Акорта и Гестарелла

• первичная гиперхолестеринемия по Фредриксену (тип IIa, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип lIb) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными;
• семейная гомозиготная гиперхолестеринемия - в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез) или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна;
• гипертриглицеридемия (тип IV по Фредриксену) в качестве дополнения к диете;
• для замедления прогрессирования атеросклероза в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения концентрации общего ХС и ХС-ЛПНП;
• первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта, артериальной реваскуляризации) у взрослых пациентов без клинических признаков ИБС, но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин, повышенная концентрация С-реактивного белка (≥2 мг/л) при наличии, как минимум, одного из факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая концентрация ХС-ЛПВП, семейный анамнез раннего начала ИБС).

• пероральная контрацепция.

До начала терапии препаратом пациент должен начать соблюдать стандартную гиполипидемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения. Доза препарата должна подбираться индивидуально в зависимости от целей терапии и терапевтического ответа, принимая во внимание современные общепринятые рекомендации по целевым концентрациям липидов.

Препарат Акорта принимают внутрь, в любое время суток, независимо от приема пищи, не разжевывая и не измельчая таблетку, проглатывая целиком, запивая водой.

Рекомендуемая начальная доза розувастатина (если не назначено иначе) - 10 мг 1 раз в сутки как для пациентов, ранее не принимавших ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, так и для пациентов, переведенных на прием данного препарата после терапии другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. При выборе начальной дозы следует руководствоваться индивндуальным значением концентрации холестерина и принимать во внимание возможный риск сердечно-сосудистых осложнений, а также необходимо оценивать потенциальный риск развития побочных эффектов.

В случае необходимости доза может быть увеличена через 4 недели до 20 мг.

В связи с возможным развитием побочных эффектов при приеме дозы 40 мг по сравнению с более низкими дозами препарата, увеличение дозы до 40 мг, может проводиться только у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не был достигнут желаемый результат терапии при приеме дозы 20 мг, и которые будут находиться под врачебным наблюдением.

Рекомендуется особенно тщательное наблюдение за пациентами, получающими препарат в дозе 40 мг. Не рекомендуется назначение дозы 40 мг пациентам, ранее не обращавшимся к врачу. После 2-4 недельной терапии и/или при повышении дозы препарата необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).

У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, рекомендуется контролировать показатели функции почек.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

При изучении фармакокипетических параметров у пациентов, принадлежащих к разным этническим группам, отмечено увеличение системной концентрации розувастатина среди японцев и китайцев. Следует учитывать этот факт при назначении розувастатина данным группам пациентов. Противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг пациентам монголоидной расы.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Противопоказано применение всех дозировок препарата Акорта у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин). Противопоказано применение препарата в дозировке 40 мг пациентам с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Опыт применения препарата у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайдд-Пью отсутствует. Препарат Акорта противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе (в том числе при стойком повышении активности «печеночных» трансаминаз, а также любом повышении активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы).

Генетический полиморфизм

У носителей генотипов SLCO1B1 (ОАТР1В1) c.521СС и ABCG2 (BCRP) c.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) к розувастатину по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 c.521ТТ и ABCG2 c.421СС. Для пациентов-носителей генотипов c.521СС и c.421АА рекомендуемая максимальная доза препарата составляет 20 мг один раз в сутки.

Пациенты, предрасположенные к миопатии

Противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг пациентам с факторами, которые могут указывать на предрасположенность к развитию миопатии.

Сопутствующая терапия

Розуваетатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с ОАТР1В1 и BCRP). При совместном применении препарата Акорта с лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторыми ингибиторами ВИЧ-протеаз, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками может повышаться риск миопатии (включая рабдомиолиз). В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения применения препарата Акорта. Если же применение указанных выше препаратов необходимо, следует оценить соотношение ожидаемой пользы к возможному риску сопутствующей терапии препаратом Акорта и рассмотреть возможность снижения его дозы.

Препарат Гестарелла принимают в определенном порядке, указанном на упаковке, каждый день примерно в одно и то же время. Таблетки принимают внутрь, запивая небольшим количеством воды. В течение 21 дня ежедневно последовательно принимают по одной таблетке.

Прием таблеток из следующей упаковки следует начинать на следующий день после 7-дневного перерыва, во время которого возникает менструальноподобное кровотечение. Кровотечение, как правило, начинается на 2-3 день после приема последней таблетки и может не закончиться до начала приема таблеток из новой упаковки.

Как начать прием препарата Гестарелла

Если в предыдущий месяц гормональная контрацепция не проводилась

Прием таблеток следует начинать в первый день естественного менструального цикла (т.е. в первый день менструального кровотечения). Также начинать прием можно со 2 по 5 день менструального цикла, но при этом необходимо применять барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней первого цикла.

Переход с другого комбинированного перорального контрацептивного препарата, влагалищного кольца или трансдермального пластыря

Прием препарата Гестарелла лучше всего начинать сразу на следующий день после приема последней активной таблетки (последней таблетки, содержащей активное вещество) предыдущего контрацептивного препарата, но ни в коем случае не позднее следующего дня после обычного 7-дневного перерыва в приеме таблеток (для препаратов с 21 таблеткой в упаковке) или после приема плацебо-таблеток предыдущего контрацептивного препарата (для препаратов с 28 таблетками в упаковке). В случае применения трансдермального пластыря женщина должна начать прием препарата на следующий день после его снятия, но ни в коем случае не позднее дня, когда необходимо вводить новое кольцо или наклеивать следующий пластырь.

Переход с контрацептивов, содержащих только прогестагены ("мини-пили", инъекции, имплантат), или внутриматочной системы (ВМС), высвобождающей прогестаген

Переход с "мини-пили" возможен в любое время, с имплантата или ВМС в день их удаления, с инъекций в день, когда должна быть сделана следующая инъекция, но во всех этих случаях необходимо применять дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема препарата Гестарелла .

Применение после аборта в I триместре беременности

Женщина может начать прием препарата немедленно. В этом случае применение дополнительных контрацептивных методов не требуется.

Применение после родов или аборта во II триместре беременности

Прием препарата начинают после родов, при отсутствии грудного вскармливания ребенка, или аборта во II триместре беременности. Прием препарата Гестарелла следует начать между 21 и 28 днем после родов или аборта во время II триместра. Если женщина начнет прием позже, то необходимо применять дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Однако если половой контакт был до начала приема препарата, необходимо исключить беременность перед началом применения контрацептивного препарата, или женщина должна дождаться своего первого менструальноподобного кровотечения.

