Акорта и Баланс

• первичная гиперхолестеринемия по Фредриксену (тип IIa, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип lIb) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными;
• семейная гомозиготная гиперхолестеринемия - в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез) или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна;
• гипертриглицеридемия (тип IV по Фредриксену) в качестве дополнения к диете;
• для замедления прогрессирования атеросклероза в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения концентрации общего ХС и ХС-ЛПНП;
• первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта, артериальной реваскуляризации) у взрослых пациентов без клинических признаков ИБС, но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин, повышенная концентрация С-реактивного белка (≥2 мг/л) при наличии, как минимум, одного из факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая концентрация ХС-ЛПВП, семейный анамнез раннего начала ИБС).

• терминальная (декомпенсированная) стадия хронической почечной недостаточности и острая почечная недостаточность различного генеза.

До начала терапии препаратом пациент должен начать соблюдать стандартную гиполипидемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения. Доза препарата должна подбираться индивидуально в зависимости от целей терапии и терапевтического ответа, принимая во внимание современные общепринятые рекомендации по целевым концентрациям липидов.

Препарат Акорта принимают внутрь, в любое время суток, независимо от приема пищи, не разжевывая и не измельчая таблетку, проглатывая целиком, запивая водой.

Рекомендуемая начальная доза розувастатина (если не назначено иначе) - 10 мг 1 раз в сутки как для пациентов, ранее не принимавших ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, так и для пациентов, переведенных на прием данного препарата после терапии другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. При выборе начальной дозы следует руководствоваться индивндуальным значением концентрации холестерина и принимать во внимание возможный риск сердечно-сосудистых осложнений, а также необходимо оценивать потенциальный риск развития побочных эффектов.

В случае необходимости доза может быть увеличена через 4 недели до 20 мг.

В связи с возможным развитием побочных эффектов при приеме дозы 40 мг по сравнению с более низкими дозами препарата, увеличение дозы до 40 мг, может проводиться только у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не был достигнут желаемый результат терапии при приеме дозы 20 мг, и которые будут находиться под врачебным наблюдением.

Рекомендуется особенно тщательное наблюдение за пациентами, получающими препарат в дозе 40 мг. Не рекомендуется назначение дозы 40 мг пациентам, ранее не обращавшимся к врачу. После 2-4 недельной терапии и/или при повышении дозы препарата необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).

У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, рекомендуется контролировать показатели функции почек.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

При изучении фармакокипетических параметров у пациентов, принадлежащих к разным этническим группам, отмечено увеличение системной концентрации розувастатина среди японцев и китайцев. Следует учитывать этот факт при назначении розувастатина данным группам пациентов. Противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг пациентам монголоидной расы.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Противопоказано применение всех дозировок препарата Акорта у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин). Противопоказано применение препарата в дозировке 40 мг пациентам с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Опыт применения препарата у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайдд-Пью отсутствует. Препарат Акорта противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе (в том числе при стойком повышении активности «печеночных» трансаминаз, а также любом повышении активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы).

Генетический полиморфизм

У носителей генотипов SLCO1B1 (ОАТР1В1) c.521СС и ABCG2 (BCRP) c.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) к розувастатину по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 c.521ТТ и ABCG2 c.421СС. Для пациентов-носителей генотипов c.521СС и c.421АА рекомендуемая максимальная доза препарата составляет 20 мг один раз в сутки.

Пациенты, предрасположенные к миопатии

Противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг пациентам с факторами, которые могут указывать на предрасположенность к развитию миопатии.

Сопутствующая терапия

Розуваетатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с ОАТР1В1 и BCRP). При совместном применении препарата Акорта с лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторыми ингибиторами ВИЧ-протеаз, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками может повышаться риск миопатии (включая рабдомиолиз). В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения применения препарата Акорта. Если же применение указанных выше препаратов необходимо, следует оценить соотношение ожидаемой пользы к возможному риску сопутствующей терапии препаратом Акорта и рассмотреть возможность снижения его дозы.

