итраконазолом, вориконазолом, кларитромицином);
• детский возраст до 7 лет (безопасность и эффективность применения бромокриптина у детей младше 7 лет не подтверждена);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью

• применение у детей старше 7 лет и подростков до 18 лет;
• применение у пациентов старше 65 лет;
• применение у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, с артериальной гипертензией, аритмиями, наличием инфаркта миокарда в анамнезе);
• болезнь Паркинсона (при длительном лечении высокими дозами препарата);
• нарушение функции печени;
• почечная недостаточность тяжелой степени;
• беременность (у пациенток с аденомой гипофиза);
• послеродовый период;
• особую осторожность следует соблюдать при применении препарата Бромокриптин-Рихтер в послеродовом периоде у пациенток с артериальной гипертензией, недавно принимавших сосудосуживающие препараты (симпатомиметики или алкалоиды спорыньи, например, эргометрин или метилэргометрин);
• одновременное проведение гипотензивной терапии;
• одновременное применение с противогрибковыми препаратами азоловой группы, ингибиторами протеазы ВИЧ.

Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, боли в животе (часто).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: симптоматический гепатит с и без гипербилирубинемией (редко), гипербилирубииемия без повышенного содержания печеночных ферментов (редко), печеночная недостаточность (очень редко), фульминантный гепатит (очень редко).

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия (редко).

Со стороны кожных покровов: сыпь, включая везикулярную сыпь, кожный зуд, реакции гиперчувствительности, включая крапивницу и ангионевротический отек (редко), отек (не часто).

Со стороны ЦНС: бессонница, головная боль (часто).

Со стороны гематологической системы: образование гематом при ушибах (редко), кровотечения, включая гиперменнорею (редко), тромбоцитопения (редко) и агранулоцитоз (очень редко).

Со стороны организма в целом: слабость (часто).

Указанные симптомы обычно проходили после прекращения терапии. Отмеченные при приеме Аколата головная боль и нарушения со стороны ЖКТ обычно носили умеренный характер и не требовали отмены препарата.

Наблюдалось увеличение частоты инфекций у пожилых пациентов, получавших Аколат (7.8% против 1.4%). Инфекции обычно протекали легко, преимущественно затрагивали респираторный тракт и не требовали прекращения терапии.

Нежелательные реакции представлены в соответствии с классификацией систем органов MedDRA, а также в соответствии с частотой возникновения: часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10000).

Нарушения психики: нечасто - спутанность сознания, психомоторное возбуждение, галлюцинации; редко - бессонница, психопатическое расстройство; очень редко - гиперсексуальность, повышенное половое влечение, патологическая тяга к азартным играм, компульсивное расточительство или покупки, неконтролируемое переедание, компульсивное обжорство.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, сонное состояние/дремота, головокружение; нечасто - дискинезия; редко - сонливость, парестезия; очень редко - избыточная сонливость в дневное время, внезапное засыпание.

Со стороны органа зрения: редко - нарушение зрения, нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - шум в ушах.

Со стороны сердца: редко - выпот в полость перикарда, констриктивный перикардит, тахикардия, брадикардия, аритмия; очень редко - поражение клапанов сердца (включая регургитацию) и связанные с этим нарушения (перикардит, перикардиальный выпот), фиброз створок клапанов сердца.

Со стороны сосудов: нечасто - артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия (очень редко приводящая к обмороку); очень редко - обратимая бледность пальцев верхних и нижних конечностей, вызванная холодом (особенно у пациентов с синдромом Рейно в анамнезе).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - заложенность носа; редко - плевральный выпот, плевральный фиброз, фиброз легких, плеврит, одышка.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота, запор; нечасто - сухость во рту; редко - ретроперитонеальный фиброз, желудочно-кишечные кровотечения, язвенные поражения стенок желудка и кишечника, боль в животе, диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная аллергическая реакция, выпадение волос.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - судорога икроножных мышц.

Общие расстройства: нечасто - повышенная утомляемость; редко - периферические отеки; очень редко - возникновение, в случае резкой отмены препарата, синдрома, напоминающего злокачественный нейролептический синдром.

