Аколат и Разатас

• профилактика приступов бронхиальной астмы;
• поддерживающая базисная терапия бронхиальной астмы.

Лечение эректильной дисфункции у взрослых мужчин.

Аколат показан для профилактики приступов бронхиальной астмы и поэтому должен приниматься длительно.

Взрослые и дети старше 12 лет

Внутрь 20 мг 2 раза/сут. Обычная поддерживающая доза также составляет 20 мг 2 раза/сут. Не следует превышать рекомендованную дозу. Прием более высокой дозы препарата может быть связан с повышением уровня одного или более печеночных ферментов и развитием гепатотоксичности.

Аколат не следует принимать одновременно с пищей, так как пища уменьшает биодоступность зафирлукаста.

Дети от 7 до 11 лет (включительно)

Рекомендуется начинать лечение с дозы 10 мг 2 раза/сут. Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 10 мг 2 раза/сут.

Пожилые

Клиренс зафирлукаста у пожилых (старше 65 лет) значительно снижен. C_max и AUC приблизительно в 2 раза больше, чем у молодых людей. Однако кумуляции зафирлукаста у пожилых людей при этом не происходит. В клинических исследованиях у пожилых пациентов, получавших Аколат 20 мг 2 раза/сут, не наблюдалось увеличения общей частоты неблагоприятных явлений. Клинический опыт применения Аколата у пожилых пациентов (старше 65 лет) ограничен, в связи с чем рекомендуется проявлять осторожность при назначении препарата данной группе пациентов.

Нарушения функции почек

Не требуется коррекции дозы у пациентов с нарушениями функции почек.

Нарушения функции печени

Клиренс зафирлукаста снижен у пациентов с алкогольным циррозом, так что C_max и AUC приблизительно в 2 раза больше, чем у здоровых. Терапию можно начинать с приема 20 мг 2 раза/сут и корректировать дозу в зависимости от клинического ответа. Не проводили клинических исследований с использованием Аколата у больных гепатитом. Также отсутствуют данные о продолжительном применении Аколата у больных с циррозом печени.

Рекомендуется контроль протромбинового времени при одновременном приеме с варфарином.

Для развития эффекта необходима сексуальная стимуляция.

Для приема внутрь. Рекомендуемая доза 100 мг принимается по необходимости, приблизительно за 15-30 мин до сексуальной активности.

В зависимости от индивидуальной эффективности и переносимости, доза может быть увеличена максимально до 200 мг или снижена до 50 мг. Максимальная рекомендуемая кратность применения - 1 раз/сут.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени тяжести (классы А или В по шкале Чайлда-Пью) следует начинать лечение с минимальной эффективной дозы и корректировать ее в зависимости от переносимости.

• детский возраст до 7 лет;
• повышенная чувствительность к зафирлукасту или другим ингредиентам препарата.

Аколат не рекомендуется принимать больным, у которых выявлены нарушения функции печени, в т.ч. больным с циррозом печени.

Повышенная чувствительность к аванафилу, одновременное применение с органическими нитратами или донаторами оксида азота (например, амилнитрит) в любых формах, инфаркт миокарда, инсульт или угрожающие жизни эпизоды аритмии в течение последних 6 месяцев, артериальная гипотензия в покое (АД<90/50 мм рт. ст.) или артериальная гипертензия (АД>170/100 мм рт.ст.), нестабильная стенокардия, стенокардия, связанная с половым актом, застойная сердечная недостаточность II функционального класса и выше по NYHA, нарушения функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлда-Пью), нарушения функции почек тяжелой степени (КК<30 мл/мин), потеря зрения на один глаз вследствие передней неартериитной ишемической нейропатии зрительного нерва, независимо от того, был ли или нет этот эпизод связан с предшествующим применением ингибиторов ФДЭ5, подтвержденные наследственные дегенеративные заболевания сетчатки, одновременное применение со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат (потенциальный риск развития симптоматической гипотензии), одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (включая кетоконазол, ритонавир, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, саквинавир и телитромицин).

С осторожностью: у пациентов с обструкцией оттока крови из левого желудочка (например, при аортальном стенозе, идиопатическом гипертрофическом субаортальном стенозе); у пациентов, имеющих анатомическую деформацию полового члена (угловое искривление, фиброз кавернозных тел или болезнь Пейрони); у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкоз); у пациентов с нарушениями свертывания крови; у пациентов с язвой желудка в активной фазе; одновременный прием с альфа-адреноблокаторами.

Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, боли в животе (часто).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: симптоматический гепатит с и без гипербилирубинемией (редко), гипербилирубииемия без повышенного содержания печеночных ферментов (редко), печеночная недостаточность (очень редко), фульминантный гепатит (очень редко).

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия (редко).

Со стороны кожных покровов: сыпь, включая везикулярную сыпь, кожный зуд, реакции гиперчувствительности, включая крапивницу и ангионевротический отек (редко), отек (не часто).

Со стороны ЦНС: бессонница, головная боль (часто).

Со стороны гематологической системы: образование гематом при ушибах (редко), кровотечения, включая гиперменнорею (редко), тромбоцитопения (редко) и агранулоцитоз (очень редко).

Со стороны организма в целом: слабость (часто).

Указанные симптомы обычно проходили после прекращения терапии. Отмеченные при приеме Аколата головная боль и нарушения со стороны ЖКТ обычно носили умеренный характер и не требовали отмены препарата.

Наблюдалось увеличение частоты инфекций у пожилых пациентов, получавших Аколат (7.8% против 1.4%). Инфекции обычно протекали легко, преимущественно затрагивали респираторный тракт и не требовали прекращения терапии.

Со стороны иммунной системы: редко - сезонная аллергия.

Со стороны обмена веществ: редко - подагра, увеличение массы тела, повышение температуры тела.

Нарушения психики: редко - бессонница, преждевременная эякуляция, аффект неадекватности.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, сонливость, синусовая головная боль; редко - психомоторная гиперактивность.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - "приливы" крови к коже; нечасто - ощущение сердцебиения, "приливы" жара, изменения ЭКГ, увеличение ЧСС; редко - повышение АД, шум при аускультации сердца, стенокардия, тахикардия, артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - заложенность носа; нечасто - отек слизистой оболочки придаточных пазух носа, одышка при физической нагрузке; редко - ринорея, отек слизистой оболочки верхних дыхательных путей.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - диспепсия, тошнота, рвота, чувство дискомфорта в желудке, повышение активности печеночных ферментов, повышение концентрации билирубина в крови; редко - сухость во рту, гастрит, боль внизу живота, диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - кожная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в спине, напряженность мышц; редко - боль в боку, миалгия, спазмы мышц.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - поллакиурия, наличие крови в моче, повышение уровня ПСА, повышение концентрации креатинина в крови.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко - спонтанная эрекция, генитальный зуд, нарушения со стороны полового члена, повышение уровня ПСА.

Общие расстройства: нечасто - повышенная утомляемость.

Блокатор лейкотриеновых рецепторов. Синтез лейкотриенов и их взаимодействие с рецепторами относится к звеньям патогенеза бронхиальной астмы (характеризующейся наличием воспалительного процесса) и проявляется в сокращении гладкой мускулатуры и отеке слизистой бронхов, изменении клеточной активности, включая повышение уровня миграции эозинофилов в легочную ткань.

Зафирлукаст - конкурентный, высокоселективный и мощный антагонист пептидных рецепторов лейкотриенов LTC4, LTD4, LTE4 - компонентов медленно реагирующей субстанции анафилаксии. Зафирлукаст действует как противовоспалительный агент, уменьшающий эффект медиаторов воспаления.

Зафирлукаст в одинаковой степени предотвращает бронхоспазм, вызываемый всеми тремя пептидными лейкотриенами (лейкотриены С4, D4 и Е4).

Исследования на животных показали, что Аколат эффективно предотвращает вызываемое лейкотриенами повышение проницаемости сосудов, приводящее к отеку, и вызываемое лейкотриенами повышение уровня эозинофилов в легочной ткани.

Специфичность Аколата была доказана в клинических исследованиях, где было показано, что Аколат взаимодействует только с рецепторами лейкотриенов и не действует на простагландиновые, тромбоксановые, холинергические и гистаминовые рецепторы.