Раствор вводится внутрибрюшинно через установленный хирургическим путем перитонеальный катетер. Время введения составляет от 5 до 20 минут. Концентрация глюкозы и объемы вливания зависят от массы тела, переносимости и остаточной функции почек и назначаются лечащим врачом. Раствор находится в брюшной полости 4-8 ч, согласно назначению врача, затем сливается и заменяется свежим. В течение суток рекомендуется проводить 4-х кратные обмены но 2000 мл с равными интервалами времени. Лечение проводится каждый день, согласно установленной лечащим врачом дозе и продолжительности лечения.

Для достижения необходимой ультрафильтрации и электролитного состава, раствор для перитонеального диализа Баланс может применятся как отдельно, так и в комбинации с другими растворами для перитонеального диализа. Для контроля эффективности лечения следует контролировать концентрации креатинина и мочевины в плазме крови с постоянными интервалами.

Если нет других предписаний, используют 2000 мл раствора на одну процедуру. Детям объем вводимого раствора должен быть рассчитан врачом из соотношения: 30-40 мл на кг массы тела, и в зависимости от возраста, роста и степени напряжения брюшной стенки, т.е. примерно от 500 до 1500 мл на процедуру.

Максимально для одной процедуры диализа рекомендуется использовать не более 2500 или 3000 мл раствора для перитонеального диализа.

В случаях, когда назначенное вливание производится посредством аппарата для перитонеального диализа прерывистым или циклическим методом, рекомендуется использовать мешки объемом 5000 мл.

Инструкция по использованию системы «стей сейф» («stay safe»):

1. Подготовка системы

• Проверьте внешний вид системы с раствором (этикетка, срок годности, прозрачность раствора), убедитесь в отсутствии повреждений и целостности соединительного шва.
• Расположите систему на твердой поверхности.
• Откройте наружный защитный пакет, потянув за два нижних свободных угла.
• Вскройте упаковку дезинфекционного колпачка.
• Продезинфицируйте руки противомикробным моющим средством.
• Скручивайте один из верхних углов любой из двух камер, пока не откроется срединный лямбда-шов, после чего растворы из двух камер смешаются.
• Затем, скручивайте верхний край камеры, содержащей готовый раствор, пока не откроется следующий шов, образующий нижний треугольник.
• Подготовленный таким образом раствор должен быть использован как можно скорее, но не позднее чем через 24 ч после смешивания.

2. Подготовка замены раствора

• Закрепите пакет на инфузионной стойке, раскрутите магистраль пакета с раствором и поместите Диск в органайзер. Затем раскрутите магистраль дренажного пакета.
• Поместите дезинфекционный колпачок в органайзер.
• Поместите удлинитель катетера в органайзер.
• Продезинфицируйте руки и после этого снимите защитный колпачок с Диска.
• Присоедините удлинитель катетера к Диску.

3. Слив

Позиция переключателя •

Откройте зажим удлинителя катетера. Происходит слив.

4. Промывка

Позиция переключателя ••

Полностью заполните жидкостью магистраль и, путем слива небольшого количества в дренажный пакет, промойте свежим раствором (примерно в течение 5 секунд).

5. Залив

Позиция переключателя •••

После установки переключателя Диска в эту позицию, дождитесь окончательного залива предписанного объема раствора.

6. Закрытие системы

Позиция переключателя ••••

Происходит автоматическое закрытие просвета удлинителя катетера.

7. Рассоединение

Снимите защитную крышку с нового дезинфекционного колпачка и навинтите ее на старый колпачок.

Отсоедините удлинитель катетера от Диска и навинтите его на новый дезинфекционный колпачок.

8. Закрытие Диска

Закройте Диск защитной крышкой, которая был Вами ранее снята с нового дезинфекционного колпачка.

9. Проверка слитого диализата и уничтожение.

Инструкции по использованию системы «слип сейф» («sleep«safe»):

Откройте наружный защитный пакет, потянув за два нижних свободных угла.

Вскройте упаковку дезинфекционного колпачка.

Продезинфицируйте руки противомикробным моющим средством.