Обычно первый менструальный цикл после окончания приема препарата удлинен на 1 неделю. Если в течение 2-3 месяцев нормальный цикл не восстанавливается, необходимо проконсультироваться с врачом.

Прием пропущенных таблеток

При опоздании в приеме таблетки менее чем на 12 ч, контрацептивная защита не нарушается. Таблетку необходимо принять немедленно, как только женщина вспомнит о пропущенной таблетке, следующую таблетку следует принять в обычное время. При опоздании в приеме таблетки более чем на 12 ч, контрацептивная защита может быть снижена. В этом случае, необходимо руководствоваться следующими основными правилами и принимать соответствующие меры:

1. Прием таблеток никогда не должен прерываться более чем на 7 дней.
2. Для достижения необходимого угнетения гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы требуется 7-дневный период непрерывного приема таблеток.

В соответствии с указанными выше правилами, рекомендуется следующее.

Первая неделя приема препарата

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку сразу, как только она вспомнит об этом, даже если это будет означать прием одновременно двух таблеток. После этого таблетки следует принимать в обычное время. Дополнительно в течение следующих 7 дней необходимо применять барьерный метод контрацепции, например, презерватив. Если женщина жила половой жизнью в предыдущие 7 дней, необходимо учитывать возможность возникновения беременности. Чем больше количество пропущенных таблеток и чем ближе пропуск к перерыву в приеме препарата, тем выше риск наступления беременности.

Вторая неделя приема препарата

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку сразу же, как только она вспомнит об этом, даже если это будет означать прием одновременно двух таблеток. После этого таблетки следует принимать в обычное время. Если таблетки принимались регулярно в течение 7 дней перед первой пропущенной таблеткой, дополнительных контрацептивных мер не требуется. Если женщина принимала таблетки нерегулярно или пропустила более одной таблетки, необходимо проводить дополнительные контрацептивные меры в течение 7 дней.

Третья неделя приема препарата

Из-за предстоящего перерыва в приеме таблеток существует высокий риск снижения надежности контрацепции. Однако, несмотря на это, корректируя схему приема препарата, снижение контрацептивной защиты можно предотвратить. При выполнении одного из двух нижеследующих указаний, необходимость в других контрацептивных мероприятиях отсутствует при условии, что женщина правильно принимала таблетки в течение 7 дней до первой пропущенной таблетки. В противном случае, женщина должна придерживаться первой рекомендации и принимать другие дополнительные контрацептивные меры в течение 7 дней.

1. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку сразу, как только она вспомнит об этом, даже если это будет означать прием одновременно двух таблеток. После этого таблетки следует принимать в обычное время. Женщина должна начать прием из следующей упаковки сразу после завершения приема таблеток из предыдущей упаковки. Таким образом, перерыв между упаковками будет отсутствовать. Кровотечение отмены маловероятно, пока не закончится вторая упаковка, но могут отмечаться скудные кровянистые выделения или обильное кровотечение из влагалища.
2. Женщина может также прекратить прием таблеток из текущей упаковки. В этом случае необходимо сделать перерыв на 7 дней, включая дни пропуска, затем начать прием таблеток из новой упаковки.

Если женщина забывала принимать таблетки и в перерыве в приеме таблеток у нее отсутствует кровотечение отмены, необходимо исключить беременность.

Прием в случае желудочно-кишечных нарушений

Если у женщины была рвота или диарея в течение 4 ч после приема таблеток, всасывание может быть неполным и должны быть приняты дополнительные меры контрацепции. В этих случаях следует ориентироваться на рекомендации при пропуске таблетки.

Изменение дня начала менструального цикла

Если женщина хочет отсрочить день начала менструального кровотечения, она должна начать прием препарата Гестарелла из следующей упаковки без перерыва. Продолжать прием препарата из новой упаковки возможно так долго, как желает женщина (вплоть до окончания таблеток в упаковке). В этот период могут возникать прорывные кровотечения или мажущие выделения. После 7-дневного перерыва женщина должна возобновить регулярный прием препарата.

Если женщина хочет перенести начало кровотечения на другой день недели, то следует сократить ближайший перерыв в приеме таблеток на столько дней, на сколько она хочет. Чем короче этот интервал, тем выше риск возникновения кровотечения отмены и появления прорывных кровотечений и мажущих выделений во время приема второй упаковки (также как и в случае переноса начала кровотечения).

Для препарата в суточной дозе 10 и 20 мг:

• повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата;
• заболевания печени в активной фазе (в т.ч. стойкое повышение активности «печеночных» трансаминаз, а также любое повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы);
• тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо- галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу);
• миопатия;
• одновременный прием циклоспорина;
• предрасположенность к развитию миотоксических осложнений;
• беременность, период лактации;
• применение у женщин репродуктивного возраста, не применяющих надежные методы контрацепции;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

В суточной дозе 40 мг (в дополнение к вышеперечисленным противопоказаниям препарат противопоказан при):

• гипотиреозе;
• личном или семейном анамнезе мышечных заболеваний;
• миотоксичности на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;
• чрезмерном употребление алкоголя;
• состояниях, которые могут приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови;
• пациентам монголоидной расы;
• одновременном приеме фибратов, почечной недостаточности средней степени тяжести (КК менее 60 мл/мин).

С осторожностью:

Для препарата в суточной дозе 10 и 20 мг: наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность, гипотиреоз, личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов, чрезмерное употребление алкоголя, состояния, при которых отмечается увеличение плазменной концентрации розувастатина, возраст старше 65 лет, заболевания печени в анамнезе, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или водно-электролитные нарушения, неконтролируемая эпилепсия, расовая принадлежность (монголоидная раса), одновременный прием фибратов.

Для препарата в суточной дозе 40 мг: почечная недостаточность легкой степени тяжести (КК более 60 мл/мин), возраст старше 65 лет, заболевания печени в анамнезе, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или водно-электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки.

Препарат Гестарелла противопоказан при наличии какого-либо из состояний/заболеваний, перечисленных ниже. Если любое из перечисленных состояний развивается впервые на фоне его приема, препарат должен быть немедленно отменен.