Аколат уменьшает клеточный и неклеточный компоненты воспаления в воздухоносных путях, вызываемого антигенной провокацией, с последующим бронхиальным лаважем через 48 ч; зафирлукаст снижает подъем уровня базофилов, лимфоцитов и гистамина, и уменьшает стимулированную продукцию супероксидов альвеолярными макрофагами. Аколат ослаблял возрастающую после провокации ингаляционными аллергенами бронхиальную гиперреактивность и бронхоконстрикцию, индуцированную фактором, активирующим тромбоциты. В дальнейшем чувствительность к метахолину уменьшалась при длительном приеме Аколата в дозе 20 мг 2 раза/сут.

В ходе клинических исследований на фоне длительного приема Аколата было продемонстрировано продолжительное улучшение показателей функции легких по сравнению с началом лечения даже на фоне остаточной концентрации зафирлукаста в плазме.

Исследования у детей 5-11 лет (включительно) показали, что применение Аколата по 10 мг 2 раза/сут существенно улучшает функцию легких (ОФВ₁ утренняя и вечерняя ПСВ, частота приема β₂-агонистов) по сравнению с плацебо. Это улучшение сохранялось или увеличивалось при приеме Аколата 10 мг 2 раза/сут в течение 1 года.

Установлено дозозависимое ингибирование бронхоконстрикции, вызываемой ингалируемым лейкотриеном D4. Пациенты, страдающие бронхиальной астмой, приблизительно в 10 раз чувствительнее к бронхоконстрикции, вызываемой ингалируемым лейкотриеном D4. Одноразовый прием Аколата позволяет пациентам с бронхиальной астмой ингалировать в 100 раз больше лейкотриена D4 и обеспечивает защиту от 12 до 24 ч.

Аколат ингибирует бронхоконстрикцию, вызываемую несколькими видами провокаций, например, сульфурдиоксидом, физической нагрузкой, холодным воздухом. Аколат ослабляет раннюю и позднюю фазы воспалительных реакций, вызываемых различными антигенами, такими как растения, перхоть животных, амброзия и смешанные антигены.

Аколат облегчает симптомы бронхиальной астмы (уменьшает дневные и ночные симптомы бронхиальной астмы), улучшает функцию легких, уменьшает потребность в приеме бета- адреномиметиков и уменьшает частоту обострений заболевания.

Начальное улучшение симптомов бронхиальной астмы возникает в течение первых недель, а иногда и первых дней приема Аколата.

Аколат предназначен для приема внутрь и, следовательно, удобен для приема пациентам, которые испытывают трудности с применением лекарственных средств в виде аэрозолей.

Ингибитором ФДЭ 5 типа (ФДЭ5). Обладает специфичностью в отношении циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). После того, как в результате сексуальной стимуляции происходит местное высвобождение оксида азота, ингибирование ФДЭ5 аванафилом вызывает увеличение концентрации цГМФ в пещеристых телах полового члена. Это приводит к расслаблению гладких мышц и притоку крови в ткани полового члена, таким образом, вызывая эрекцию. Действие аванафила не развивается в отсутствие сексуальной стимуляции.

В исследованиях in vitro показано, что аванафил обладает высокой избирательностью в отношении ФДЭ5. Он оказывает более выраженное влияние на ФДЭ5, чем на другие известные фосфодиэстеразы (более чем в 100 раз сильнее, чем на ФДЭ6; более чем в 1000 раз сильнее, чем на ФДЭ4, ФДЭ8 и ФДЭ10; более чем в 5000 раз сильнее, чем на ФДЭ2 и ФДЭ7; более чем в 10000 раз сильнее, чем на ФДЭ1, ФДЭЗ. ФДЭ9 и ФДЭ11).

Аванафил более чем в 100 раз сильнее действует на ФДЭ5, чем на ФДЭ6, которая обнаруживается в сетчатке глаза и отвечает за передачу светового сигнала. Также важно то, что аванафил проявляет приблизительно в 20000 раз большую селективность в отношении ФДЭ5, чем в отношении ФДЭЗ (фермента, обнаруживаемого в сердце и кровеносных сосудах, и который принимает участие в контроле сократимости миокарда).

В исследовании с проведением плетизмографии полового члена (RigiScan) у некоторых мужчин аванафил (в дозе 200 мг) уже через 20 мин после приема вызывал эрекцию такой силы, которая считается достаточной для пенетрации (твердость 60 % согласно оценке с помощью RigiScan). Общий ответ на прием аванафила у этих лиц был статистически значимым, по сравнению с плацебо, в интервале времени от 20 до 40 мин.