Скручивайте один из верхних углов любой из двух камер, пока не откроется срединный «Лямбда»-шов, после чего растворы из двух камер смешаются.

Затем, скручивайте верхний край камеры, содержащей готовый раствор, пока не откроется следующий шов, образующий нижний треугольник.

Подготовленный таким образом раствор должен быть использован как можно скорее, m не позднее чем через 24 часа после смешивания.

Для начала лечения необходимо вставить коннектор системы в свободные порты кассеты циклера и затем они автоматически соединяются с магистралями. Циклер проверяет штрих-код мешков с раствором и дает сигнал тревоги в случае несоответствия предписаниям, хранящимся памяти циклера. После этой проверки магистраль сета необходимо соединить с удлинителем катетера пациента и лечение начинается. Раствор нагревается автоматически до температуры тела циклером в течение всего времени вливания его в брюшную полость. Время пребывания и выбор концентрации глюкозы определяется в соответствии с медицинскими предписаниями, введенными в "память" циклера.

Для препарата в суточной дозе 10 и 20 мг:

• повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата;
• заболевания печени в активной фазе (в т.ч. стойкое повышение активности «печеночных» трансаминаз, а также любое повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы);
• тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо- галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу);
• миопатия;
• одновременный прием циклоспорина;
• предрасположенность к развитию миотоксических осложнений;
• беременность, период лактации;
• применение у женщин репродуктивного возраста, не применяющих надежные методы контрацепции;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

В суточной дозе 40 мг (в дополнение к вышеперечисленным противопоказаниям препарат противопоказан при):

• гипотиреозе;
• личном или семейном анамнезе мышечных заболеваний;
• миотоксичности на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;
• чрезмерном употребление алкоголя;
• состояниях, которые могут приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови;
• пациентам монголоидной расы;
• одновременном приеме фибратов, почечной недостаточности средней степени тяжести (КК менее 60 мл/мин).

С осторожностью:

Для препарата в суточной дозе 10 и 20 мг: наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность, гипотиреоз, личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов, чрезмерное употребление алкоголя, состояния, при которых отмечается увеличение плазменной концентрации розувастатина, возраст старше 65 лет, заболевания печени в анамнезе, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или водно-электролитные нарушения, неконтролируемая эпилепсия, расовая принадлежность (монголоидная раса), одновременный прием фибратов.

Для препарата в суточной дозе 40 мг: почечная недостаточность легкой степени тяжести (КК более 60 мл/мин), возраст старше 65 лет, заболевания печени в анамнезе, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или водно-электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки.

Противопоказания для перитонеального диализа как метода:

• заболевания, влияющие на целостность брюшной стенки или перитонеальной полости, такие как: свежая рана, ожоги или обширные воспалительные поражения кожи (дерматит) в районе места выхода катетера, перитонит; перфорация полых органов брюшной полости; операции на брюшной полости в анамнезе с развитием фиброзных спаек, воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит, дивертикулез), внутрибрюшные опухоли, недавнее оперативное вмешательство на брюшной полости, паралитическая кишечная непроходимость, грыжи брюшной области; внутренние или наружные абдоминальные фистулы;
• заболевания органов дыхания, особенно пневмония;
• сепсис;
• лактатный ацидоз;
• кахексия и значительное снижение массы тела, особенно если невозможно адекватное питание;
• в случаях, когда уремия, не поддается терапии перитонеальным диализом; тяжелая гиперлипидемия;
• применение у пациентов, которые физически или умственно (психоз, деменция) неспособны выполнять предписания врача по проведению процедур перитонеального диализа.

Противопоказания для «Баланс» с содержанием глюкозы 1.5%, 2.3%, 4.25%:

• выраженная гипокалиемия;

Противопоказания для «Баланс» с содержанием глюкозы 4.25% дополнительно:

• гиповолемия;
• артериальная гипотензия.

Противопоказания для «Баланс» с содержанием кальция 1.75 ммоль/л:

• тяжелая гиперкальцемия.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит дозозависимый характер.