• тромбозы (венозные и артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда);
• состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. стенокардия);
• цереброваскулярная болезнь: инсульт, транзиторные ишемические атаки в настоящее время и в анамнезе;
• множественные или выраженные факторы риска венозного или артериального тромбоза, в т.ч. осложненные поражения клапанного аппарата сердца, фибрилляция предсердий, заболевания сосудов головного мозга или коронарных артерий сердца, тяжелая дислипопротеинемия, неконтролируемая артериальная гипертензия, серьезное хирургическое вмешательство, длительная иммобилизация, авиаперелет длительностью более 4 ч, хирургические операции на нижних конечностях и органах малого таза, нейрохирургические вмешательства, курение в возрасте старше 35 лет;
• врожденная или приобретенная предрасположенность к артериальным или венозным тромбозам (резистентность к активированному протеину С (включая фактор V Лейдена), дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S , гипергомоцистеинемия, наличие антител к фосфолипидам (антикардиолипин, волчаночный антикоагулянт));
• мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в настоящее время или в анамнезе;
• сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;
• панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе;
• печеночная недостаточность и тяжелые заболевания печени, в т.ч. и синдромы Дубина-Джонсона и Ротора (до нормализации показателей печеночных ферментов);
• опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;
• выявленные гормонозависимые злокачественные новообразования (в т.ч. половых органов или молочной железы) или подозрение на них;
• детский и подростковый (до наступления менархе) возраст;
• кровотечения из влагалища неясного генеза;
• ожирение (ИМТ более 30 кг/м²);
• обширная травма;
• беременность или подозрение на нее;
• период грудного вскармливания;
• непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или глюкозо-галактозная мальабсорбция, непереносимость фруктозы или недостаточность сахаразы-изомальтазы (препарат содержит лактозы моногидрат и сахарозу);
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата Гестарелла .

С осторожностью

Следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу применения комбинированных пероральных контрацептивов (КОК) в каждом индивидуальном случае при наличии следующих заболеваний/состояний и факторов риска:

• факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболии: курение, избыточный вес (ИМТ≥25<30 кг/м²), дислипопротеинемия, артериальная гипертензия, мигрень без очаговой неврологической симптоматики, неосложненные пороки клапанного аппарата сердца, наследственная предрасположенность к тромбозу (тромбозы, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в молодом возрасте у кого-либо из ближайших родственников);
• другие заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения: сахарный диабет, онкологические заболевания, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, болезнь Крона и язвенный колит, серповидно-клеточная анемия, флебит поверхностных вен;
• наследственный ангионевротический отек;
• гипертриглицеридемия;
• заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся во время беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (например, желтуха, холестаз, заболевания желчного пузыря, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, герпес во время беременности, хорея Сиденхема);
• депрессия;
• эпилепсия;
• послеродовый период.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит дозозависимый характер.

Частота возникновения побочных эффектов: часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10000 < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неуточненная частота (не может быть подсчитана по имеющимся данным).

Со стороны центральной и периферической нервной системы: часто - головная боль, головокружение, астенический синдром; нечасто - тревожность, невралгия, парестезии; очень редко - полинейропатия, амнезия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, тошнота, боль в животе; редко - обратимое преходящее дозозависнмое повышение активности «печеночных» трансаминаз, панкреатит; очень редко - диспепсия (в т.ч. диарея, метеоризм, рвота), гастроэнтерит, желтуха, гепатит.

Со стороны дыхательной системы: часто - фарингит; нечасто - ринит, синусит, бронхиальная астма, бронхит, пневмония; неуточненная частота - кашель, диспноэ.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - стенокардия, повышение АД, ощущение сердцебиения, симптомы вазодилатации (в том числе гиперемия кожи).

Со стороны опорно-двигательной системы: часто - миалгия; нечасто - артрит, мышечный гипертонус, боль в спине, патологический перелом костей конечностей (без повреждений); редко - миопатия, рабдомиолиз (одновременно с нарушением функции почек, на фоне приема препарата в дозе 40 мг); очень редко - артралгия; неуточненная частота - иммуноопосредованная некротическая миопатия, тендопатии, иногда осложненные разрывами.

Со стороны мочевыделительной системы: протеинурия (в менее 1% случаев - для доз 10 мг и 20 мг, 3% случаев - для дозы 40 мг). В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает и процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек; очень редко - гематурия.

Аллергические реакции: нечасто - кожная сыпь, кожный зуд, крапивница; редко - ангионевротический отек; неуточненная частота - синдром Стнвенса-Джонсона.

Со стороны лабораторных показателей: повышение концентрации в плазме крови глюкозы, билирубина, повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы. Дозозависимое повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) наблюдалось у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. При повышении активности КФК более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы терапия должна быть временно приостановлена.

Прочие: часто - сахарный диабет 2 типа; нечасто - анемия, боль в грудной клетке, экхизомы, гриппоподобный синдром, периодонтальный абсцесс; редко - тромбоцитопения; неуточненная частота - периферические отеки, гинекомастия.

При применении некоторых статинов сообщалось о следующих побочных эффектах: депрессия, нарушения сна, включая бессонницу и кошмарные сновидения, сексуальная дисфункция. Сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении препаратов (см. Особые указания).

Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями (HP) в клинических исследованиях и постмаркетинговых наблюдениях на фоне приема КОК являются кровянистые выделения/кровотечения. У женщин, принимающих КОК, наблюдался повышенный риск артериальных и венозных тромботических и тромбоэмболических событий, включающих инфаркт миокарда, инсульт, транзиторную ишемическую атаку, венозный тромбоз и тромбоэмболию легочной артерии.

Нежелательные реакции разделены на группы в соответствии с терминологией MedDRA. Частота возникновения побочных эффектов определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥ 10%); часто (≥ 1% и < 10%); нечасто (≥ 0.1% и < 1%); редко (≥ 0.01% и < 0.1%); очень редко (< 0.01%); неизвестная частота (определить частоту возникновения побочного действия по имеющимся данным не представляется возможным).

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности; неизвестная частота - обострение системной красной волчанки.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - увеличение массы тела, задержка жидкости; редко - снижение массы тела; неизвестная частота - обострение порфирии.

Нарушения психики: часто - подавленное настроение, перемены настроения; нечасто - снижение либидо; редко - повышение либидо; неизвестная частота - нервозность, депрессия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, мигрень; неизвестная частота - головокружение, обострение хореи.

Со стороны органа зрения: редко - непереносимость контактных линз (неприятные ощущения при их ношении); неизвестная частота - неврит зрительного нерва.

