Акорта и Роксера Комби

• первичная гиперхолестеринемия по Фредриксену (тип IIa, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип lIb) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными;
• семейная гомозиготная гиперхолестеринемия - в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез) или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна;
• гипертриглицеридемия (тип IV по Фредриксену) в качестве дополнения к диете;
• для замедления прогрессирования атеросклероза в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения концентрации общего ХС и ХС-ЛПНП;
• первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта, артериальной реваскуляризации) у взрослых пациентов без клинических признаков ИБС, но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин, повышенная концентрация С-реактивного белка (≥2 мг/л) при наличии, как минимум, одного из факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая концентрация ХС-ЛПВП, семейный анамнез раннего начала ИБС).

Препарат показан для терапии у пациентов с артериальной гипертензией и дислипидемией; у пациентов с артериальной гипертензией, находящихся в группе риска развития сердечно-сосудистых осложнений (для профилактики развития основных сердечно-сосудистых событий), состояние которых адекватно контролируется одновременным приемом розувастатина и амлодипина в тех же дозах, что и в составе комбинированного препарата.

До начала терапии препаратом пациент должен начать соблюдать стандартную гиполипидемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения. Доза препарата должна подбираться индивидуально в зависимости от целей терапии и терапевтического ответа, принимая во внимание современные общепринятые рекомендации по целевым концентрациям липидов.

Препарат Акорта принимают внутрь, в любое время суток, независимо от приема пищи, не разжевывая и не измельчая таблетку, проглатывая целиком, запивая водой.

Рекомендуемая начальная доза розувастатина (если не назначено иначе) - 10 мг 1 раз в сутки как для пациентов, ранее не принимавших ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, так и для пациентов, переведенных на прием данного препарата после терапии другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. При выборе начальной дозы следует руководствоваться индивндуальным значением концентрации холестерина и принимать во внимание возможный риск сердечно-сосудистых осложнений, а также необходимо оценивать потенциальный риск развития побочных эффектов.

В случае необходимости доза может быть увеличена через 4 недели до 20 мг.

В связи с возможным развитием побочных эффектов при приеме дозы 40 мг по сравнению с более низкими дозами препарата, увеличение дозы до 40 мг, может проводиться только у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не был достигнут желаемый результат терапии при приеме дозы 20 мг, и которые будут находиться под врачебным наблюдением.

Рекомендуется особенно тщательное наблюдение за пациентами, получающими препарат в дозе 40 мг. Не рекомендуется назначение дозы 40 мг пациентам, ранее не обращавшимся к врачу. После 2-4 недельной терапии и/или при повышении дозы препарата необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).

У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, рекомендуется контролировать показатели функции почек.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

При изучении фармакокипетических параметров у пациентов, принадлежащих к разным этническим группам, отмечено увеличение системной концентрации розувастатина среди японцев и китайцев. Следует учитывать этот факт при назначении розувастатина данным группам пациентов. Противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг пациентам монголоидной расы.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Противопоказано применение всех дозировок препарата Акорта у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин). Противопоказано применение препарата в дозировке 40 мг пациентам с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Опыт применения препарата у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайдд-Пью отсутствует. Препарат Акорта противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе (в том числе при стойком повышении активности «печеночных» трансаминаз, а также любом повышении активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы).

Генетический полиморфизм

У носителей генотипов SLCO1B1 (ОАТР1В1) c.521СС и ABCG2 (BCRP) c.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) к розувастатину по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 c.521ТТ и ABCG2 c.421СС. Для пациентов-носителей генотипов c.521СС и c.421АА рекомендуемая максимальная доза препарата составляет 20 мг один раз в сутки.

Пациенты, предрасположенные к миопатии

Противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг пациентам с факторами, которые могут указывать на предрасположенность к развитию миопатии.

Сопутствующая терапия

Розуваетатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с ОАТР1В1 и BCRP). При совместном применении препарата Акорта с лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторыми ингибиторами ВИЧ-протеаз, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками может повышаться риск миопатии (включая рабдомиолиз). В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения применения препарата Акорта. Если же применение указанных выше препаратов необходимо, следует оценить соотношение ожидаемой пользы к возможному риску сопутствующей терапии препаратом Акорта и рассмотреть возможность снижения его дозы.

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, в любое время, независимо от приема пищи. Таблетку следует проглатывать целиком, не разжевывать и не измельчать, запивая водой.

До начала терапии препаратом пациент должен начать соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдать ее во время терапии.

Рекомендуемая доза препарата составляет 1 таб./сут.

Перед применением препарата необходимо добиться контроля АД с помощью одновременного приема двух активных компонентов препарата в стабильных дозах. Доза подбирается после ранее проведенного титрования доз отдельных компонентов препарата. Если потребуется изменение дозы одного из действующих веществ в составе фиксированного комбинированного препарата (например, в связи с вновь диагностированным заболеванием, изменением состояния пациента или лекарственным взаимодействием), необходим индивидуальный подбор доз отдельных компонентов.