После приема внутрь всасывается быстро, но недостаточно полно, прием пищи богатой жиром или белком снижает биодоступность на 40%. Время достижения C_max - 3 ч. Величина C_ss в плазме пропорциональна дозе и прогнозируема по фармакокинетике разовой дозы. Связь с белками (альбумином) - 99%. Кумуляция - низкая.

Экстенсивно метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Т_1/2- 10 ч. Выводится с почками на 10%, через кишечник - 89%; частично - с грудным молоком в виде метаболитов. Зафирлукаст не определяется в моче. Метаболиты, определяемые в плазме крови, оказались в 90 раз менее активны, чем зафирлукаст в стандартных тестах активности in vitro.

Фармакокинетика зафирлукаста у подростков и взрослых, страдающих астмой, была схожей с фармакокинетикой у здоровых взрослых мужчин. После коррекции по весу тела не наблюдается сильных отличий между фармакокинетикой зафирлукаста у мужчин и у женщин.

У пациентов пожилого возраста и у лиц, имеющих алкогольный цирроз печени, C_max и AUC увеличиваются в 2 раза.

После приема внутрь аванафил быстро всасывается. С_max в плазме крови достигается в течение 0.5-0.75 ч после приема. При приеме аванафила вместе с жирной пищей скорость всасывания снижается, средняя задержка Т_max составляет 1.25 ч, а средняя величина снижения С_max - 39%. Влияния на величину экспозиции (AUC) не отмечалось. Считается, что небольшие изменения С_max аванафила имеют минимальное клиническое значение.

Фармакокинетика аванафила в рекомендованном диапазоне доз пропорциональна дозе. Выводится преимущественно в результате метаболизма, происходящего в печени, в основном, при участии изофермента CYP3A4. Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола и ритонавира) сопровождается увеличением экспозиции аванафила в плазме крови.

Связывание аванафила с белками плазмы составляет приблизительно 99% и не зависит от концентрации активного вещества, возраста, функции печени и почек. При приеме аванафила в дозе 200 мг 2 раза/сут в течение 7 дней кумуляции препарата в плазме крови не происходило. С учетом данных измерения концентрации аванафила в сперме здоровых добровольцев через 45-90 мин после приема аванфила, в сперме может появиться менее 0.0002% введенной дозы

Метаболизируется преимущественно при участии микросомальных изоферментов печени CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (дополнительный путь). Концентрация главных циркулирующих метаболитов М4 и Ml6 в плазме крови составляла соответственно 23% и 29% от концентрации исходного вещества. Селективность метаболита М4 в отношении ФДЭ была сходна с характеристиками аванафила, а ингибиторная активность in vitro в отношении ФДЭ5 составляла 18% от активности аванафила. Таким образом, метаболит М4 обеспечивает около 4% общей фармакологической активности препарата. Метаболит Ml6 не обладает активностью в отношении ФДЭ5.

Аванафил выводится в виде метаболитов, преимущественно с калом (около 63%), в меньшей степени - с мочой (около 21%).

Терминальный T_1/2 аванафила составляет около 6-17 ч.

Безопасность приема Аколата женщинами во время беременности не установлена. Применение препарата в период беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Зафирлукаст экскретируется с грудным молоком, Аколат не должен назначаться кормящим матерям.

Не предназначен для применения у женщин.

Применение Аколата противопоказано детям в возрасте до 7 лет.

Дети от 7 до 11 лет (включительно): рекомендуется начинать лечение с дозы 10 мг 2 раза/сут. Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 10 мг 2 раза/сут.

Чтобы получить эффект от лечения, Аколат необходимо принимать регулярно, даже если симптомы бронхиальной астмы не беспокоят. Как правило, терапию Аколатом следует продолжать во время обострений бронхиальной астмы.

Так же как ингаляционные ГКС, динатрия кромогликат и недокромил натрия, Аколат не используют для купирования бронхоспазма при острых астматических приступах.

Избегать резкой отмены ингаляционных или пероральных ГКС при переходе к терапии Аколатом.

Применение Аколата не изучалось при лечении интермиттирующей или нестабильной бронхиальной астмы.