Со стороны сосудов: редко - венозная тромбоэмболия, артериальная тромбоэмболия.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота; нечасто - боль в животе, диарея; очень редко - панкреатит; неизвестная частота - вздутие живота, колит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - холелитиаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, в т.ч. уртикарная; редко - эритема узловатая, эритема многоформная; неизвестная частота - акне, гирсутизм, алопеция.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - чувство напряжения, болезненность молочных желез, выделения из влагалища; нечасто - увеличение молочных желез; редко - выделения из молочных желез; неизвестная частота - болезненные менструальноподобные кровотечения, вагинит, кандидозный вульвовагинит, боль в груди.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - гиперлипидемия.

Сообщалось о следующих серьезных нежелательных явлениях у женщин, использующих КОК. Дополнительная информация о возможных побочных эффектах представлена в разделе "Особые указания":

• венозные тромбоэмболические нарушения;
• артериальные тромбоэмболические нарушения;
• цереброваскулярные нарушения;
• повышение АД;
• гипертриглицеридемия;
• снижение толерантности к глюкозе или влияние на периферическую инсулинорезистентность;
• опухоли печени (доброкачественные и злокачественные);
• нарушение функциональных показателей печени;
• хлоазма.

Наступление или ухудшение состояний, для которых связь с применением КОК не доказана: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом; образование камней в желчном пузыре; гемолитико-уремический синдром; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом; болезнь Крона; язвенный колит; рак шейки матки.

Розувастатин представляет собой селективный конкурентный ингибитор гидроксиметилглутарил-коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы - фермента, превращающего 3-гидрокси-З-метилглутарил-КоА в мевалонат, который является предшественником холестерина. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез холестерина (ХС) и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Розувастатин увеличивает число рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, повышая захват и катаболизм ЛПНП. Он также тормозит синтез ХС липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) в клетках печени, тем самым уменьшая общее количество ЛПНП и ЛПОНП.

Розувастатин снижает концентрацию холестерина-ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), а также снижает концентрацию аполипопротеина В (АпоВ), холестерина-неЛПВП (концентрацию общего ХС за вычетом содержания ХС-ЛПВП), ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина А-I (АпоА-I). Розувастатин снижает соотношение ХС-ЛПНП/XС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и АпоВ/АпоА-I.

Гиполипидемическое действие прямо пропорционально величине назначенной дозы. Терапевтический эффект развивается в течение 1 недели после начала терапии, через 2 недели достигает 90% от максимально возможного эффекта, максимальный терапевтический эффект обычно достигается через 4 недели и поддерживается при дальнейшем приеме препарата.

Эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии (вне зависимости от расы, пола или возраста), в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом и наследственной формой семейной гиперхолестеринемии.

Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом (в отношении снижения концентрации ТГ) и никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки) (в отношении повышения концентрации холестерина-ЛПВП).

Монофазный низкодозированный комбинированный гестаген-эстрогенный (гестоден, производное 19-нортестостерона, и этинилэстрадиол) контрацептивный препарат. Воздействуя на центральные и периферические механизмы, препарат угнетает секрецию гонадотропных гормонов гипофиза, тормозит созревание фолликулов, препятствует процессу овуляции, снижает восприимчивость эндометрия к бластоцисте и повышает вязкость секрета шейки матки, затрудняя проникновение сперматозоидов в полость матки.

Применение пероральных контрацептивных препаратов (КОК) с высоким содержанием этинилэстрадиола (50 мкг) снижает риск развития рака яичников и эндометрия. Для препаратов КОК с более низким содержанием этинилэстрадиола данных, подтверждающих этот фармакологический эффект, нет. На фоне применения препарата устанавливаются регулярные менструальноподобные кровотечения, болевые ощущения менее выражены, интенсивность кровотечений уменьшается, в результате этого снижается один из факторов риска развития железодефицитной анемии.

Абсорбция: абсолютная биодоступность - 20%. Пища снижает скорость всасывания. ТС_max - 3-5 ч, после приема внутрь. Проникает через плацентарный барьер.

Распределение: розувастатин поглощается преимущественно печенью, которая является местом синтеза холестерина и метаболизма ХС-ЛПНП. Объем распределения около 134 л. Связь с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) - 90%.

Метаболизм: в печени метаболизируется 10% от принятой дозы. Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450, CYP2C9 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, в то время как проферменты CYP2C19, CYP3A4, CYP2D6 вовлечены в его метаболизм в меньшей степени.

Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-дисметил и лактоновые метаболиты. N-дисметил примерно па 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически не активны.

Выведение: выводится преимущественно в неизмененном виде (90%) через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин); оставшаяся часть - почками. T_1/2 составляет примерно 19ч. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс «печеночного» захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина (транспортный протеин С органических анионов), выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Изменений фармакокинетических параметров при ежедневном приеме препарата не отмечается.

Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.

Этнические группы

Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC и C_max розувастатина у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с европейцами; у индийских пациентов показано увеличение медианы AUC и С_max в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди европейцев и представителей негроидной расы.

Почечная недостаточность

У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью плазменная концентрация розувастатина или N-дисметила существенно не меняется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) < 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови выше в 3 раза, а N-дисметила - в 9 раз, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме у пациентов, находящихся на гемодиализе, примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность

У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличения T_1/2 розувастатина; у 2 больных с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено удлинение T_1/2 в 2 раза превышающее аналогичный показатель для пациентов с более низкими показателями но шкале Чайлд-Пью. Опыт применения препарата у пациентов с более выраженными нарушениями функции печени (выше 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствует.

Генетический полиморфизм

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе, розувастатин, связываются с транспортными белками OATP1B1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLCO1B1 (OATP1B1) с.521СС и/или ABCG2 (BCRP) с.421AA существует риск увеличения экспозиции розувастатина (AUC) по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 с.521ТТ и ABCG2 c.421CC.

Этинилэстрадиол

Всасывание

При приеме внутрь этинилэстрадиол быстро и полно всасывается. C_max составляет приблизительно 65 пг/мл и достигается через 1.7 ч. Во время всасывания и "первого прохождения" через печень этинилэстрадиол подвергается интенсивному метаболизму, в результате этого биодоступность при приеме внутрь в среднем составляет 45% с большой межиндивидуальной вариабельностью (около 20-65%).