Описание отдельных нежелательных реакций

Применение бромокриптина с целью подавления физиологической лактации в послеродовом периоде ассоциировалось с редкими случаями артериальной гипертензии, инфаркта миокарда, судорог, инсульта или психических расстройств.

Расстройство контроля над побуждениями

У пациентов, получающих лечение агонистами дофамина, включая бромокриптин, могут возникать патологическое пристрастие к азартным играм, повышенное половое влечение, гиперсексуальность, компульсивное расточительство или пристрастие к покупкам, постоянная потребность в еде и компульсивное обжорство.

Блокатор лейкотриеновых рецепторов. Синтез лейкотриенов и их взаимодействие с рецепторами относится к звеньям патогенеза бронхиальной астмы (характеризующейся наличием воспалительного процесса) и проявляется в сокращении гладкой мускулатуры и отеке слизистой бронхов, изменении клеточной активности, включая повышение уровня миграции эозинофилов в легочную ткань.

Зафирлукаст - конкурентный, высокоселективный и мощный антагонист пептидных рецепторов лейкотриенов LTC4, LTD4, LTE4 - компонентов медленно реагирующей субстанции анафилаксии. Зафирлукаст действует как противовоспалительный агент, уменьшающий эффект медиаторов воспаления.

Зафирлукаст в одинаковой степени предотвращает бронхоспазм, вызываемый всеми тремя пептидными лейкотриенами (лейкотриены С4, D4 и Е4).

Исследования на животных показали, что Аколат эффективно предотвращает вызываемое лейкотриенами повышение проницаемости сосудов, приводящее к отеку, и вызываемое лейкотриенами повышение уровня эозинофилов в легочной ткани.

Специфичность Аколата была доказана в клинических исследованиях, где было показано, что Аколат взаимодействует только с рецепторами лейкотриенов и не действует на простагландиновые, тромбоксановые, холинергические и гистаминовые рецепторы.

Аколат уменьшает клеточный и неклеточный компоненты воспаления в воздухоносных путях, вызываемого антигенной провокацией, с последующим бронхиальным лаважем через 48 ч; зафирлукаст снижает подъем уровня базофилов, лимфоцитов и гистамина, и уменьшает стимулированную продукцию супероксидов альвеолярными макрофагами. Аколат ослаблял возрастающую после провокации ингаляционными аллергенами бронхиальную гиперреактивность и бронхоконстрикцию, индуцированную фактором, активирующим тромбоциты. В дальнейшем чувствительность к метахолину уменьшалась при длительном приеме Аколата в дозе 20 мг 2 раза/сут.

В ходе клинических исследований на фоне длительного приема Аколата было продемонстрировано продолжительное улучшение показателей функции легких по сравнению с началом лечения даже на фоне остаточной концентрации зафирлукаста в плазме.

Исследования у детей 5-11 лет (включительно) показали, что применение Аколата по 10 мг 2 раза/сут существенно улучшает функцию легких (ОФВ₁ утренняя и вечерняя ПСВ, частота приема β₂-агонистов) по сравнению с плацебо. Это улучшение сохранялось или увеличивалось при приеме Аколата 10 мг 2 раза/сут в течение 1 года.

Установлено дозозависимое ингибирование бронхоконстрикции, вызываемой ингалируемым лейкотриеном D4. Пациенты, страдающие бронхиальной астмой, приблизительно в 10 раз чувствительнее к бронхоконстрикции, вызываемой ингалируемым лейкотриеном D4. Одноразовый прием Аколата позволяет пациентам с бронхиальной астмой ингалировать в 100 раз больше лейкотриена D4 и обеспечивает защиту от 12 до 24 ч.

Аколат ингибирует бронхоконстрикцию, вызываемую несколькими видами провокаций, например, сульфурдиоксидом, физической нагрузкой, холодным воздухом. Аколат ослабляет раннюю и позднюю фазы воспалительных реакций, вызываемых различными антигенами, такими как растения, перхоть животных, амброзия и смешанные антигены.