При приеме Аколата отмечали случаи развития эозинофильных состояний, включая синдром Churg-Strauss и эозинофильную пневмонию. Проявления могут касаться различных органов и систем, в т.ч. возможно появление васкулита, ухудшение функции легких, сердечные осложнения или невропатия. При этом не удалось подтвердить или отвергнуть причинно-следственную связь с приемом Аколата. При развитии эозинофильного состояния или синдрома Churg-Strauss следует прекратить прием Аколата. Впоследствии не следует возобновлять лечение Аколатом и принимать Аколат с целью установления причинно-следственной связи с развившейся зозинофилией.

Во время терапии Аколатом возможно повышение уровня трансаминаз сыворотки крови. Обычно эти явления носят проходящий характер и протекают бессимптомно, но могут быть и ранними симптомами гепатотоксичности, и в крайне редких случаях ассоциируются с более серьезными гепатоцеллюлярными нарушениями, молниеносным течением гепатита и печеночной недостаточностью. В ходе постмаркетинговых исследований имелись очень редкие сообщения о случаях острых нарушений функции печени, которым не предшествовали клинические симптомы или признаки дисфункции.

В случае возникновения клинических признаков или симптомов, указывающих на дисфункцию печени (например, анорексия, тошнота, рвота, боль в правом верхнем квадранте живота, повышенная утомляемость, вялость, апатия, гриппоподобные симптомы, увеличение печени, зуд и желтуха), прием препарата следует отменить. Рекомендуется незамедлительно определить уровень сывороточных трансаминаз, в особенности АЛТ сыворотки. Врачи могут учитывать значения, полученные в ходе рутинных исследований печеночных ферментов. Периодический контроль уровня сывороточных трансаминаз не предотвращает возникновения серьезных печеночных нарушений, но своевременное выявление нарушений функции печени, вызванное приемом препарата, наряду с немедленной отменой препарата может способствовать улучшению состояния пациента. Если в ходе проведения исследований функции печени выявлены признаки гепатотоксичности, следует немедленно прекратить прием препарата. Пациентам, у которых Аколат был отменен по причине развития гепатотоксичности, развитие которой не было связано с какой-либо другой причиной, повторное назначение Аколата противопоказано.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Нет сведений, что Аколат приводит к ухудшению этих видов деятельности.

Перед применением аванафила врач должен принять во внимание потенциальный риск развития кардиологических осложнений на фоне сексуальной активности у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Аванафил обладает свойствами вазодилататора, обусловливая небольшое и преходящее снижение АД. и, таким образом, потенцирует гипотензивный эффект нитратов. У пациентов, у которых имеется обструкция оттока крови из левого желудочка, например, при аортальном стенозе и идиопатическом гипертрофическом субаортальном стенозе, может наблюдаться особая чувствительность к действию вазодилататоров, в т.ч. ингибиторов ФДЭ5.

Пациентам, у которых эрекция продолжается 4 ч и более (приапизм), следует рекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью.

Аванафил следует с осторожностью применять у пациентов, имеющих анатомическую деформацию полового члена (угловое искривление, фиброз кавернозных тел или болезнь Пейрони), а также у пациентов с заболеваниями, которые могут предрасполагать к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкоз).

Имеются сообщения о нарушениях зрения и случаях развития передней неартериитной ишемической нейропатии зрительного нерва в связи с применением других ингибиторов ФДЭ5. В случае развития внезапного нарушения зрения пациенту следует рекомендовать немедленно прекратить прием аванафила и проконсультироваться с врачом.

Информация по безопасности применения аванафила у пациентов с нарушениями свертывания крови и язвой желудка в активной фазе отсутствует. В связи с этим, аванафил следует назначать таким пациентам лишь после тщательного сопоставления пользы и риска.

У пациентов с признаками гемодинамической нестабильности на фоне терапии только альфа-адреноблокаторами имеется повышенный риск развития симптоматической гипотензии в случае одновременного приема аванафила. У пациентов со стабильными показателями гемодинамики на фоне проведения терапии альфа-адреноблокаторами прием аванафила следует начинать в минимальной дозе 50 мг. У пациентов, уже получающих аванафил в оптимально подобранной дозе, терапию альфа-адреноблокаторами следует начинать в минимальной дозе. Ступенчатое повышение дозы альфа- адреноблокаторов может ассоциироваться с дополнительным снижением АД после приема аванафила. На безопасность комбинированного применения аванафила и альфа-адреноблокаторов могут оказывать влияние недостаточность внутрисосудистого объема жидкости и применение других антигипертензивных лекарственных препаратов.