Распределение

Этинилэстрадиол практически полностью связывается с альбумином плазмы крови (приблизительно 98%) и индуцирует синтез глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ). V_d составляет около 2.8-8.6 л/кг.

Метаболизм

Этинилэстрадиол подвергается пресистемной конъюгации, как в слизистой оболочке тонкой кишки, так и в печени. Основной путь метаболизма - ароматическое гидроксилирование. Клиренс этинилэстрадиола составляет 2.3-7 мл/мин/кг.

Выведение

Снижение концентрации этинилэстрадиола происходит в две фазы, которые характеризуются T_1/2 около 1 ч и 10-20 ч соответственно. В неизмененном виде этинилэстрадиол не выводится, его метаболиты выводятся почками и через кишечник в соотношении 4:6 соответственно. T_1/2 составляет около 24 ч.

Равновесная концентрация

С учетом вариабельности Т_1/2 в заключительной фазе и ежедневного приема препарата C_ss этинилэстрадиола в плазме крови достигается приблизительно через 1 неделю.

Гестоден

Всасывание

При приеме внутрь гестоден быстро и полностью всасывается. C_max составляет около 4 нг/мл и достигается приблизительно через 1 ч после приема однократной дозы. Биодоступность составляет 99%.

Распределение

Гестоден связывается с альбумином плазмы крови и ГСПГ. Около 1.3% от общей концентрации препарата в плазме крови находится в форме свободного стероида, примерно 68% специфично связано с ГСПГ.

Индукция этинилэстрадиолом синтеза ГСПГ оказывает влияние на связывание гестодена с белками плазмы крови, что приводит к повышению фракции, связанной с ГСПГ, и снижению фракции, связанной с альбумином.

V_d составляет 0.7 л/кг.

Метаболизм

Гестоден почти полностью подвергается метаболизму. Скорость метаболического клиренса из плазмы крови составляет около 0.8 мл/мин/кг.

Выведение

Концентрация гестодена снижается в две фазы. Заключительная фаза характеризуется T_1/2 12-15 ч.

В неизмененном виде гестоден не выводится. Его метаболиты выводятся почками и через кишечник в приблизительном соотношении 6:4. T_1/2 метаболитов составляет около 24 ч.

Равновесная концентрация

Фармакокинетика гестодена зависит от концентрации ГСПГ в плазме крови, который повышается в 2 раза при введении его вместе с этинилэстрадиолом. После многократного введения концентрация гестодена в плазме крови увеличивается примерно в 4 раза, и C_ss препарата достигается в течение второй половины терапевтического цикла.

Беременность

Препарат Гестарелла нельзя применять во время беременности. Если беременность выявляется во время применения препарата Гестарелла , его следует сразу же отменить и обратиться к врачу. Однако обширные эпидемиологические исследования не выявили повышенного риска дефектов развития у детей, рожденных женщинами, получавшими половые гормоны до беременности или при приеме половых гормонов по неосторожности в ранние сроки беременности.

Период грудного вскармливания

Прием КОК может уменьшать количество грудного молока и изменять его состав, поэтому применение препарата Гестарелла противопоказано в период грудного вскармливания.

Протеинурия, преимущественно канальцевого происхождения, отмечалась у пациентов при приеме высоких доз розувастатина, в особенности 40 мг, но в большинстве случаев была периодической или кратковременной. Показано, что такая протеинурия не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек . У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, рекомендуется контролировать показатели функции почек во время лечения.

Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения активности КФК, что может привести к неверной интерпретации полученных результатов. При повышении исходной активности КФК в 5 раз выше верхней границы нормы через 5-7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходную повышенную активность КФК более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы.

У пациентов с имеющимися факторами риска рабдомиолиза необходимо рассмотреть соотношение риска и возможной пользы терапии и осуществлять клиническое наблюдение на протяжении всего курса лечения.

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует осуществлять мониторинг за уровнем активности КФК. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК повышена более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы, или если мышечные симптомы резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже, если активность КФК в 5 раз меньше по сравнению с верхней границей нормы). Если симптомы исчезают и активность КФК возвращается к норме , следует рассмотреть вопрос о повторном назначении препарата или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Рутинный мониторинг КФК при отсутствии симптомов рабдомиолиза нецелесообразен.

Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови во время лечения или при прекращении приема статинов, в том числе розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами.

Сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы а сочетании с производными фиброевой кислоты (включая гемфиброзил), циклоспорином, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки), азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеаз ВИЧ и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при сочетанном назначении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение розувастатина и гемфиброзила. Должно быть тщательно взвешено соотношение риска и возможной пользы при совместном применении розувастатина и фибратов или никотиновой кислоты в липидснижающих дозах. Противопоказан прием препарата Акорта в дозе 40 мг совместно с фибратами.

Препарат Акорта не следует назначать пациентам с острыми, тяжелыми заболеваниями, позволяющими предположить миопатию или с возможным развитием вторичной почечной недостаточности (сепсис, артериальная гипертензия, хирургическое вмешательство, травма, метаболический синдром, судороги, эндокринные нарушения, водно-электролитные нарушения).

Препарат Акорта, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с особой осторожностью принимать пациентам, злоупотребляющим алкоголем или имеющим в анамнезе заболевания печени.

Через 2-4 недели после начала терапии и/или при повышении дозы препарата Акорта необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).

Рекомендуется проводить определение активности «печеночных» трансаминаз до начала терапии и через 3 месяца после начала терапии. Если активность «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает верхнюю границу нормы, дозу препарата следует уменьшить или прекратить прием.

В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек. При сочетании гиперхолестеринемии и гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения розувастатином.

Не рекомендуется совместное применение препарата с ингибиторами протеаз ВИЧ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). При применении некоторых статинов, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение веса и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию статинами. У пациентов с концентрацией глюкозы от 5,6 до 6,9 ммоль/л терапия розувастатином ассоциировалась с повышенным риском развития сахарного диабета 2 типа.

Если имеется какое-либо из состояний или факторов риска, приведенных ниже, возможность применения препарата Гестарелла следует предварительно обсудить с женщиной. В случае ухудшения или появления впервые какого-либо из состояний или факторов риска следует рекомендовать женщине обратиться к своему врачу для принятия решения о необходимости продолжения или прекращения приема препарата.

В связи с тем, что контрацептивное действие препарата Гестарелла в основном проявляется к 14 дню от начала приема, то в первые 2 недели приема препарата рекомендуется дополнительно применять негормональные (барьерные) методы контрацепции.