У пациентов с легкой или умеренной степенью нарушения функции почек коррекция дозы не требуется. Применение препарата противопоказано у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК менее 30 мл/мин).

Применение препарата у пациентов с заболеваниями печени в активной фазе противопоказано.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Безопасность применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена, поэтому не рекомендовано применять препарат у данной группы пациентов.

При изучении фармакокинетических параметров розувастатина у пациентов, принадлежащих к разным этническим группам, отмечено увеличение системной концентрации розувастатина среди японцев и китайцев. Следует учитывать данный факт при применении препарата у данных групп пациентов. Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг/сут. Пациентам монголоидной расы применение розувастатина в дозе 40 мг противопоказано.

У носителей генотипов SLC01B1 (ОАТР1В1) С.521СС и ABCG2 (BCRP) С.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) к розувастатину по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 С.521TT и ABCG2 С.421СС. Для пациентов-носителей генотипов С.521СС или С.421АА рекомендуемая максимальная доза розувастатина составляет 20 мг 1 раз/сут.

Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с ОАТР1В1 и BCRP). При одновременном применении препарата с лекарственными препаратами, повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), может повышаться риск развития миопатии (включая рабдомиолиз). В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приема комбинированного препарата. При необходимости применения указанных выше препаратов, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии комбинированным препаратом и рассмотреть возможность коррекции дозы розувастатина.

Для препарата в суточной дозе 10 и 20 мг:

• повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата;
• заболевания печени в активной фазе (в т.ч. стойкое повышение активности «печеночных» трансаминаз, а также любое повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы);
• тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо- галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу);
• миопатия;
• одновременный прием циклоспорина;
• предрасположенность к развитию миотоксических осложнений;
• беременность, период лактации;
• применение у женщин репродуктивного возраста, не применяющих надежные методы контрацепции;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

В суточной дозе 40 мг (в дополнение к вышеперечисленным противопоказаниям препарат противопоказан при):

• гипотиреозе;
• личном или семейном анамнезе мышечных заболеваний;
• миотоксичности на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;
• чрезмерном употребление алкоголя;
• состояниях, которые могут приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови;
• пациентам монголоидной расы;
• одновременном приеме фибратов, почечной недостаточности средней степени тяжести (КК менее 60 мл/мин).

С осторожностью:

Для препарата в суточной дозе 10 и 20 мг: наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность, гипотиреоз, личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов, чрезмерное употребление алкоголя, состояния, при которых отмечается увеличение плазменной концентрации розувастатина, возраст старше 65 лет, заболевания печени в анамнезе, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или водно-электролитные нарушения, неконтролируемая эпилепсия, расовая принадлежность (монголоидная раса), одновременный прием фибратов.

Для препарата в суточной дозе 40 мг: почечная недостаточность легкой степени тяжести (КК более 60 мл/мин), возраст старше 65 лет, заболевания печени в анамнезе, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или водно-электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки.

Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.); гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда; обструкция выносящего тракта левого желудочка (включая тяжелый аортальный стеноз); заболевания печени в активной фазе (включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз и любое повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с ВГН); тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин); миопатия; применение у пациентов, предрасположенных к развитию миотоксических осложнений; одновременный прием циклоспорина; беременность, период грудного вскармливания, применение у женщин детородного возраста, не пользующихся адекватными методами контрацепции; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); повышенная чувствительность к амлодипину, другим производным дигидропиридина, розувастатину.

С осторожностью: печеночная недостаточность, заболевания печени в анамнезе, хроническая сердечная недостаточность неишемической этиологии III-IV ФК по классификации NYHA, нестабильная стенокардия, аортальный стеноз, митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, острый инфаркт миокарда (и в течение 1 месяца после него), СССУ (выраженная тахикардия, брадикардия), артериальная гипотензия, одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4, наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза (почечная недостаточность, гипотиреоз, наследственные заболевания мышц в анамнезе (в т.ч. в семейном)) и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов, чрезмерное употребление алкоголя, состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина, одновременное применение с фибратами, сепсис, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судороги, расовая принадлежность (монголоидная раса), возраст старше 65 лет.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит дозозависимый характер.

Частота возникновения побочных эффектов: часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10000 < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неуточненная частота (не может быть подсчитана по имеющимся данным).

Со стороны центральной и периферической нервной системы: часто - головная боль, головокружение, астенический синдром; нечасто - тревожность, невралгия, парестезии; очень редко - полинейропатия, амнезия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, тошнота, боль в животе; редко - обратимое преходящее дозозависнмое повышение активности «печеночных» трансаминаз, панкреатит; очень редко - диспепсия (в т.ч. диарея, метеоризм, рвота), гастроэнтерит, желтуха, гепатит.

Со стороны дыхательной системы: часто - фарингит; нечасто - ринит, синусит, бронхиальная астма, бронхит, пневмония; неуточненная частота - кашель, диспноэ.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - стенокардия, повышение АД, ощущение сердцебиения, симптомы вазодилатации (в том числе гиперемия кожи).