Безопасность и эффективность применения комбинаций аванафила с другими ингибиторами ФДЭ5 или другими препаратами для лечения эректильной дисфункции не изучены. Пациентам следует рекомендовать избегать приема аванафила в подобных комбинациях.

При употреблении этанола (алкоголя) в комбинации с аванафилом возможно повышение риска развития симптоматической артериальной гипотензии. Следует обратить внимание пациентов на то, что одновременный прием аванафила и этанола (алкоголя) может сопровождаться повышенной вероятностью развития артериальной гипотензии, головокружения или обморочных состояний. Врачи должны дать пациентам рекомендации в отношении мероприятий при появлении постуральных гипотензивных симптомов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Аванафил оказывает минимальное влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. Поскольку в клинических исследованиях аванафила сообщалось о возможности развития головокружения и нарушений зрения, прежде чем начать управлять транспортом или работать с механизмами, пациентам следует знать, как они реагируют на прием аванафила.

Аколат можно применять одновременно с другими видами медикаментозной терапии, применяемой для лечения аллергии и бронхиальной астмы. Например, Аколат применялся одновременно с ингаляционными ГКС, ингаляционной и пероральной терапией бронходилятаторами, антибиотиками и антигистаминными препаратами без признаков нежелательного взаимодействия.

Аколат можно применять одновременно с пероральными контрацептивами без нежелательного взаимодействия.

Прием Аколата одновременно с ацетилсалициловой кислотой (650 мг 4 раза/сут) может привести к повышению уровня зафирлукаста в плазме приблизительно на 45%.

Прием Аколата одновременно с эритромицином может привести к снижению уровня зафирлукаста в плазме примерно на 40%.

В клинических исследованиях прием Аколата одновременно с теофиллином приводил к снижению уровня зафирлукаста в плазме примерно на 30% без влияния на плазменный уровень теофиллина. Однако в ходе постмаркетинговых исследований были отмечены редкие случаи повышения у пациентов уровня теофиллина при его одновременном приеме с Аколатом.

Прием Аколата одновременно с терфенадином приводит к уменьшению AUC для зафирлукаста на 54%, но без влияния на уровень терфенадина в плазме.

Прием Аколата одновременно с варфарином приводит к увеличению максимального протромбинового времени примерно на 35%. Поэтому рекомендуется контролировать протромбиновое время в случае, если Аколат применяется одновременно с варфарином. Очевидно это взаимодействие является результатом иигибирования зафирлукастом изоферментной системы цитохрома Р450 2С9.

У курящих возможно увеличение клиренса зафирлукаста приблизительно на 20%.

Противопоказано одновременное применение аванафила и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (включая кетоконазол, ритонавир, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, саквинавир и телитромицин).

У пациентов, получающих сопутствующую терапию умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (включая эритромицин, ампренавир, апрепитант, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир и верапамил), максимальная рекомендованная доза аванафила не должна превышать 100 мг, а интервал между дозами должен составлять не менее 48 ч.

Показано, что у здоровых людей аванафил, по сравнению с плацебо, усиливает гипотензивный эффект нитратов. Предполагается, что это обусловлено сочетанным действием нитратов и аванафила на механизм, включающий оксид азота и цГМФ. В связи с этим применение аванафила противопоказано у пациентов, получающих органические нитраты или соединения-донаторы оксида азота (например, амилнитрит) в любых формах. У пациента, нуждающегося в применении нитратов в связи с угрожающим жизни патологическим состоянием и не более чем за 12 ч до этого принявшего аванафил, вероятность развития значительного и потенциально опасного снижения АД возрастает. При таких обстоятельствах нитраты следует применять лишь в условиях тщательного медицинского наблюдения и надлежащего гемодинамического мониторинга.

Аванафил, являясь вазодилататором, может вызывать снижение АД. При применении аванфила в сочетании с другими лекарственными препаратами, снижающими АД, возникновение аддитивных эффектов может привести к развитию симптоматической артериальной гипотензии, проявляющейся головокружением, ощущением "легкости в голове", синкопальным или пресинкопальным состоянием.