Аколат облегчает симптомы бронхиальной астмы (уменьшает дневные и ночные симптомы бронхиальной астмы), улучшает функцию легких, уменьшает потребность в приеме бета- адреномиметиков и уменьшает частоту обострений заболевания.

Начальное улучшение симптомов бронхиальной астмы возникает в течение первых недель, а иногда и первых дней приема Аколата.

Аколат предназначен для приема внутрь и, следовательно, удобен для приема пациентам, которые испытывают трудности с применением лекарственных средств в виде аэрозолей.

Бромокриптин является ингибитором секреции пролактина и стимулятором дофаминовых рецепторов. Область применения бромокриптина подразделяется на эндокринологические и неврологические показания.

Механизм действия

Эндокринологические свойства

Бромокриптин ингибирует секрецию гормона передней доли гипофиза пролактина, не влияя на нормальную секрецию других гипофизарных гормонов. Однако бромокриптин может снижать повышенные концентрации соматотропного гормона (СТГ) у пациентов с акромегалией. Это действие обусловлено стимуляцией дофаминовых рецепторов.

В послеродовом периоде пролактин необходим для начала и поддержания послеродовой лактации. В другие периоды жизни увеличение секреции пролактина приводит к патологической лактации (галакторее) и/или нарушениям овуляции и менструального цикла.

В качестве специфического ингибитора секреции пролактина бромокриптин может применяться для предотвращения или подавления физиологической лактации, а также для лечения патологических состояний, вызванных гиперсекрецией пролактина. При аменорее и/или ановуляторных менструальных циклах (с галактореей или без нее) бромокриптин может применяться с целью восстановления менструального цикла и овуляции.

При применении бромокриптина не требуются обычные меры, применяемые для подавления лактации, такие как ограничение потребления жидкости. Кроме того, бромокриптин не влияет на послеродовую инволюцию матки и не увеличивает риск тромбоэмболии. Бромокриптин ингибирует рост или уменьшает объем пролактинсекретирующих аденом гипофиза (пролактином).

У пациентов с акромегалией, помимо снижения концентрации СТГ и пролактина в плазме крови, бромокриптин благоприятно влияет на клинические проявления акромегалии и толерантность к глюкозе.

Бромокриптин уменьшает клинические проявления синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) за счет восстановления нормальной секреции лютеинизирующего гормона.

Неврологические свойства

Благодаря дофаминергической активности при применении в более высоких дозах по сравнению с дозами, применяемыми по эндокринологическим показаниям, бромокриптин эффективен у пациентов с болезнью Паркинсона. Данное заболевание характеризуется дефицитом дофамина в области полосатого тела и черного ядра головного мозга. Стимуляция дофаминовых рецепторов бромокриптином при этом состоянии может восстанавливать нейрохимический баланс в данной области мозга.

Клинически бромокриптин уменьшает выраженность тремора, ригидности, брадикинезии и других симптомов паркинсонизма на всех стадиях заболевания. Терапевтический эффект обычно сохраняется на протяжении многих лет (хорошие результаты отмечались при длительности терапии до 8 лет). Бромокриптин можно назначать в качестве монотерапии или в комбинации с другими противопаркинсоническими средствами, как в начале, так и на более поздних стадиях заболевания.

Комбинация с леводопой приводит к увеличению антипаркинсонического эффекта, что позволяет снизить дозу леводопы. Бромокриптин особенно подходит для пациентов, у которых наблюдается ухудшение ответа на леводопу или осложнения, такие как аномальные непроизвольные движения (хореоатетоидная дискинезия и/или болезненная дистония), ухудшение состояния к концу действия дозы и феномен "включения-выключения".

Бромокриптин уменьшает выраженность симптомов депрессии, часто наблюдаемых у пациентов с болезнью Паркинсона. Это обусловлено присущими ему антидепрессивными свойствами, подтвержденными в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с эндогенной или психогенной депрессией без болезни Паркинсона.