Со стороны опорно-двигательной системы: часто - миалгия; нечасто - артрит, мышечный гипертонус, боль в спине, патологический перелом костей конечностей (без повреждений); редко - миопатия, рабдомиолиз (одновременно с нарушением функции почек, на фоне приема препарата в дозе 40 мг); очень редко - артралгия; неуточненная частота - иммуноопосредованная некротическая миопатия, тендопатии, иногда осложненные разрывами.

Со стороны мочевыделительной системы: протеинурия (в менее 1% случаев - для доз 10 мг и 20 мг, 3% случаев - для дозы 40 мг). В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает и процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек; очень редко - гематурия.

Аллергические реакции: нечасто - кожная сыпь, кожный зуд, крапивница; редко - ангионевротический отек; неуточненная частота - синдром Стнвенса-Джонсона.

Со стороны лабораторных показателей: повышение концентрации в плазме крови глюкозы, билирубина, повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы. Дозозависимое повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) наблюдалось у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. При повышении активности КФК более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы терапия должна быть временно приостановлена.

Прочие: часто - сахарный диабет 2 типа; нечасто - анемия, боль в грудной клетке, экхизомы, гриппоподобный синдром, периодонтальный абсцесс; редко - тромбоцитопения; неуточненная частота - периферические отеки, гинекомастия.

При применении некоторых статинов сообщалось о следующих побочных эффектах: депрессия, нарушения сна, включая бессонницу и кошмарные сновидения, сексуальная дисфункция. Сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении препаратов (см. Особые указания).

Классификация частоты развития побочных эффектов ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Амлодипин

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции, ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гипергликемия.

Нарушения психики: нечасто - бессонница, лабильность настроения (в т.ч. тревога), повышенная возбудимость, необычные сновидения, депрессия; редко - спутанность сознания; очень редко - апатия, ажитация, атаксия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, сонливость; нечасто - тремор, дисгевзия, гипестезия, парестезия, периферическая невропатия; очень редко - мигрень, потеря памяти, паросмия.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения (в т.ч. диплопия), нарушение аккомодации, ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах.

Со стороны органа слуха: нечасто - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, "приливы" крови к коже лица; нечасто - выраженное снижение АД; очень редко - инфаркт миокарда, обморок, развитие или усугубление течения хронической сердечной недостаточности, нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцательную аритмию), ортостатическая гипотензия, васкулит.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, ринит, носовое кровотечение; очень редко - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, тошнота; нечасто - запор, анорексия, рвота, диспепсия, метеоризм, сухость слизистой оболочки полости рта, жажда, диарея; редко - повышение аппетита, гиперплазия десен; очень редко - гастрит, панкреатит, гепатит, желтуха, гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - болезненное мочеиспускание, никтурия, учащенное мочеиспускание; очень редко - дизурия, полиурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - нарушение эректильной функции, гинекомастия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - пурпура, изменение цвета кожи, повышенное потоотделение, экзантема, кожный зуд, сыпь; очень редко - алопеция, многоформная экссудативная эритема, эксфолиативный дерматит, ксеродермия, холодный пот, фоточувствительность.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - судороги мышц, миалгия, артроз, артралгия; редко - миастения.

Прочие: часто - повышенная утомляемость, периферические отеки, нечасто - астения, боль в спине, увеличение массы тела, снижение массы тела; очень редко - боль в грудной клетке.

Розувастатин

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - крапивница; редко - реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы: часто - сахарный диабет 2 типа¹.

Нарушения психики: частота неизвестна - депрессия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; очень редко - потеря памяти, периферическая невропатия.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - одышка, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота, запор; редко - панкреатит, повышение активности печеночных трансаминаз; очень редко - гепатит, желтуха; частота неизвестна - диарея.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - кожный зуд, сыпь; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия; редко - миопатия (включая миозит), рабдомиолиз; очень редко - артралгия; частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - гематурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна - гинекомастия.

Прочие: часто - астения; частота неизвестна - периферические отеки.

¹ Частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы в крови натощак ≥5.6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенная концентрация триглицеридов в плазме крови, артериальная гипертензия в анамнезе).

При применении амлодипина отмечались единичные случаи развития экстрапирамидного синдрома.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота развития нежелательных реакций при применении розувастатина зависит от дозы.

При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы сообщалось о следующих побочных эффектах: депрессия, нарушения сна, включая бессонницу и кошмарные сновидения, сексуальная дисфункция. Сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении препаратов.

Описание отдельных нежелательных реакций при применении розувастатина

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

При применении розувастатина может выявляться протеинурия. Изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или более) наблюдаются у менее 1% пациентов, получающих розувастатин в дозе 10-20 мг/сут, и у около 3% пациентов, получающих розувастатин в дозе 40 мг/сут. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирующего сопутствующего заболевания почек.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы

При применении розувастатина во всех дозировках и, в особенности при приеме доз, превышающих 20 мг/сут, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия (включая миозит), в редких случаях, рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее.