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

Применение любых КОК увеличивает риск ВТЭ по сравнению с женщинами, не принимающими данные препараты. Перед началом применения препарата Гестарелла следует обсудить с женщиной более высокий (почти в 2 раза) риск развития ВТЭ в сравнении с другими КОК, содержащими левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон. Этот риск наиболее высок в первый год приема препарата или при его возобновлении после перерыва в течение 4 недель и более.

Результаты эпидемиологического исследования показали, что среди женщин, которые не принимают КОК и не беременны, ВТЭ возникает примерно у 2 из 10 000 в течение года. Однако у некоторых женщин риск может быть значительно выше в зависимости от основных имеющихся у них факторов риска (см. ниже). По оценкам специалистов, в течение года ВТЭ возникает у 9-12 из 10 000 женщин, принимающих КОК, содержащих гестоден. В обоих случаях число ВТЭ в год меньше, чем число ожидаемых ВТЭ во время беременности или в послеродовом периоде.

Факторы риска тромбоэмболических осложнений

Риск венозных и артериальных тромбоэмболических осложнений у женщин, принимающих КОК, может значительно увеличиваться при наличии дополнительных факторов риска, особенно, если факторы риска множественные (см. таблицу 1 и таблицу 2).

Препарат Гестарелла противопоказан, если у женщины имеются множественные факторы риска ВТЭ или АТЭ. Если у женщины имеется более одного фактора риска, возможно, что степень риска развития тромбоэмболических осложнений будет больше, чем простая сумма индивидуальных факторов. Если соотношение пользы и риска окажется отрицательным, назначать препарат Гестарелла не следует.

Факторы риска ВТЭ

Таблица № 1. Факторы риска ВТЭ

Единого мнения о возможной роли варикозного расширения вен и тромбофлебита поверхностных вен в развитии или прогрессировании венозного тромбоза нет.

Следует учитывать повышенный риск тромбоэмболии в течение первых 6 недель послеродового периода.

Симптомы ВТЭ (тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА))

При наличии симптомов ВТЭ женщине следует незамедлительно обратиться за неотложной медицинской помощью и проинформировать врача о том, что она принимает КОК.

Симптомы ТГВ могут включать:

• односторонний отек нижней конечности и/или стопы или вдоль вены на нижней конечности;
• боль в нижних конечностях или болезненность при прикосновении, которые могут ощущаться только при стоянии или ходьбе;
• повышенную температуру кожи пораженной нижней конечности;
• покраснение или бледность кожи нижней конечности.

Симптомы ТЭЛА могут включать:

• внезапно возникшую необъяснимую одышку или учащенное дыхание;
• внезапный кашель, который может сопровождаться кровохарканьем;
• острую боль в груди;
• тошноту, рвоту, головокружение, обморок;
• частое или нерегулярное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов (например, одышка или кашель) являются неспецифичными и могут быть неправильно расценены как проявления более частых и менее тяжелых состояний (например, инфекции дыхательных путей).

Другие признаки окклюзии сосуда могут включать: внезапную боль, отек и легкий цианоз конечности.

При окклюзии сосудов глаз симптомы могут варьировать от безболезненной нечеткости зрения, которая может прогрессировать, до потери зрения. Иногда потеря зрения может носить острый характер.

Риск артериальной тромбоэмболии (АТЭ)

Эпидемиологические исследования связывают применение КОК с повышенным риском АТЭ (инфаркт миокарда) или цереброваскулярных заболеваний (например, транзиторной ишемической атаки (ТИА), инсульта). Артериальные тромбоэмболические события могут иметь летальный исход.

Факторы риска АТЭ

Таблица № 2. Факторы риска АТЭ

Симптомы АТЭ

При наличии симптомов АТЭ женщине следует незамедлительно обратиться за неотложной медицинской помощью и проинформировать врача о том, что она принимает КПК.

Симптомы цереброваскулярных заболеваний могут включать:

• внезапное онемение или слабость мышц лица, руки или ноги, особенно одной стороны тела;
• внезапные трудности при передвижении, головокружение, потеря равновесия или координации;
• внезапную спутанность сознания, проблемы с речью или пониманием;
• внезапную, тяжелую или длительную головную боль без определенной причины;
• внезапную одно- или двухсторонняя потерю зрения;
• потерю сознания или обморок с судорогами или без.

Если эти симптомы наблюдаются в течение не более суток, то данное состояние расценивается как острое преходящее нарушение кровообращения по ишемическому типу - транзиторная ишемическая атака (ТИА).

Симптомы инфаркта миокарда (ИМ) могут включать:

• боль, дискомфорт, давление, тяжесть, чувство сжатия или распирания в груди или за грудиной, с иррадиацией в спину, шею, челюсть, верхнюю конечность область эпигастрия;
• чувство переполнения желудка, расстройство пищеварения или удушье;
• потливость, тошноту, рвоту и головокружение;
• чрезвычайную слабость, беспокойство или одышку;
• частое или нерегулярное сердцебиение.

Имеются данные об увеличении частоты развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболии при приеме КОК.

Однако частота возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ), развивающейся при приеме КОК, меньше, чем частота ВТЭ, возникающей во время беременности (6 случаев на 10 000 беременных женщин в год).

У женщин, принимающих КОК, описаны крайне редкие случаи тромбоза других кровеносных сосудов, например, печеночных, мезентериальных, почечных артерий и вен, центральной вены сетчатки и ее ветвей. Связь с приемом КОК не была доказана.

Опухоли

Одним из существенных факторов риска развития рака шейки матки является персистирующая папилломавирусная инфекция. Имеются сообщения повышенном риске развития рака шейки матки при длительном применении КОК. Однако связь с приемом КОК не доказана. Это повышение может быть связано с выявлением патологии шейки матки при проведении обязательного обследования перед назначением КОК или особенностями полового поведения (более редкое использование барьерных методов контрацепции).

Также было выявлено, что имеется несколько повышенный относительный риск развития рака молочной железы, диагностированного у женщин, которые применяли КОК, но связь с их приемом не была доказана. Наблюдаемое повышение риска может быть обусловлено не только более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, применяющих КОК, но и биологическим действием половых гормонов или сочетанием этих двух факторов. Рак молочной железы у женщин, принимающих или принимавших в прошлом КОК, обычно выявляется на клинически менее выраженных стадиях, чем у женщин, никогда не принимавших данные препараты.