Частота возникновения побочных эффектов: часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10000 < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неуточненная частота (не может быть подсчитана по имеющимся данным).

Со стороны центральной и периферической нервной системы: часто - головная боль, головокружение, астенический синдром; нечасто - тревожность, невралгия, парестезии; очень редко - полинейропатия, амнезия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, тошнота, боль в животе; редко - обратимое преходящее дозозависнмое повышение активности «печеночных» трансаминаз, панкреатит; очень редко - диспепсия (в т.ч. диарея, метеоризм, рвота), гастроэнтерит, желтуха, гепатит.

Со стороны дыхательной системы: часто - фарингит; нечасто - ринит, синусит, бронхиальная астма, бронхит, пневмония; неуточненная частота - кашель, диспноэ.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - стенокардия, повышение АД, ощущение сердцебиения, симптомы вазодилатации (в том числе гиперемия кожи).

Со стороны опорно-двигательной системы: часто - миалгия; нечасто - артрит, мышечный гипертонус, боль в спине, патологический перелом костей конечностей (без повреждений); редко - миопатия, рабдомиолиз (одновременно с нарушением функции почек, на фоне приема препарата в дозе 40 мг); очень редко - артралгия; неуточненная частота - иммуноопосредованная некротическая миопатия, тендопатии, иногда осложненные разрывами.

Со стороны мочевыделительной системы: протеинурия (в менее 1% случаев - для доз 10 мг и 20 мг, 3% случаев - для дозы 40 мг). В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает и процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек; очень редко - гематурия.

Аллергические реакции: нечасто - кожная сыпь, кожный зуд, крапивница; редко - ангионевротический отек; неуточненная частота - синдром Стнвенса-Джонсона.

Со стороны лабораторных показателей: повышение концентрации в плазме крови глюкозы, билирубина, повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы. Дозозависимое повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) наблюдалось у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. При повышении активности КФК более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы терапия должна быть временно приостановлена.

Прочие: часто - сахарный диабет 2 типа; нечасто - анемия, боль в грудной клетке, экхизомы, гриппоподобный синдром, периодонтальный абсцесс; редко - тромбоцитопения; неуточненная частота - периферические отеки, гинекомастия.

При применении некоторых статинов сообщалось о следующих побочных эффектах: депрессия, нарушения сна, включая бессонницу и кошмарные сновидения, сексуальная дисфункция. Сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении препаратов (см. Особые указания).

Относительная потеря белков (5-15 г/сут) и аминокислот (1.2-3.4 г/сут) при перитонеалыюм диализе неизбежна, также возможны потери водорастворимых витаминов.

Гипокалиемия.

Дефицит этих веществ должен восполняться адекватной диетой. В случае недостаточной пищевой компенсации потерь белков может возникнуть гипопротеинемия.

Также возможно ощущение вздутия; абдоминальные боли при заливе и сливе диализата; боль в плечевом суставе и одышка из-за поднятия диафрагмы; диарея или запор; грыжи. При сопутствующем сахарном диабете возможно развитие гипергликемии в связи с дополнительной нагрузкой глюкозой. Поэтому необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Розувастатин представляет собой селективный конкурентный ингибитор гидроксиметилглутарил-коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы - фермента, превращающего 3-гидрокси-З-метилглутарил-КоА в мевалонат, который является предшественником холестерина. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез холестерина (ХС) и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Розувастатин увеличивает число рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, повышая захват и катаболизм ЛПНП. Он также тормозит синтез ХС липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) в клетках печени, тем самым уменьшая общее количество ЛПНП и ЛПОНП.

Розувастатин снижает концентрацию холестерина-ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), а также снижает концентрацию аполипопротеина В (АпоВ), холестерина-неЛПВП (концентрацию общего ХС за вычетом содержания ХС-ЛПВП), ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина А-I (АпоА-I). Розувастатин снижает соотношение ХС-ЛПНП/XС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и АпоВ/АпоА-I.