Пролактинснижающий эффект развивается в течение 1-2 ч после приема препарата, достигая максимума (т.е. снижение уровня пролактина в плазме крови более чем на 80%) через 5-10 ч, и остается близким к максимуму на протяжении 8-12 ч.

После приема внутрь всасывается быстро, но недостаточно полно, прием пищи богатой жиром или белком снижает биодоступность на 40%. Время достижения C_max - 3 ч. Величина C_ss в плазме пропорциональна дозе и прогнозируема по фармакокинетике разовой дозы. Связь с белками (альбумином) - 99%. Кумуляция - низкая.

Экстенсивно метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Т_1/2- 10 ч. Выводится с почками на 10%, через кишечник - 89%; частично - с грудным молоком в виде метаболитов. Зафирлукаст не определяется в моче. Метаболиты, определяемые в плазме крови, оказались в 90 раз менее активны, чем зафирлукаст в стандартных тестах активности in vitro.

Фармакокинетика зафирлукаста у подростков и взрослых, страдающих астмой, была схожей с фармакокинетикой у здоровых взрослых мужчин. После коррекции по весу тела не наблюдается сильных отличий между фармакокинетикой зафирлукаста у мужчин и у женщин.

У пациентов пожилого возраста и у лиц, имеющих алкогольный цирроз печени, C_max и AUC увеличиваются в 2 раза.

Всасывание

После приема внутрь бромокриптин хорошо всасывается. У здоровых добровольцев после приема внутрь бромокриптина в форме таблеток период полуабсорбции бромокриптина составляет 0.2-0.5 ч, а C_max в плазме крови достигается через 1-3 ч. При приеме бромокриптина внутрь в дозе 5 мг С_max составляет 0.465 нг/мл.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 96%.

Метаболизм

Бромокриптин подвергается активной биотрансформации при "первом прохождении" через печень, что находит отражение в сложном профиле метаболитов и практически полном отсутствии исходного вещества в моче и кале. Он демонстрирует высокое сродство к CYP3A, а основным путем метаболизма является гидроксилирование пролинового кольца циклопептидной молекулы. Следовательно, можно ожидать, что ингибиторы и/или мощные субстраты CYP3A4 способны тормозить выведение бромокриптина и приводить к повышению его концентрации в плазме крови. Бромокриптин также является сильным ингибитором CYP3A4 с рассчитанным значением IC₅₀ 1.6 мкМ. Тем не менее, с учетом низких терапевтических концентраций свободного бромокриптина у пациентов, не следует ожидать значительного нарушения метаболизма одновременно применяемого препарата, клиренс которого опосредуется CYP3A4.

Выведение

Выведение неизмененного бромокриптина из плазмы крови носит двухфазный характер с терминальным Т_1/2 продолжительностью около 15 ч (в диапазоне от 8 до 20 ч). Бромокриптин и его метаболиты почти полностью выводятся с желчью, только 6% от дозы выводится почками.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Нет указаний на то, что пожилой возраст оказывает непосредственное влияние на фармакокинетические свойства и переносимость бромокриптина.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с нарушением функции печени скорость выведения препарата может замедляться, а его уровни в плазме крови могут повышаться, что требует коррекции дозы препарата.

Безопасность приема Аколата женщинами во время беременности не установлена. Применение препарата в период беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Зафирлукаст экскретируется с грудным молоком, Аколат не должен назначаться кормящим матерям.

Беременность

У пациенток, желающих забеременеть, прием бромокриптина, как и всех других лекарственных средств, должен быть прекращен при подтверждении беременности, за исключением случаев необходимости продолжения терапии по медицинским показаниям. При отмене бромокриптина после подтверждения беременности, не наблюдалось увеличения частоты преждевременного прерывания беременности. Клинический опыт показывает, что применение бромокриптина в период беременности не оказывает неблагоприятного влияния на течение и исход беременности. Если беременность наступила у женщин с аденомой гипофиза и лечение бромокриптином прекращено, необходимо проводить тщательное наблюдение за пациентками на протяжении всего срока беременности. В случае появления признаков выраженного увеличения пролактиномы, например, головных болей или нарушения полей зрения, лечение бромокриптином следует возобновить или решить вопрос о возможности проведения оперативного вмешательства.