Дозозависимое повышение активности КФК наблюдается у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения активности КФК (более чем в 5 раз ВГН) терапию следует приостановить.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, при применении розувастатина наблюдается дозозависимое повышение активности печеночных трансаминаз у небольшого числа пациентов. В большинстве случаев оно незначительно, бессимптомно и временно.

Лабораторные данные

При применении розувастатина также наблюдались повышение активности КФК, концентрации глюкозы, гликозилированного гемоглобина, билирубина в плазме крови, активности ГГТ, ЩФ, изменение плазменной концентрации гормонов щитовидной железы.

Розувастатин представляет собой селективный конкурентный ингибитор гидроксиметилглутарил-коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы - фермента, превращающего 3-гидрокси-З-метилглутарил-КоА в мевалонат, который является предшественником холестерина. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез холестерина (ХС) и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Розувастатин увеличивает число рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, повышая захват и катаболизм ЛПНП. Он также тормозит синтез ХС липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) в клетках печени, тем самым уменьшая общее количество ЛПНП и ЛПОНП.

Розувастатин снижает концентрацию холестерина-ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), а также снижает концентрацию аполипопротеина В (АпоВ), холестерина-неЛПВП (концентрацию общего ХС за вычетом содержания ХС-ЛПВП), ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина А-I (АпоА-I). Розувастатин снижает соотношение ХС-ЛПНП/XС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и АпоВ/АпоА-I.

Гиполипидемическое действие прямо пропорционально величине назначенной дозы. Терапевтический эффект развивается в течение 1 недели после начала терапии, через 2 недели достигает 90% от максимально возможного эффекта, максимальный терапевтический эффект обычно достигается через 4 недели и поддерживается при дальнейшем приеме препарата.

Эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии (вне зависимости от расы, пола или возраста), в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом и наследственной формой семейной гиперхолестеринемии.

Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом (в отношении снижения концентрации ТГ) и никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки) (в отношении повышения концентрации холестерина-ЛПВП).

Комбинированный препарат, содержащий амлодипин - блокатор медленных кальциевых каналов и розувастатин - гиполипидемическое средство, ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы (статин), предназначенный для терапии у пациентов с артериальной гипертензией и дислипидемией.

Амлодипин

Амлодипин - производное дигидропиридина, блокирует медленные кальциевые каналы, снижает трансмембранный ток ионов кальция в кардиомиоциты и в гладкомышечные клетки сосудов.

Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкомышечные клетки сосудов.

Механизм антиангинального действия до конца не изучен, предположительно уменьшение ишемии миокарда связано с двумя эффектами:

• амлодипин расширяет периферические артериолы и, таким образом, снижает ОПСС (постнагрузку). Поскольку ЧСС при этом остается неизменной, происходит уменьшение нагрузки на сердце, снижается потребность миокарда в энергии и кислороде;
• механизм действия амлодипина также, вероятно, включает расширение основных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных участках миокарда, что увеличивает поступление кислорода в миокард у пациентов со спазмом коронарных артерий (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия), предотвращает спазм коронарных артерий (в т.ч. вызванный курением).

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина 1 раз/сут обеспечивает клинически значимое снижение АД в положении лежа и стоя на протяжении 24 ч. В связи с медленным развитием антигипертензивного эффекта амлодипин не вызывает острую артериальную гипотензию.

У пациентов со стенокардией прием амлодипина 1 раз/сут увеличивает время выполнения физической нагрузки, время до развития приступа стенокардии и до депрессии сегмента ST на 1 мм, а также снижает частоту приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина.

Амлодипин не оказывает неблагоприятного влияния на обмен веществ, на концентрацию липидов плазмы крови и может применяться у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Розувастатин

Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина (Хс). Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез Хс и катаболизм ЛПНП.

Розувастатин увеличивает число рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП и уменьшению общего количества ЛПНП и ЛПОНП.

Абсорбция: абсолютная биодоступность - 20%. Пища снижает скорость всасывания. ТС_max - 3-5 ч, после приема внутрь. Проникает через плацентарный барьер.

Распределение: розувастатин поглощается преимущественно печенью, которая является местом синтеза холестерина и метаболизма ХС-ЛПНП. Объем распределения около 134 л. Связь с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) - 90%.

Метаболизм: в печени метаболизируется 10% от принятой дозы. Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450, CYP2C9 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, в то время как проферменты CYP2C19, CYP3A4, CYP2D6 вовлечены в его метаболизм в меньшей степени.

Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-дисметил и лактоновые метаболиты. N-дисметил примерно па 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически не активны.

Выведение: выводится преимущественно в неизмененном виде (90%) через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин); оставшаяся часть - почками. T_1/2 составляет примерно 19ч. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс «печеночного» захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина (транспортный протеин С органических анионов), выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Изменений фармакокинетических параметров при ежедневном приеме препарата не отмечается.

Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.

Этнические группы

Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC и C_max розувастатина у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с европейцами; у индийских пациентов показано увеличение медианы AUC и С_max в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди европейцев и представителей негроидной расы.