В редких случаях на фоне применения КОК наблюдалось развитие опухолей печени. Это следует учитывать при проведении дифференциального диагноза в случае появления сильных болей в области живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения.

Другие состояния

У женщин с гипертриглицеридемией (или при наличии этого состояния в семейном анамнезе) возможно повышение риска развития панкреатита во время приема препарата Гестарелла .

Хотя незначительное повышение АД было описано у многих женщин, принимающих КОК, клинически значимое повышение показателей АД отмечалось редко. Тем не менее, если во время приема препарата Гестарелла развивается стойкое, клинически значимое повышение АД, следует отменить препарат и начать лечение артериальной гипертензии. Прием препарата Гестарелла может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения АД.

Такие состояния, как желтуха и/или зуд, связанный с холестазом, формирование камней в желчном пузыре, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденхема, герпес при беременности, потеря слуха, связанная с отосклерозом, могут развиваться или ухудшаться как при беременности, так и во время приема КОК, но причинная связь с их приемом доказана не была.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека КОК могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

Также были описаны случаи болезни Крона и язвенного колита на фоне применения КОК.

Острые заболевания или обострение хронических заболеваний печени могут потребовать прекращения применения препарата Гестарелла до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся в норму. Рецидивирующая холестатическая желтуха, которая развивается впервые во время предшествующей беременности или предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения приема препарата Гестарелла .

Хотя КОК могут оказывать влияние на инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет необходимости изменения режима дозирования гипогликемических препаратов у пациенток с сахарным диабетом, принимающих КОК с содержанием этинилэстрадиола в таблетке <50 мкг. Несмотря на это, во время приема препарата Гестарелла женщинам с сахарным диабетом необходимо тщательное медицинское наблюдение.

На фоне приема препарата Гестарелла может отмечаться ухудшение течения эндогенной депрессии и эпилепсии.

Женщины со склонностью к хлоазме во время приема препарата Гестарелла должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия УФ-излучения.

Препарат Гестарелла содержит лактозу моногидрат и сахарозу. Пациентам с редкими врожденными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией, также с редкими врожденными формами непереносимости фруктозы или недостаточностью сахаразы-изомальтазы не следует принимать данный препарат.

Снижение эффективности контрацепции

Эффективность КОК может снижаться, например, при пропуске приема таблеток, в случае желудочно-кишечных расстройств (рвота или диарея) или при одновременном применении других лекарственных средств. В этом случае, не прекращая приема препарата, следует одновременно использовать дополнительные негормональные (барьерные) методы контрацепции.

Лабораторные тесты

Прием препарата Гестарелла может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая показатели функции печени, почек, щитовидной железы, надпочечников, концентрация транспортных белков в плазме, показатели углеводного обмена, параметры системы свертывания крови. Изменения обычно не выходят за границы нормальных значений.

Влияние на менструальный цикл

При применении препарата Гестарелла могут возникать нерегулярные кровотечения ("мажущие" кровянистые выделения или "прорывные" кровотечения), в особенности во время первого месяца применения. По этой причине целесообразно выяснять причину нерегулярных кровотечений только после адаптации организма, т.е. приблизительно после трех циклов применения препарата.

Если нерегулярные кровотечения продолжаются или возникают после предшествующих регулярных циклов, необходимо провести соответствующие диагностические процедуры, чтобы исключить злокачественную опухоль или беременность.

У некоторых женщин кровотечение "отмены" не возникает во время перерыва в приеме таблеток. Если препарат принимался в соответствии с инструкцией, возникновение беременности маловероятно. Однако если таблетки принимались нерегулярно, или кровотечение "отмены" не возникло 2 раза подряд, то до продолжения применения препарата необходимо исключить беременность.

При применении препарата Гестарелла следует учитывать, что на фоне приема гормональных контрацептивов могут изменяться периодичность и продолжительность менструальноподобных кровотечений, ректальная температура и свойства цервикальной слизи.

Медицинские осмотры

Перед началом применения или перед возобновлением приема препарата Гестарелла женщине следует пройти тщательное общее медицинское и гинекологическое обследование, включая подробный сбор медицинского анамнеза (в т.ч. семейный анамнез), измерение АД, ЧСС, определение ИМТ, ультразвуковое обследование органов брюшной полости и малого таза, обследование молочных желез, цитологическое исследование эпителия шейки матки. Необходимо исключить беременность и нарушения со стороны системы свертывания крови. Очень важно обратить внимание женщины на информацию о венозных и артериальных тромбозах, о симптомах ВТЭ и АТЭ, об известных факторах риска, а также о том, что делать в случае подозрения на тромбоз.

Женщину также следует инструктировать о необходимости внимательно прочитать листок-вкладыш и следовать приведенным в нем рекомендациям.

Женщину следует предупредить о том, что гормональные контрацептивы не защищают от ВИЧ инфекции (СПИДа) и других заболеваний, передающихся половым путем.

Частота и характер таких обследований должны основываться на существующих нормах медицинской практики с учетом индивидуальных особенностей каждой пациентки, но не реже 1 раза в 6 месяцев.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая профиль зарегистрированных побочных эффектов (нарушение зрения, головокружение) в период применения препарата Гестарелла необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Влияние применения других препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков: розувастатин связывается с некоторыми транспортными белками, в частности, с OATP1B1 и BCRP. Сопутствующее применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии.

Розувастатин не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина. Циклоспорин усиливает эффект розувастатина (замедляет его выведение, увеличивает AUC в 7 раз, С_max в 11 раз).

Гемфиброзил усиливает эффект розувастатина (увеличивает его С_max и AUC в 2 раза). Гемфиброзил, фенофибрат и другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (более 1 г/сутки) увеличивают риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно, в связи с тем, что они сами могут вызывать миопатию при применении в качестве монотерапии.

Прием препарата в дозе 40 мг противопоказан при совместном назначении с фибратами. При назначении с гемфиброзилом доза розувастатина не должна превышать 10 мг/сут.

Несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, совместный прием ингибиторов протеазы ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина. Фармакокинетическое исследование по одновременному применению 20 мг розувастатина с комбинированным препаратом, содержащим два ингибитора ВИЧ-протеаз (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к приблизительно двукратному и пятикратному увеличению AUC_(0-24) и С_max розувастатина соответственно. Поэтому не рекомендуется одновременный прием розувастатина и ингибиторов ВИЧ-протеаз.