Период грудного вскармливания

Т.к. бромокриптин подавляет лактацию, его не следует назначать женщинам, кормящим грудью.

Фертильность

При лечении бромокриптином, репродуктивная функция может быть восстановлена. Женщинам детородного возраста, не планирующим беременность, следует рекомендовать использовать надежный метод контрацепции.

Применение Аколата противопоказано детям в возрасте до 7 лет.

Дети от 7 до 11 лет (включительно): рекомендуется начинать лечение с дозы 10 мг 2 раза/сут. Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 10 мг 2 раза/сут.

Противопоказано применение препарата в детском возрасте до 7 лет (безопасность и эффективность применения бромокриптина у детей младше 7 лет не подтверждена).

С осторожностью следует назначать препарат детям старше 7 лет и подросткам до 18 лет.

С осторожностью назначать пожилым пациентам, лечение следует начинать с самой низкой дозы в соответствующем диапазоне доз.

Чтобы получить эффект от лечения, Аколат необходимо принимать регулярно, даже если симптомы бронхиальной астмы не беспокоят. Как правило, терапию Аколатом следует продолжать во время обострений бронхиальной астмы.

Так же как ингаляционные ГКС, динатрия кромогликат и недокромил натрия, Аколат не используют для купирования бронхоспазма при острых астматических приступах.

Избегать резкой отмены ингаляционных или пероральных ГКС при переходе к терапии Аколатом.

Применение Аколата не изучалось при лечении интермиттирующей или нестабильной бронхиальной астмы.

При приеме Аколата отмечали случаи развития эозинофильных состояний, включая синдром Churg-Strauss и эозинофильную пневмонию. Проявления могут касаться различных органов и систем, в т.ч. возможно появление васкулита, ухудшение функции легких, сердечные осложнения или невропатия. При этом не удалось подтвердить или отвергнуть причинно-следственную связь с приемом Аколата. При развитии эозинофильного состояния или синдрома Churg-Strauss следует прекратить прием Аколата. Впоследствии не следует возобновлять лечение Аколатом и принимать Аколат с целью установления причинно-следственной связи с развившейся зозинофилией.

Во время терапии Аколатом возможно повышение уровня трансаминаз сыворотки крови. Обычно эти явления носят проходящий характер и протекают бессимптомно, но могут быть и ранними симптомами гепатотоксичности, и в крайне редких случаях ассоциируются с более серьезными гепатоцеллюлярными нарушениями, молниеносным течением гепатита и печеночной недостаточностью. В ходе постмаркетинговых исследований имелись очень редкие сообщения о случаях острых нарушений функции печени, которым не предшествовали клинические симптомы или признаки дисфункции.

В случае возникновения клинических признаков или симптомов, указывающих на дисфункцию печени (например, анорексия, тошнота, рвота, боль в правом верхнем квадранте живота, повышенная утомляемость, вялость, апатия, гриппоподобные симптомы, увеличение печени, зуд и желтуха), прием препарата следует отменить. Рекомендуется незамедлительно определить уровень сывороточных трансаминаз, в особенности АЛТ сыворотки. Врачи могут учитывать значения, полученные в ходе рутинных исследований печеночных ферментов. Периодический контроль уровня сывороточных трансаминаз не предотвращает возникновения серьезных печеночных нарушений, но своевременное выявление нарушений функции печени, вызванное приемом препарата, наряду с немедленной отменой препарата может способствовать улучшению состояния пациента. Если в ходе проведения исследований функции печени выявлены признаки гепатотоксичности, следует немедленно прекратить прием препарата. Пациентам, у которых Аколат был отменен по причине развития гепатотоксичности, развитие которой не было связано с какой-либо другой причиной, повторное назначение Аколата противопоказано.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Нет сведений, что Аколат приводит к ухудшению этих видов деятельности.