Пациенты с обструкцией выносящего тракта левого желудочка (аортальный стеноз, идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз) и пациенты с тяжелым нарушением вегетативного контроля АД могут отличаться особенной чувствительностью к действию вазодилататоров, включая аванафил.

При изучении гемодинамического взаимодействия аванафила с доксазозином и тамсулозином возможно клинически значимое изменение АД.

При изучении взаимодействия эналаприла и аванафила наблюдалось статистически значимое изменение максимального снижения диастолического давления в положении лежа на спине по отношению к исходному значению; через 4 ч после приема аванафила АД возвращалось к исходному уровню. Аванафил не оказывал влияния на фармакокинетику амлодипина, но амлодипин вызывал увеличение максимальной и общей экспозиции аванафила на 28% и 60% соответственно

При употреблении этанола в комбинации с аванафилом повышается риск развития артериальной гипотензии с клиническими симптомами.

Аванафил является субстратом изофермента CYP3A4 и метаболизируется преимущественно этим изоферментом. Исследования показали, что лекарственные средства, ингибирующие изофермент CYP3A4, способны увеличивать экспозицию аванафила.

Кетоконазол (в дозе 400 мг/сут), селективный и сильный ингибитор изофермента CYP3A4, вызывал увеличение C_max и экспозиции (AUC) аванафила (после однократного приема в дозе 50 мг) в 3 раза и 14 раз соответственно, и увеличение T_1/2 аванафила приблизительно до 9 ч. Ритонавир (в дозе 600 мг 2 раза/сут), сильный ингибитор изофермента CYP3A4, ингибирующий также изофермент CYP2C9, вызывал увеличение С_max и AUC аванафила (после однократного приема в дозе 50 мг) приблизительно в 2 раза и 13 раз и увеличение Т_1/2 аванафила приблизительно до 9 ч. Другие сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (итраконазол, вориконазол, кларитромицин, нефазодон, саквинавир, нелфинавир, индинавир, атазанавир и телитромицин), вероятно, характеризуются аналогичным действием. В связи с этим одновременное применение аванафила и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 противопоказано.

Эритромицин (в дозе 500 мг 2 раза/сут), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, вызывал увеличение С_max и AUC аванафила (после однократного приема в дозе 200 мг) приблизительно в 2 раза и 3 раза, соответственно, и увеличение Т_1/2 аванафила приблизительно до 8 ч. Другие умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (ампренавир, апрепитант, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир и верапамил), вероятно, оказывают аналогичное действие. В связи с этим у пациентов, одновременно принимающих умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, максимальная рекомендуемая доза аванафила составляет 100 мг, а интервал между приемами должен быть не менее 48 ч.

Хотя специфические взаимодействия не изучались, другие ингибиторы изофермента CYP3A4, в т.ч. грейпфрутовый сок, возможно, также увеличивают экспозицию аванафила. Пациентам следует рекомендовать избегать приема грейпфрутового сока в течение 24 ч перед применением аванафила.

Амлодипин (в дозе 5 мг/сут) вызывал увеличение С_max и AUC аванафила (после приема однократной дозы 200 мг) приблизительно на 28% и 60% соответственно. Эти изменения экспозиции представляются клинически малозначимыми. При этом изменения концентрации аванафила или амлодипина в плазме после приема однократной дозы не наступало.

Потенциальное влияние индукторов CYP, в частности, индукторов изофермента CYP3A4 (бозентана, карбамазепина, эфавиренза, фенобарбитала и рифампина) на фармакокинетику и эффективность аванафила не изучалось. Одновременное применение аванафила и индукторов CYP450 не рекомендуется, поскольку при этом возможно снижение эффективности аванафила.

Доклинические исследования показали развитие аддитивного гипотензивного эффекта при применении ингибиторов ФДЭ5 совместно с риоцигуатом. В клинических исследованиях было показано, что риоцигуат усиливает гипотензивный эффект ингибиторов ФДЭ5. У исследуемой популяции не выявлено доказательств благоприятных клинических эффектов при использовании данной комбинации. Совместное применение риоцигуата с ингибиторами ФДЭ5, в т. ч. с аванафилом противопоказано.

Имелись отдельные сообщения о случаях передозировки Аколата у людей.

В случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию. Возможно промывание желудка.