Антациды, содержащие ионы алюминия и магния, приводят к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50% (антациды следует применять через 2 ч после приема розувастатина, клиническое значение подобного взаимодействия не изучено). Эритромицин усиливает моторику ЖКТ, что приводит к снижению эффекта розувастатина (уменьшает его AUC на 20% и С_max на 30%).

Результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является непрофильным субстратом для этих ферментов, не было отмечено клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4). Совместное применение розувастатина и итраконазола (ингибитора CYP3A4) увеличивает AUC розувастатина на 28% (клинически незначимо). Таким образом, не ожидается взаимодействия, связанного с метаболизмом посредством системы цитохрома Р450.

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией. Однако нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие розувастатина и эзетимиба, способное вызвать нежелательные явления.

Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы розувастатина (см. Таблицу 1)

Дозу розувастатина следует корректировать при необходимости совместного применения с лекарственными средствами, увеличивающими его экспозицию. Также следует корректировать максимальную суточную дозу так, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином.

Таблица 1. Влияние совместного применения лекарственных препаратов на экспозицию розувастатина (AUC, в порядке убывания величины) по данным опубликованных клинических исследований

Влияние применения розувастатина на другие препараты

Начало терапии розувастатином или повышение дозы препарата у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить к увеличению протромбинового времени (увеличению международного нормализованного отношения (MHO)). Отмена розувастатина или снижение его дозы может приводить к уменьшению MHO (в таких случаях рекомендуется мониторинг MHO).

Розувастатин усиливает эффект пероральных контрацептивов (увеличивает AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно, что следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов ). Фармакокинетические данные но одновременному применению розувастатина и гормонозаместительной терапии отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при использовании данного сочетания.

Не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином.

Влияние других лекарственных средств на препарат Гестарелла

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты системы цитохрома P450, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что, в свою очередь, может приводить к ациклическими "прорывным" маточным кровотечениям и/или снижению контрацептивного эффекта.

Если препараты-индукторы микросомальных ферментов применяются коротким курсом

Женщинам, которые получают лечение препаратами-индукторами микросомальных ферментов в дополнение к препарату Гестарелла , рекомендуется временно использовать барьерный метод контрацепции или выбрать иной негормональный метод контрацепции. Барьерный метод контрацепции (внутриматочные средства или презервативы) следует использовать в течение всего периода приема сопутствующих препаратов и еще в течение 28 дней после их отмены.

Если препараты-индукторы микросомальных ферментов применяются длительно

Женщинам, которые получают длительное лечение препаратами-индукторами микросомальных ферментов, рекомендуется рассмотреть использование негормональных методов для обеспечения более надежного контрацептивного эффекта.

• Вещества, увеличивающие клиренс препарата Гестарелла (ослабляющие эффективность путем индукции ферментов): барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин, препараты для лечения ВИЧ - ритонавир, невирапин, эфавиренз и возможно также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).
• Вещества с различным влиянием на клиренс препарата Гестарелла .

• При совместном применении с препаратом Гестарелла многие ингибиторы протеаз ВИЧ или вируса гепатита С и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию эстрогенов или прогестинов в плазме крови. В некоторых случаях такое влияние может быть клинически значимо. Поэтому перед применением данных лекарственных средств, следует предварительно изучить характер их возможного взаимодействия с препаратом Гестарелла , и в случае каких-либо сомнений рекомендовать женщине дополнительно использовать барьерные средства контрацепции.
• При совместном применении препарата Гестарелла с перампанелом, вемурафенибом, дабрафенибом, модафинилом или руфинамидом следует учитывать вероятность снижения эффективности контрацепции вследствие ускорения метаболизма половых гормонов. Рекомендуется использовать дополнительные методы контрацепции (внутриматочные средства или презервативы) на протяжении всего курса совместного приема препаратов и в течение 2-6 месяцев после его прекращения.

Вещества, снижающие клиренс препарата Гестарелла (ингибиторы ферментов)

Сильные и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как противогрибковые средства производные азола(например, итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повышать плазменные концентрации эстрогена или прогестина, или их обоих.

Применение эторикоксиба в дозах 60 и 120 мг в сутки при совместном приеме с КОК, содержащими 35 мкг этинилэстрадиола, повышает концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови в 1.4 и 1.6 раза соответственно. Это увеличение концентрации этинилэстрадиола следует принимать во внимание при выборе соответствующего КОК для совместного применения с эторикоксибом. Подобный факт может приводить к увеличению частоты тромбоэмболии, за счет увеличения экспозиции этинилэстрадиола.

Снижение эффективной концентрации этинилэстрадиола в плазме крови наблюдается при одновременном назначении некоторых антибиотиков (пенициллинов, тетрациклина) вследствие изменения микрофлоры в кишечнике, поэтому во время терапии антибиотиками (за исключением рифампицина и гризеофульвина) и в течение 7 дней после их отмены необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

НПВП снижают эффективность препарата Гестарелла .

Влияние КОК на другие лекарственные препараты

КОК могут оказывать влияние на метаболизм других лекарственных средств, поэтому их концентрации в плазме крови и тканях могут повышаться (например, циклоспорин) или снижаться (например, ламотриджин).

Взаимодействие с препаратами - субстратами изофермента CYP1A2

Т.к. этинилэстрадиол является ингибитором изофермента CYP1A2, при совместном применении препарата Гестарелла с лекарственными средствами - субстратами изофермента CYP1A2 (например, клозапин, миртазапин, оланзапин, теофиллин, золмитриптан) возможно повышение их плазменных концентраций, что, в свою очередь, может повысить риск развития побочных реакций. При совместном применении препарата Гестарелла и ингибиторов протеазы ВИЧ и гепатита С возможно увеличение частоты проявлений гепатотоксичности (повышение активности печеночных трансаминаз).

Симптомы: усиление побочных эффектов. При одновременном приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не изменяются.

Лечение: специфического антидота нет. Рекомендуется проводить симптоматическое лечение и мероприятия, направленные на поддержание функций жизненноважных органов и систем. Необходим контроль функции печени и активности креатинфосфокиназы. Гемодиализ неэффективен.

Доступных данных о развитии серьезных неблагоприятных реакций при передозировке нет.

Могут наблюдаться следующие симптомы: тошнота, рвота, легкое кровотечение из влагалища у молодых девушек.

Лечение: проводят симптоматическую терапию. Специфического антидота нет.