Женщинам с патологией, не связанной с гиперпролактинемией, бромокриптин следует назначать в самой минимальной эффективной терапевтической дозе, необходимой для купирования симптомов. Это важно для предотвращения снижения концентрации пролактина в плазме крови ниже нормы, приводящего к нарушению функции желтого тела.

Были получены сообщения о нескольких случаях кровотечения из ЖКТ и язвы желудка. В таких ситуациях бромокриптин следует отменить. Пациентам с признаками язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или с подобным заболеванием в анамнезе необходим тщательный мониторинг во время лечения.

Женщины в послеродовом периоде

У женщин, получавших бромокриптин для подавления лактации в послеродовом периоде, серьезные нежелательные явления, в т.ч. артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, судороги, инсульт или психические расстройства регистрировались редко. У отдельных пациентов развитию судорог или инсульта предшествовала сильная головная боль и/или транзиторные нарушения зрения. Необходимо тщательно контролировать артериальное давление, главным образом в первые дни приема препарата. В случае возникновения артериальной гипертензии, боли в груди, указывающей на заболевание сердца, тяжелой, прогрессирующей или непрерывной головной боли (с наличием или без нарушения зрения) или признаков токсического поражения ЦНС следует прекратить лечение бромокриптином и незамедлительно обследовать пациента.

Особое внимание необходимо уделять пациентам, которые получают сопутствующую терапию или недавно получали препараты, способные изменять АД, например, сосудосуживающие препараты, такие как симпатомиметики или алкалоиды спорыньи, включая эргометрин или метилэргометрин. Несмотря на отсутствие явных доказательств взаимодействия между бромокриптином и данными препаратами, их одновременное применение в послеродовом периоде не рекомендовано.

Пролактинсекретирующие аденомы

Поскольку у пациентов с макроаденомами гипофиза может отмечаться сопутствующий гипопитуитаризм из-за сдавления или разрушения ткани гипофиза, необходимо провести полную оценку функционального состояния гипофиза и назначить адекватную заместительную терапию до назначения бромокриптина. У пациентов со вторичной надпочечниковой недостаточностью обязательным является назначение заместительной терапии кортикостероидами.

Следует тщательно контролировать изменения размера опухоли у пациентов с макроаденомами гипофиза, и при наличии признаков роста опухоли следует рассмотреть целесообразность хирургического вмешательства.

Если у пациентки с аденомой после приема бромокриптина развивается беременность, тщательное наблюдение за пациенткой является обязательным. Пролактинсекретирующие аденомы могут увеличиваться в размерах во время беременности. У таких пациенток лечение бромокриптином часто приводит к уменьшению размеров опухоли и быстрому восстановлению суженных полей зрения. В тяжелых случаях сдавление зрительного или других черепно-мозговых нервов может потребовать проведения неотложного хирургического вмешательства на гипофизе.

Нарушение полей зрения является известным осложнением макропролактиномы. Эффективное лечение бромокриптином ведет к уменьшению размера опухоли и выраженности гиперпролактинемии, а зачастую - к исчезновению нарушений со стороны зрения. Тем не менее, у некоторых пациентов позднее может развиться вторичное ухудшение полей зрения, несмотря на нормализовавшийся уровень пролактина и сокращение размеров опухоли, что может являться результатом вытяжения перекреста зрительных нервов, который тянет вниз, в частично опустевшее турецкое седло.

В данных случаях дефект поля зрения может уменьшаться на фоне приема бромокриптина в сниженной дозе, несмотря на имеющееся некоторое повышение уровня пролактина и некоторое повторное увеличение опухоли. Таким образом, рекомендуется мониторинг полей зрения у пациентов с макропролактиномой для раннего выявления вторичного выпадения полей зрения в связи с образованием грыжи и индивидуального подбора дозы бромокриптина.

У некоторых пациентов с пролактинсекретирующими аденомами, получавшими лечение бромокриптином, отмечалась ринорея спинномозговой жидкости. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что данное явление может возникать вследствие уменьшения размеров опухоли с инвазивным ростом.