Гиполипидемическое действие прямо пропорционально величине назначенной дозы. Терапевтический эффект развивается в течение 1 недели после начала терапии, через 2 недели достигает 90% от максимально возможного эффекта, максимальный терапевтический эффект обычно достигается через 4 недели и поддерживается при дальнейшем приеме препарата.

Эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии (вне зависимости от расы, пола или возраста), в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом и наследственной формой семейной гиперхолестеринемии.

Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом (в отношении снижения концентрации ТГ) и никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки) (в отношении повышения концентрации холестерина-ЛПВП).

Раствор для перитонеального диализа Баланс с концентрацией глюкозы 1.5%, 2.3% и 4.25%, представляет собой раствор электролитов, содержащий глюкозу и лактатный буфер, вводимый внутрибрюшинно для лечения терминальной стадии хронической почечной недостаточности и острой почечной недостаточности различного генеза методом перитонеального диализа (ПД).

Метод постоянного амбулаторного перитонеального диализа (ПАПД) обеспечивается присутствием диализного раствора (обычно 2 литра) в брюшной полости, который замещается свежим раствором от 3 до 5 раз в день.

Основной принцип, лежащий в основе перитонеального диализа - использование брюшины как полупроницаемой мембраны, через которую возможен обмен растворенных веществ и воды между кровью и диализным раствором путем диффузии в соответствии с их физико-химическими свойствами.

Электролитный состав раствора не отличается от физиологического, хотя он адаптирован (например содержание калия) для применения у пациентов с уремией, чтобы сделать возможной заместительную почечную терапию путем интраперитонеалыюго обмена веществ и жидкости.

В течение диализной процедуры вещества, в норме выводящиеся с мочой, как например продукты азотистого метаболизма (мочевина, креатинин), неорганические фосфаты, мочевая кислота, другие растворенные вещества и вода, выводятся из организма с диализатом.

Водный баланс может поддерживаться применением растворов с различной концентрацией глюкозы, обеспечивающей удаление жидкости (ультрафильтрацию). Вторичный метаболический ацидоз компенсируется наличием лактата в диализном растворе. Лактат полностью метаболизируется до гидрокарбоната.

Абсорбция: абсолютная биодоступность - 20%. Пища снижает скорость всасывания. ТС_max - 3-5 ч, после приема внутрь. Проникает через плацентарный барьер.

Распределение: розувастатин поглощается преимущественно печенью, которая является местом синтеза холестерина и метаболизма ХС-ЛПНП. Объем распределения около 134 л. Связь с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) - 90%.

Метаболизм: в печени метаболизируется 10% от принятой дозы. Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450, CYP2C9 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, в то время как проферменты CYP2C19, CYP3A4, CYP2D6 вовлечены в его метаболизм в меньшей степени.

Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-дисметил и лактоновые метаболиты. N-дисметил примерно па 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически не активны.

Выведение: выводится преимущественно в неизмененном виде (90%) через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин); оставшаяся часть - почками. T_1/2 составляет примерно 19ч. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс «печеночного» захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина (транспортный протеин С органических анионов), выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Изменений фармакокинетических параметров при ежедневном приеме препарата не отмечается.

Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.

Этнические группы

Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC и C_max розувастатина у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с европейцами; у индийских пациентов показано увеличение медианы AUC и С_max в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди европейцев и представителей негроидной расы.

Почечная недостаточность

У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью плазменная концентрация розувастатина или N-дисметила существенно не меняется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) < 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови выше в 3 раза, а N-дисметила - в 9 раз, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме у пациентов, находящихся на гемодиализе, примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность

У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличения T_1/2 розувастатина; у 2 больных с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено удлинение T_1/2 в 2 раза превышающее аналогичный показатель для пациентов с более низкими показателями но шкале Чайлд-Пью. Опыт применения препарата у пациентов с более выраженными нарушениями функции печени (выше 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствует.

Генетический полиморфизм

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе, розувастатин, связываются с транспортными белками OATP1B1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLCO1B1 (OATP1B1) с.521СС и/или ABCG2 (BCRP) с.421AA существует риск увеличения экспозиции розувастатина (AUC) по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 с.521ТТ и ABCG2 c.421CC.