Почечная недостаточность

У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью плазменная концентрация розувастатина или N-дисметила существенно не меняется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) < 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови выше в 3 раза, а N-дисметила - в 9 раз, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме у пациентов, находящихся на гемодиализе, примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность

У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличения T_1/2 розувастатина; у 2 больных с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено удлинение T_1/2 в 2 раза превышающее аналогичный показатель для пациентов с более низкими показателями но шкале Чайлд-Пью. Опыт применения препарата у пациентов с более выраженными нарушениями функции печени (выше 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствует.

Генетический полиморфизм

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе, розувастатин, связываются с транспортными белками OATP1B1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLCO1B1 (OATP1B1) с.521СС и/или ABCG2 (BCRP) с.421AA существует риск увеличения экспозиции розувастатина (AUC) по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 с.521ТТ и ABCG2 c.421CC.

Амлодипин

После приема внутрь в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается, C_max в плазме крови отмечается через 6-12 ч. Абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80%. V_d составляет около 21 л/кг. В исследованиях in vitro было показано, что около 97.5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови. Одновременный прием пищи не оказывает влияния на биодоступность амлодипина.

Конечный Т_1/2 амлодипина из плазмы крови составляет примерно 35-50 ч, что позволяет принимать препарат 1 раз/сут. Амлодипин активно метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, 60% принятой дозы выводится почками в виде неактивных метаболитов, 10% - в неизмененном виде, а 20-25% - через кишечник с желчью.

Розувастатин

С_max розувастатина в плазме крови достигается примерно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 20%.

Розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза Хс и метаболизма Хс-ЛПНП. V_d розувастатина составляет около 134 л. Примерно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.

Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). В исследованиях in vitro с использованием гепатоцитов человека было показано, что розувастатин является неспецифическим субстратом для метаболизма, опосредованного системой цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметил и лактоновые метаболиты. N-десметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически не активны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами. Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин), оставшаяся часть выводится почками. Около 5% принятой дозы выводится в неизмененном виде почками. Т_1/2 из плазмы крови составляет около 19 ч. Т_1/2 не изменяется при увеличении дозы розувастатина. Средний геометрический плазменный клиренс составляет около 50 л/ч (коэффициент вариации 21.7%). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик Хс, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Фармакокинетика особых групп пациентов

Пол и возраст пациента не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии была сходна с таковой у взрослых добровольцев. Время, необходимое для достижения С_max амлодипина в плазме крови, практически не зависит от возраста. У пациентов пожилого возраста отмечается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и Т_1/2. Увеличение AUC и Т_1/2 у пациентов с хронической сердечной недостаточностью соответствует предполагаемой величине для данной возрастной группы.

Фармакокинетические исследования показали примерно двукратное увеличение медианы AUC и С_max розувастатина у пациентов монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) по сравнению с аналогичными показателями у пациентов европеоидной расы. У индийцев отмечалось увеличение медианы AUC и С_max примерно в 1.3 раза. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди пациентов европеоидной и негроидной расы.

Нарушение функции почек не оказывает существенного влияния на кинетику амлодипина. Амлодипин не выводится при гемодиализе. У пациентов с легкой и умеренной степенью тяжести нарушения функции почек величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметил метаболита существенно не меняется. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметил метаболита в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Данные по применению амлодипина у пациентов с нарушением функции печени ограничены. У пациентов с нарушением функции печени отмечается снижение клиренса амлодипина, что приводит к удлинению Т_1/2 и повышению AUC примерно на 40-60%. У пациентов с нарушением функции печени 7 баллов и ниже по шкале Чайлд-Пью удлинения Т_1/2 розувастатина не отмечалось. У двух пациентов с нарушением функции печени 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отмечалось удлинение Т_1/2, как минимум, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с нарушением функции печени более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. розувастатин связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLC01B1 (ОАТР1В1) С.521СС и ABCG2 (BCRP) С.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина в 1.6 и 2.4 раза соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 С.521TT и ABCG2 С.421СС.

Препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Беременность

Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата во время беременности. Данные о репродуктивной токсичности розувастатина, полученные в результате исследований на животных, ограничены.

В случае наступления беременности во время терапии прием препарата необходимо немедленно отменить.

Безопасность применения амлодипина во время беременности не установлена. В исследованиях на животных репродуктивная токсичность отмечалась при применении амлодипина в высоких дозах. Применение во время беременности возможно только в случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Данных о выделении амлодипина с грудным молоком нет. Однако известно, что другие блокаторы медленных кальциевых каналов - производные дигидропиридина, выделяются с грудным молоком.

Данные о выделении розувастатина с грудным молоком у человека отсутствуют, известно, что розувастатин выделяется с молоком у лактирующих крыс.

Фертильность

У некоторых пациентов при применении блокаторов кальциевых каналов отмечались обратимые биохимические изменения головки сперматозоида. Не отмечалось влияния амлодипина на фертильность при исследовании на крысах.