Болезнь Паркинсона

У пациентов, получавших бромокриптин, сообщалось о единичных случаях выпота в плевральную полость и в полость перикарда, а также фиброза плевры и легких и констриктивного перикардита. Пациентов с необъяснимыми плевропульмональными расстройствами следует тщательно обследовать и, при необходимости, отменить терапию бромокриптином.

У нескольких пациентов, получавших бромокриптин, особенно в высоких дозах или на протяжении длительного времени, возможно развитие ретроперитонеального фиброза. Для своевременного распознавания ретроперитонеального фиброза на ранней обратимой стадии рекомендуется отслеживать его проявления (такие как боль в спине, отек нижних конечностей, нарушение функции почек) у данной категории пациентов.

Бромокриптин следует отменить при диагностированных или подозреваемых фиброзирующих изменениях забрюшинного пространства.

Эпизоды внезапного засыпания

Применение бромокриптина может сопровождаться сонливостью и эпизодами внезапного засыпания, особенно у пациентов с болезнью Паркинсона. О внезапном засыпании во время дневной активности, в некоторых случаях без каких-либо предвестников или предупреждающих признаков, сообщалось крайне редко. Пациенты должны быть проинформированы о возможности такого явления и уведомлены о необходимости воздержаться от вождения транспортных средств или работы с механизмами во время лечения бромокриптином.

Пациенты, у которых отмечается сонливость и/или эпизоды внезапного засыпания, должны воздерживаться от вождения транспортных средств или работы с механизмами. Кроме того, следует рассмотреть целесообразность снижения дозы или прекращения лечения.

Расстройство контроля над побуждениями

Пациентов следует регулярно наблюдать на предмет развития у них расстройства контроля над побуждениями. Пациенты и лица, осуществляющие уход за пациентами, должны быть осведомлены о возможности развития у пациентов, получающих агонисты дофамина (в т.ч. препарат Бромокриптин-Рихтер), поведенческих симптомов расстройства контроля импульсивного поведения, включая патологическое пристрастие к азартным играм, повышенное половое влечение, повышенную сексуальную активность, патологическое растрачивание денег или пристрастие к покупкам, постоянную потребность в пище и неконтролируемое переедание. В случае развития подобных симптомов следует рассмотреть целесообразность снижения дозы/постепенной отмены препарата.

Применение у детей и подростков (7-17 лет)

Безопасность и эффективность применения бромокриптина у детей были установлены только для пролактиномы и акромегалии - у пациентов в возрасте от 7 лет. Данные по применению бромокриптина у детей младше 7 лет разрозненны. Однако, согласно другим клиническим данным, включая пострегистрационные сообщения о нежелательных явлениях, не выявлено разницы в переносимости препарата между взрослыми и подростками или детьми. Даже несмотря на отсутствие отличий в профиле нежелательных реакций у детей, принимавших бромокриптин, нельзя однозначно исключить возможность повышенной чувствительности у них, поэтому у таких пациентов следует проводить титрование дозы.

Пожилые пациенты

Клинические исследования бромокриптина включали недостаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и выше, чтобы было возможно определить наличие различий в ответе между пожилыми и более молодыми пациентами. Однако, согласно другим клиническим данным, включая пострегистрационные сообщения о нежелательных явлениях, не выявлено разницы в ответе или переносимости у пожилых пациентов по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет.

Даже несмотря на отсутствие отличий в эффективности или профиле нежелательных явлений у пожилых пациентов, принимавших бромокриптин, нельзя однозначно исключить возможность повышенной чувствительности у некоторых пожилых пациентов. В целом, к выбору дозы для пожилых пациентов следует подходить с осторожностью, начиная с минимальных доз, так как в данной популяции с большей частотой наблюдаются нарушения функции печени, почек или сердца, сопутствующие заболевания, или прием сопутствующих препаратов.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит лактозы моногидрат. Пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, не должны принимать данный препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении препарата, особенно в первые дни лечения, могут наблюдаться гипотензивные реакции, которые приводят к снижению концентрации внимания. Следовательно, следует соблюдать особую осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Пациентам, принимающим бромокриптин, у которых развивается сонливость и/или эпизоды внезапного засыпания, следует воздержаться от управления транспортными средствами и не заниматься деятельностью, которая при пониженной концентрации внимания может представлять риск серьезной травмы или смерти (например, работа с механизмами), пока такие эпизоды и сонливость не пройдут.