Кинетика продуктов азотистого метаболизма. Отношение концентрации мочевины в диализате к концентрации в плазме (D/P) достигает равновесия после 4-часового взаимодействия как с 1.5%, так и с 4.25% растворами глюкозы. Соотношение (D/P) для креатинина составляет от 0.6 до 0.7 к 4-му часу, так и не достигая равновесия. То же справедливо и для других низкомолекулярных токсинов, таких как мочевая кислота и неорганический фосфат, D/P-соотношение которых составляет 0.6 и 0.4-0.5 соответственно.

Кинетика натрия. При постоянной (стабильной) ультрафильтрации удаление натрия коррелирует с сывороточной концентрацией натрия. Увеличение сывороточной концентрации натрия сопровождается увеличением содержания натрия в «отработанных» растворах диализата. В случае увеличения экстрацеллюлярного объема и сохранения одинаковых концентраций натрия как в плазме так и в диализате, удаление натрия может быть разделено на две фазы. Концентрация натрия в ультрафильтрате остается более низкой, чем концентрация во внеклеточной жидкости. Во второй фазе периода экспозиции натрий диффундирует в диализирующий раствор.

Кинетика калия. Калий удаляется подобно натрию, прежде всего, путем диффузии. Выведение приблизительно 30 ммоль калия достигается четырьмя 2-литровыми обменами.

Кинетика кальция. Отношение концентрации кальция в диализате к концентрации в плазме (D/P) достигает равновесия при применении любых стандартных концентраций . раствора глюкозы и содержании кальция 1.75 ммоль/л в диализирующем растворе.

Кинетика магния. Отношение концентрации магния в диализате к концентрации в плазме (D/P) не достигает равновесия при применении любых стандартных концентраций раствора глюкозы и содержании магния 0.75 ммоль/л в диализирующем растворе.

Кинетика глюкозы и жидкости. Глюкоза диализата, используемая в качестве осмотического агента, абсорбируется медленно, т.о. уменьшая осмотический градиент между диализным раствором и внеклеточной жидкостью. Около 70-80% поступившей в течении суток с диализирующим раствором глюкозы абсорбируется. Ультрафильтрация максимальна в начале экспозиции и достигает максимума спустя приблизительно 2-3 часа. К концу экспозиции, в связи с абсорбцией глюкозы, происходит «гажение скорости ультрафильтрации.

Кинетика лактата. Скорость выведения лактата максимальна в начале экспозиции, и снижается в соответствии с падением диффузии лактата. Лактат абсорбируется почти полностью после 6-часовой экспозиции. При проведении стандартных процедур перитонеального диализа D- и L-лактат метаболизируется в течение 30 мин после абсорбции.

Фармакологический состав препарата не представляет риска в отношении развития плода или течения беременности, также как и в отношении ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Тем не менее, раствор для перитонеального диализа следует применять у беременных и/или кормящих грудью женщин только после тщательного сопоставления возможной пользы для матери и риска для плода и ребенка.

Протеинурия, преимущественно канальцевого происхождения, отмечалась у пациентов при приеме высоких доз розувастатина, в особенности 40 мг, но в большинстве случаев была периодической или кратковременной. Показано, что такая протеинурия не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек . У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, рекомендуется контролировать показатели функции почек во время лечения.

Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения активности КФК, что может привести к неверной интерпретации полученных результатов. При повышении исходной активности КФК в 5 раз выше верхней границы нормы через 5-7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходную повышенную активность КФК более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы.

У пациентов с имеющимися факторами риска рабдомиолиза необходимо рассмотреть соотношение риска и возможной пользы терапии и осуществлять клиническое наблюдение на протяжении всего курса лечения.

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует осуществлять мониторинг за уровнем активности КФК. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК повышена более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы, или если мышечные симптомы резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже, если активность КФК в 5 раз меньше по сравнению с верхней границей нормы). Если симптомы исчезают и активность КФК возвращается к норме , следует рассмотреть вопрос о повторном назначении препарата или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Рутинный мониторинг КФК при отсутствии симптомов рабдомиолиза нецелесообразен.

Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови во время лечения или при прекращении приема статинов, в том числе розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами.

Сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы а сочетании с производными фиброевой кислоты (включая гемфиброзил), циклоспорином, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки), азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеаз ВИЧ и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при сочетанном назначении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение розувастатина и гемфиброзила. Должно быть тщательно взвешено соотношение риска и возможной пользы при совместном применении розувастатина и фибратов или никотиновой кислоты в липидснижающих дозах. Противопоказан прием препарата Акорта в дозе 40 мг совместно с фибратами.

Препарат Акорта не следует назначать пациентам с острыми, тяжелыми заболеваниями, позволяющими предположить миопатию или с возможным развитием вторичной почечной недостаточности (сепсис, артериальная гипертензия, хирургическое вмешательство, травма, метаболический синдром, судороги, эндокринные нарушения, водно-электролитные нарушения).

Препарат Акорта, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с особой осторожностью принимать пациентам, злоупотребляющим алкоголем или имеющим в анамнезе заболевания печени.

Через 2-4 недели после начала терапии и/или при повышении дозы препарата Акорта необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).

Рекомендуется проводить определение активности «печеночных» трансаминаз до начала терапии и через 3 месяца после начала терапии. Если активность «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает верхнюю границу нормы, дозу препарата следует уменьшить или прекратить прием.

В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек. При сочетании гиперхолестеринемии и гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения розувастатином.

Не рекомендуется совместное применение препарата с ингибиторами протеаз ВИЧ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). При применении некоторых статинов, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение веса и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию статинами. У пациентов с концентрацией глюкозы от 5,6 до 6,9 ммоль/л терапия розувастатином ассоциировалась с повышенным риском развития сахарного диабета 2 типа.

Растворы упакованы в пластиковые пакеты, представляющие собой защитный пакет и двухкамерную систему внутри. Одна из двух внутренних камер содержит щелочной раствор лактата, другая - кислый раствор глюкозы и электролитов. После освобождения двухкамерной системы от наружного защитного пакета, готовый к применению раствор получается путем скручивания одного из верхних углов любой из двух камер, при этом межкамерный "Лямбда"-шов расходится и содержимое двух камер смешивается. Разовый объем залива у детей рассчитывается в соответствии с возрастом, массой тела и ростом.

Необходимо постоянно контролировать баланс жидкости и массы тела в целях предотвращения дегидратации или гипергидратации.

Обязательно регулярное мониторирование физикальных показателей, концентраций электролитов, креатинина и мочевины, общего белка плазмы, глюкозы крови, в некоторых случаях других лабораторных параметров (например, газы крови, кислотно-основное состояние).

У пациентов с сахарным диабетом необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови и при необходимости корригировать суточную дозу инсулина в соответствии с возрастающей нагрузкой глюкозой.

Выбор растворов для перитонеального диализа, различных по концентрации глюкозы и Са²⁺, должен осуществляться индивидуально в каждом конкретном случае.

В целях снижения риска инфицирования, во время замены раствора должны поддерживаться асептические условия. Необходимо обращать внимание на прозрачность и внешний вид выведенного раствора. Если выведенный раствор мутный, то проведение диализа следует немедленно прекратить и обратиться к лечащему врачу.

Следует проводить визуальный контроль перед присоединением пакета и использованием раствора. Следует обращать внимание на отсутствие повреждений пакета, даже незначительных. Используйте раствор для перитонеального диализа только если пакет не поврежден.

Никогда не используйте пакеты с непрозрачным содержимым. Все неиспользованные части раствора следует выбросить. Растворы для перитонеального диализа не могут быть применены внутривенно. Из-за существующего риска несовместимости и микробной контаминации другие лекарственные средства могут быть добавлены в перитонеальный раствор только по назначению лечащего врача. В этом случае раствор должен использоваться незамедлительно (без хранения) после тщательного смешивания и проверки прозрачности.