Протеинурия, преимущественно канальцевого происхождения, отмечалась у пациентов при приеме высоких доз розувастатина, в особенности 40 мг, но в большинстве случаев была периодической или кратковременной. Показано, что такая протеинурия не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек . У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, рекомендуется контролировать показатели функции почек во время лечения.

Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения активности КФК, что может привести к неверной интерпретации полученных результатов. При повышении исходной активности КФК в 5 раз выше верхней границы нормы через 5-7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходную повышенную активность КФК более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы.

У пациентов с имеющимися факторами риска рабдомиолиза необходимо рассмотреть соотношение риска и возможной пользы терапии и осуществлять клиническое наблюдение на протяжении всего курса лечения.

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует осуществлять мониторинг за уровнем активности КФК. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК повышена более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы, или если мышечные симптомы резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже, если активность КФК в 5 раз меньше по сравнению с верхней границей нормы). Если симптомы исчезают и активность КФК возвращается к норме , следует рассмотреть вопрос о повторном назначении препарата или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Рутинный мониторинг КФК при отсутствии симптомов рабдомиолиза нецелесообразен.

Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови во время лечения или при прекращении приема статинов, в том числе розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами.

Сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы а сочетании с производными фиброевой кислоты (включая гемфиброзил), циклоспорином, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки), азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеаз ВИЧ и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при сочетанном назначении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение розувастатина и гемфиброзила. Должно быть тщательно взвешено соотношение риска и возможной пользы при совместном применении розувастатина и фибратов или никотиновой кислоты в липидснижающих дозах. Противопоказан прием препарата Акорта в дозе 40 мг совместно с фибратами.

Препарат Акорта не следует назначать пациентам с острыми, тяжелыми заболеваниями, позволяющими предположить миопатию или с возможным развитием вторичной почечной недостаточности (сепсис, артериальная гипертензия, хирургическое вмешательство, травма, метаболический синдром, судороги, эндокринные нарушения, водно-электролитные нарушения).

Препарат Акорта, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с особой осторожностью принимать пациентам, злоупотребляющим алкоголем или имеющим в анамнезе заболевания печени.

Через 2-4 недели после начала терапии и/или при повышении дозы препарата Акорта необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).

Рекомендуется проводить определение активности «печеночных» трансаминаз до начала терапии и через 3 месяца после начала терапии. Если активность «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает верхнюю границу нормы, дозу препарата следует уменьшить или прекратить прием.

В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек. При сочетании гиперхолестеринемии и гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения розувастатином.

Не рекомендуется совместное применение препарата с ингибиторами протеаз ВИЧ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). При применении некоторых статинов, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение веса и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию статинами. У пациентов с концентрацией глюкозы от 5,6 до 6,9 ммоль/л терапия розувастатином ассоциировалась с повышенным риском развития сахарного диабета 2 типа.

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного обращения к врачу в случае неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмов, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК. Терапию следует прекратить, если активность КФК значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) или если симптомы со стороны костно-мышечной системы резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже, если активность КФК не более чем в 5 раз превышает ВГН). Если симптомы исчезают и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о возобновлении применения комбинированного препарата или других ингибиторов ГМГ- КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном медицинском наблюдении. Контроль активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.

Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови во время терапии или при прекращении применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами. Признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии не отмечено. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фиброевой кислоты (например, гемфиброзил), циклоспорином, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), противогрибковыми средствами - производными азола, ингибиторами протеазы ВИЧ и макролидными антибиотиками.

При одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы гемфиброзил увеличивает риск развития миопатии. Таким образом, одновременное применение препарата и гемфиброзила не рекомендуется. Преимущества дальнейшего изменения плазменной концентрации липидов при комбинированном применении препарата с фибратами или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах должны быть тщательно взвешены с учетом возможного риска.

В связи с увеличением риска рабдомиолиза препарат не следует применять пациентам с острыми состояниями, которые могут привести к миопатии или состояниям, предрасполагающим к развитию почечной недостаточности (например, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).

Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

При применении розувастатина во всех дозах, но в особенности в дозах, превышающих 20 мг/сут, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия, в редких случаях рабдомиолиз. Отмечены очень редкие случаи рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и эзетимиба. Такую комбинацию следует применять с осторожностью, т.к. нельзя исключить фармакодинамического взаимодействия.

Активность КФК нельзя определять после интенсивных физических нагрузок и при наличии других возможных причин повышения ее активности, это может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исходная активность КФК существенно превышена (в 5 раз выше ВГН), через 5-7 дней следует провести повторный анализ. Нельзя начинать терапию, если результаты повторного анализа подтверждают исходную высокую активность КФК (более чем 5-кратное превышение ВГН).

На фоне применения амлодипина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью III-IV ФК по классификации NYHA неишемического генеза отмечалось повышение частоты развития отека легких, несмотря на отсутствие признаков ухудшения сердечной недостаточности. Следует соблюдать осторожность при проведении терапии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (III-IV ФК по классификации NYHA).

У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы амлодипина не требуется. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не связаны со степенью нарушения функции почек.