Аколат можно применять одновременно с другими видами медикаментозной терапии, применяемой для лечения аллергии и бронхиальной астмы. Например, Аколат применялся одновременно с ингаляционными ГКС, ингаляционной и пероральной терапией бронходилятаторами, антибиотиками и антигистаминными препаратами без признаков нежелательного взаимодействия.

Аколат можно применять одновременно с пероральными контрацептивами без нежелательного взаимодействия.

Прием Аколата одновременно с ацетилсалициловой кислотой (650 мг 4 раза/сут) может привести к повышению уровня зафирлукаста в плазме приблизительно на 45%.

Прием Аколата одновременно с эритромицином может привести к снижению уровня зафирлукаста в плазме примерно на 40%.

В клинических исследованиях прием Аколата одновременно с теофиллином приводил к снижению уровня зафирлукаста в плазме примерно на 30% без влияния на плазменный уровень теофиллина. Однако в ходе постмаркетинговых исследований были отмечены редкие случаи повышения у пациентов уровня теофиллина при его одновременном приеме с Аколатом.

Прием Аколата одновременно с терфенадином приводит к уменьшению AUC для зафирлукаста на 54%, но без влияния на уровень терфенадина в плазме.

Прием Аколата одновременно с варфарином приводит к увеличению максимального протромбинового времени примерно на 35%. Поэтому рекомендуется контролировать протромбиновое время в случае, если Аколат применяется одновременно с варфарином. Очевидно это взаимодействие является результатом иигибирования зафирлукастом изоферментной системы цитохрома Р450 2С9.

У курящих возможно увеличение клиренса зафирлукаста приблизительно на 20%.

При одновременном применении с макролидными антибиотиками, например, эритромицином или джозамицином, повышается концентрация бромокриптина в плазме крови.

Одновременное применение октреотида и бромокриптина у пациентов с акромегалией сопровождается увеличением концентрации последнего в плазме крови.

Терапевтическая эффективность бромокриптина, связанная со стимуляцией центральных дофаминовых рецепторов, может снижаться при применении антагонистов дофаминовых рецепторов, таких как нейролептики (фенотиазины, бутирофеноны и тиоксантены), а также метоклопрамида и домперидона.

Симпатомиметики, например, фенилпропаноламин, изометептен, повышают риск токсичности.

Бромокриптин не следует применять одновременно с алкалоидами спорыньи. Бромокриптин является одновременно и субстратом, и ингибитором системы цитохрома Р450 (изофермента CYP3A4). Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении бромокриптина с мощными ингибиторами или субстратами CYP3A4 (противогрибковыми препаратами азоловой группы, ингибиторами протеазы ВИЧ).

Переносимость бромокриптина может снижаться на фоне приема алкоголя.

Имелись отдельные сообщения о случаях передозировки Аколата у людей.

В случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию. Возможно промывание желудка.

Во всех случаях передозировки бромокриптина пациенты выжили, максимальная разовая доза, принятая внутрь, на сегодняшний день составляет 325 мг.

Симптомы: тошнота, рвота, головокружение, снижение АД, ортостатическая гипотензия, тахикардия, сонливость, летаргия и галлюцинации.

Лечение: промывание желудка (если препарат был принят внутрь совсем недавно), прием активированного угля, проведение симптоматической терапии. Для лечения рвоты или галлюцинаций может быть показан метоклопрамид.

Дети

Встречаются единичные сообщения о детях, случайно принявших бромокриптин. Среди наблюдавшихся нежелательных явлений были рвота, сонливость и лихорадка. Симптомы передозировки исчезают в течение нескольких часов самостоятельно или после проведения симптоматической терапии.