Влияние применения других препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков: розувастатин связывается с некоторыми транспортными белками, в частности, с OATP1B1 и BCRP. Сопутствующее применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии.

Розувастатин не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина. Циклоспорин усиливает эффект розувастатина (замедляет его выведение, увеличивает AUC в 7 раз, С_max в 11 раз).

Гемфиброзил усиливает эффект розувастатина (увеличивает его С_max и AUC в 2 раза). Гемфиброзил, фенофибрат и другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (более 1 г/сутки) увеличивают риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно, в связи с тем, что они сами могут вызывать миопатию при применении в качестве монотерапии.

Прием препарата в дозе 40 мг противопоказан при совместном назначении с фибратами. При назначении с гемфиброзилом доза розувастатина не должна превышать 10 мг/сут.

Несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, совместный прием ингибиторов протеазы ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина. Фармакокинетическое исследование по одновременному применению 20 мг розувастатина с комбинированным препаратом, содержащим два ингибитора ВИЧ-протеаз (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к приблизительно двукратному и пятикратному увеличению AUC_(0-24) и С_max розувастатина соответственно. Поэтому не рекомендуется одновременный прием розувастатина и ингибиторов ВИЧ-протеаз.

Антациды, содержащие ионы алюминия и магния, приводят к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50% (антациды следует применять через 2 ч после приема розувастатина, клиническое значение подобного взаимодействия не изучено). Эритромицин усиливает моторику ЖКТ, что приводит к снижению эффекта розувастатина (уменьшает его AUC на 20% и С_max на 30%).

Результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является непрофильным субстратом для этих ферментов, не было отмечено клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4). Совместное применение розувастатина и итраконазола (ингибитора CYP3A4) увеличивает AUC розувастатина на 28% (клинически незначимо). Таким образом, не ожидается взаимодействия, связанного с метаболизмом посредством системы цитохрома Р450.

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией. Однако нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие розувастатина и эзетимиба, способное вызвать нежелательные явления.

Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы розувастатина (см. Таблицу 1)

Дозу розувастатина следует корректировать при необходимости совместного применения с лекарственными средствами, увеличивающими его экспозицию. Также следует корректировать максимальную суточную дозу так, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином.

Таблица 1. Влияние совместного применения лекарственных препаратов на экспозицию розувастатина (AUC, в порядке убывания величины) по данным опубликованных клинических исследований

Влияние применения розувастатина на другие препараты

Начало терапии розувастатином или повышение дозы препарата у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить к увеличению протромбинового времени (увеличению международного нормализованного отношения (MHO)). Отмена розувастатина или снижение его дозы может приводить к уменьшению MHO (в таких случаях рекомендуется мониторинг MHO).

Розувастатин усиливает эффект пероральных контрацептивов (увеличивает AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно, что следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов ). Фармакокинетические данные но одновременному применению розувастатина и гормонозаместительной терапии отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при использовании данного сочетания.

Не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином.

Не зарегистрированы.

Следует помнить, что принимаемые лекарственные препараты могут проникать в диализат и вместе с ним выводиться из организма, что может потребовать коррекции их дозы. При назначении препаратов, содержащих кальций или витамин D следует принимать во внимание возможность гиперкальцемии, если одновременно применяется Баланс с содержанием кальция 1.75 ммоль/л.

Одновременное применение диуретиков может быть полезным для поддержания остаточной экскреции почками, но в тоже время, может вызывать нарушения водно-электролитного баланса. Концентрация калия в плазме крови должна контролироваться особенно тщательно при сопутствующей терапии сердечными гликозидами, поскольку чувствительность к этим препаратам возрастает на фоне гипокалиемии.

Симптомы: усиление побочных эффектов. При одновременном приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не изменяются.

Лечение: специфического антидота нет. Рекомендуется проводить симптоматическое лечение и мероприятия, направленные на поддержание функций жизненноважных органов и систем. Необходим контроль функции печени и активности креатинфосфокиназы. Гемодиализ неэффективен.