У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в частности 40 мг/сут), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая выявлялась при помощи тест-полосок и в большинстве случаев была периодической или кратковременной. Такая протеинурия не свидетельствует об остром или прогрессировании сопутствующего заболевания почек.

Как и в случае с другими препаратами, содержащими ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с чрезмерным употреблением алкоголя и/или имеющих в анамнезе заболевания печени. Рекомендуется проводить определение функциональных проб печени до начала терапии и через 3 месяца после ее начала. Применение препарата следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если активность печеночных трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН.

У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома до начала лечения препаратом должна проводиться терапия основных заболеваний.

В ходе фармакокинетических исследований у представителей монголоидной расы по сравнению с представителями европеоидной расы отмечено увеличение плазменной концентрации розувастатина.

При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию препаратом.

У пациентов с концентрацией глюкозы от 5.6 до 6.9 ммоль/л терапия розувастатином ассоциировалась с повышенным риском развития сахарного диабета 2 типа.

Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлены.

Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять при следующих состояниях: непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо- галактозной мальабсорбции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время терапии препаратом необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, учитывая риск развития выраженного снижения АД, головокружения, сонливости и других побочных реакций, особенно в начале лечения и при увеличении дозы.

Влияние применения других препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков: розувастатин связывается с некоторыми транспортными белками, в частности, с OATP1B1 и BCRP. Сопутствующее применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии.

Розувастатин не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина. Циклоспорин усиливает эффект розувастатина (замедляет его выведение, увеличивает AUC в 7 раз, С_max в 11 раз).

Гемфиброзил усиливает эффект розувастатина (увеличивает его С_max и AUC в 2 раза). Гемфиброзил, фенофибрат и другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (более 1 г/сутки) увеличивают риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно, в связи с тем, что они сами могут вызывать миопатию при применении в качестве монотерапии.

Прием препарата в дозе 40 мг противопоказан при совместном назначении с фибратами. При назначении с гемфиброзилом доза розувастатина не должна превышать 10 мг/сут.

Несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, совместный прием ингибиторов протеазы ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина. Фармакокинетическое исследование по одновременному применению 20 мг розувастатина с комбинированным препаратом, содержащим два ингибитора ВИЧ-протеаз (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к приблизительно двукратному и пятикратному увеличению AUC_(0-24) и С_max розувастатина соответственно. Поэтому не рекомендуется одновременный прием розувастатина и ингибиторов ВИЧ-протеаз.

Антациды, содержащие ионы алюминия и магния, приводят к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50% (антациды следует применять через 2 ч после приема розувастатина, клиническое значение подобного взаимодействия не изучено). Эритромицин усиливает моторику ЖКТ, что приводит к снижению эффекта розувастатина (уменьшает его AUC на 20% и С_max на 30%).

Результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является непрофильным субстратом для этих ферментов, не было отмечено клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4). Совместное применение розувастатина и итраконазола (ингибитора CYP3A4) увеличивает AUC розувастатина на 28% (клинически незначимо). Таким образом, не ожидается взаимодействия, связанного с метаболизмом посредством системы цитохрома Р450.

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией. Однако нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие розувастатина и эзетимиба, способное вызвать нежелательные явления.

Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы розувастатина (см. Таблицу 1)

Дозу розувастатина следует корректировать при необходимости совместного применения с лекарственными средствами, увеличивающими его экспозицию. Также следует корректировать максимальную суточную дозу так, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином.

Таблица 1. Влияние совместного применения лекарственных препаратов на экспозицию розувастатина (AUC, в порядке убывания величины) по данным опубликованных клинических исследований

Влияние применения розувастатина на другие препараты

Начало терапии розувастатином или повышение дозы препарата у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить к увеличению протромбинового времени (увеличению международного нормализованного отношения (MHO)). Отмена розувастатина или снижение его дозы может приводить к уменьшению MHO (в таких случаях рекомендуется мониторинг MHO).

Розувастатин усиливает эффект пероральных контрацептивов (увеличивает AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно, что следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов ). Фармакокинетические данные но одновременному применению розувастатина и гормонозаместительной терапии отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при использовании данного сочетания.

Не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином.

Амлодипин

При одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пациентов с артериальной гипертензией пожилого возраста (от 69 до 87 лет) отмечается повышение системной экспозиции амлодипина на 57%. Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение AUC на 22%). Несмотря на то, что клиническое значение этих эффектов до конца не ясно, они могут быть более ярко выражены у пациентов пожилого возраста.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента CYP3A4.

У пациентов, принимающих одновременно кларитромицин (ингибитор изофермента CYP3A4) и амлодипин, повышен риск снижения артериального давления. Пациентам, принимающим такую комбинацию, рекомендуется находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Данных о влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику амлодипина нет. Одновременное применение индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, Зверобой продырявленный) может снижать концентрацию амлодипина в плазме крови. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении амлодипина с индукторами изофермента CYP3A4.

При одновременном применении с амлодипином есть риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Для того чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови пациентов и корректировать дозу такролимуса в случае необходимости.

Одновременное применение амлодипина для терапии артериальной гипертензии с тиазидными диуретиками, альфа-, бета-адреноблокаторами, нитратами или ингибиторами АПФ считается безопасным. У пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можно применять одновременно с другими антиангинальными средствами, например, с нитратами пролонгированного или короткого действия, бета-адреноблокаторами.

В отличие от других блокаторов медленных кальциевых каналов клинически значимого взаимодействия амлодипина не было обнаружено при одновременном применении с НПВП, в т.ч. с индометацином.

Возможно усиление антиангинального и антигипертензивного действия блокаторов медленных кальциевых каналов при одновременном применении с тиазидными и "петлевыми" диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление антигипертензивного действия при одновременном применении с альфа₁-адреноблокаторами, нейролептиками.

Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые блокаторы медленных кальциевых каналов могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).

Одновременное применение амлодипина с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь считается безопасным.

Однократный прием силденафила в дозе 100 мг у пациентов с эссенциальной гипертонией не оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина.

Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина.

Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77%. У таких пациентов следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг/сут.

Амлодипин при однократном и повторном применении в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику этанола.

Противовирусные средства (ритонавир) увеличивают плазменные концентрации блокаторов медленных кальциевых каналов, в т.ч. амлодипина.

Нейролептики и изофлуран усиливают антигипертензивное действие производных дигидропиридина.

Препараты кальция могут уменьшить действие блокаторов медленных кальциевых каналов.

При одновременном применении блокаторов медленных кальциевых каналов с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют) возможно усиление проявления нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Исследования одновременного применения амлодипина и циклоспорина проводились только на группе пациентов после трансплантации почки. Применение данной комбинации может либо не влиять, либо повышать C_max циклоспорина в различной степени до 40%. Следует контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови у этой группы пациентов при одновременном применении амлодипина и циклоспорина.

При одновременном применении амлодипин не оказывает влияния на сывороточную концентрацию и почечный клиренс дигоксина.

Амлодипин не оказывает существенного влияния на действие варфарина.

Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.

В исследованиях in vitro амлодипин не влияет на связывание с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.

Одновременный однократный прием 240 мг грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина. Тем не менее, не рекомендуется применять грейпфрутовый сок и амлодипин одновременно, т.к. при генетическом полиморфизме изофермента CYP3A4 возможно повышение биодоступности амлодипина и, вследствие этого, усиление антигипертензивного эффекта.

Алюминий-, магнийсодержащие антациды при однократном приеме не оказывают существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Розувастатин

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в частности, ОАТР1В1 и BCRP. Одновременное применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии.

При одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечается у здоровых добровольцев. Одновременное применение с розувастатином не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови. Применение розувастатина противопоказано пациентам, принимающим циклоспорин.

Одновременное применение ингибиторов протеазы ВИЧ может значительно повышать экспозицию розувастатина. Одновременное применение 20 мг розувастатина и комбинации двух ингибиторов протеазы ВИЧ (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) сопровождается повышением равновесных AUC_{0-24 ч} и С_max розувастатина в 2 и 5 раз соответственно. Поэтому одновременный прием розувастатина и ингибиторов протеазы ВИЧ не рекомендуется.

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению С_max и AUC розувастатина в плазме крови в 2 раза. Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (дозы более 1 г/сут) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при применении в монотерапии. У таких пациентов терапия должна начинаться с дозы 5 мг/сут. Одновременное применение фибратов и розувастатина в суточной дозе 40 мг противопоказано.

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией. Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, проявляющееся увеличением риска развития нежелательных реакций.

Одновременное применение розувастатина и антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина.

Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC_(0-t) розувастатина на 20% и его С_max на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого применением эритромицина.

Результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этой системы изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов системы цитохрома Р450.

Клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4) не отмечено.

Как и при приеме других статинов, были получены постмаркетинговые сообщения о случаях рабдомиолиза при совместном приеме розувастатина и фузидовой кислоты. Необходимо пристально наблюдать за пациентами. При необходимости возможно временное прекращение приема розувастатина.

Дозу розувастатина следует корректировать при необходимости его одновременного применения с лекарственными, увеличивающими экспозицию розувастатина.

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, начало терапии розувастатином или увеличение его дозы у пациентов, принимающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить к увеличению МНО. Отмена розувастатина или снижение его дозы может приводить к уменьшению МНО. В таких случаях рекомендуется мониторинг МНО.

Одновременное применение розувастатина и контрацептивных средств для приема внутрь увеличивает AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое увеличение концентрации в плазме крови должно учитываться при подборе дозы гормональных контрацептивов.

Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и препаратов для ЗГТ отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при применении данной комбинации. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.

Клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином не ожидается.

Симптомы: усиление побочных эффектов. При одновременном приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не изменяются.

Лечение: специфического антидота нет. Рекомендуется проводить симптоматическое лечение и мероприятия, направленные на поддержание функций жизненноважных органов и систем. Необходим контроль функции печени и активности креатинфосфокиназы. Гемодиализ неэффективен.