Акорта и Симвастатин

• первичная гиперхолестеринемия по Фредриксену (тип IIa, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип lIb) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными;
• семейная гомозиготная гиперхолестеринемия - в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез) или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна;
• гипертриглицеридемия (тип IV по Фредриксену) в качестве дополнения к диете;
• для замедления прогрессирования атеросклероза в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения концентрации общего ХС и ХС-ЛПНП;
• первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта, артериальной реваскуляризации) у взрослых пациентов без клинических признаков ИБС, но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин, повышенная концентрация С-реактивного белка (≥2 мг/л) при наличии, как минимум, одного из факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая концентрация ХС-ЛПВП, семейный анамнез раннего начала ИБС).

• первичная гиперхолестеринемия (тип IIа и IIb по Фредриксону) при неэффективности диетотерапии с низким содержанием холестерина и других немедикаментозных мероприятий (физическая нагрузка и снижение массы тела у пациентов с повышенным риском возникновения коронарного атеросклероза);
• комбинированная гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия; гиперлипопротеинемия, не поддающаяся коррекции специальной диетой и физической нагрузкой;
• гомозиготная наследственная гиперхолестеринемия (в качестве дополнения к гиполипидемической терапии);
• ишемическая болезнь сердца (вторичная профилактика): препарат показан пациентам с целью снижения общей смертности; с целью уменьшения риска коронарной смертности и профилактики инфаркта миокарда; с целью снижения риска развития инсульта и преходящих нарушений мозгового кровообращения; с целью замедления прогрессирования коронарного атеросклероза.

До начала терапии препаратом пациент должен начать соблюдать стандартную гиполипидемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения. Доза препарата должна подбираться индивидуально в зависимости от целей терапии и терапевтического ответа, принимая во внимание современные общепринятые рекомендации по целевым концентрациям липидов.

Препарат Акорта принимают внутрь, в любое время суток, независимо от приема пищи, не разжевывая и не измельчая таблетку, проглатывая целиком, запивая водой.

Рекомендуемая начальная доза розувастатина (если не назначено иначе) - 10 мг 1 раз в сутки как для пациентов, ранее не принимавших ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, так и для пациентов, переведенных на прием данного препарата после терапии другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. При выборе начальной дозы следует руководствоваться индивндуальным значением концентрации холестерина и принимать во внимание возможный риск сердечно-сосудистых осложнений, а также необходимо оценивать потенциальный риск развития побочных эффектов.

В случае необходимости доза может быть увеличена через 4 недели до 20 мг.

В связи с возможным развитием побочных эффектов при приеме дозы 40 мг по сравнению с более низкими дозами препарата, увеличение дозы до 40 мг, может проводиться только у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не был достигнут желаемый результат терапии при приеме дозы 20 мг, и которые будут находиться под врачебным наблюдением.

Рекомендуется особенно тщательное наблюдение за пациентами, получающими препарат в дозе 40 мг. Не рекомендуется назначение дозы 40 мг пациентам, ранее не обращавшимся к врачу. После 2-4 недельной терапии и/или при повышении дозы препарата необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).

У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, рекомендуется контролировать показатели функции почек.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

При изучении фармакокипетических параметров у пациентов, принадлежащих к разным этническим группам, отмечено увеличение системной концентрации розувастатина среди японцев и китайцев. Следует учитывать этот факт при назначении розувастатина данным группам пациентов. Противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг пациентам монголоидной расы.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Противопоказано применение всех дозировок препарата Акорта у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин). Противопоказано применение препарата в дозировке 40 мг пациентам с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Опыт применения препарата у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайдд-Пью отсутствует. Препарат Акорта противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе (в том числе при стойком повышении активности «печеночных» трансаминаз, а также любом повышении активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы).

Генетический полиморфизм

У носителей генотипов SLCO1B1 (ОАТР1В1) c.521СС и ABCG2 (BCRP) c.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) к розувастатину по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 c.521ТТ и ABCG2 c.421СС. Для пациентов-носителей генотипов c.521СС и c.421АА рекомендуемая максимальная доза препарата составляет 20 мг один раз в сутки.

Пациенты, предрасположенные к миопатии

Противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг пациентам с факторами, которые могут указывать на предрасположенность к развитию миопатии.

Сопутствующая терапия

Розуваетатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с ОАТР1В1 и BCRP). При совместном применении препарата Акорта с лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторыми ингибиторами ВИЧ-протеаз, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками может повышаться риск миопатии (включая рабдомиолиз). В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения применения препарата Акорта. Если же применение указанных выше препаратов необходимо, следует оценить соотношение ожидаемой пользы к возможному риску сопутствующей терапии препаратом Акорта и рассмотреть возможность снижения его дозы.

До начала лечения Симвастатином-Чайкафарма пациенту следует назначить стандартную гипохолестериновую диету, которая должна соблюдаться в течение всего курса лечения.

Симвастатин-Чайкафарма принимают внутрь 1 раз в сутки вечером, запивая достаточным количеством воды. Время приема препарата не следует связывать с приемом пищи.

Рекомендуемые дозы для лечения гиперхолестеринемии составляют - от 5 до 80 мг, препарат следует принимать однократно, в вечернее время. При подборе дозы препарата Симвастатин-Чайкафарма ее изменение следует производить с интервалами не менее чем в 4 недели. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с выраженной гиперхолестеринемией составляет 10 мг. У большинства больных оптимальный эффект достигается при приеме препарата в дозе 20 мг в сутки. Максимальная суточная доза - 80 мг.

Препарат в дозе 80 мг должен назначаться только тем пациентам, которые не достигли желаемого результата по уровню ЛПНП при приеме дозы 40 мг.

У больных с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией рекомендуемая суточная доза составляет 40 мг 1 раз в сутки вечером или 80 мг в три приема (20 мг утром, 20 мг днем и 40 мг вечером). Дозу 80 мг рекомендуется назначать только в случае, если предполагаемая польза терапии превышает возможный риск.

При лечении больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) или высоким риском развития ИБС препарат назначают в начальной дозе 20 мг в сутки вечером; при необходимости дозу постепенно увеличивают через каждые 4 недели до 40 мг. У больных пожилого возраста и у больных с легкой или умеренно выраженной степенью почечной недостаточностью изменений дозы препарата не требуется. Для больных с хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) или принимающих фибраты (кроме фенофибрата и гемфиброзила), никотиновую кислоту в липидснижающих дозах (>1 г/сутки) одновременно с Симвастатином-Чайкафарма, максимально рекомендуемая доза Симвастатина-Чайкафарма не должна превышать 10 мг в сутки. Для пациентов, принимающих амиодарон или верапамил одновременно с препаратом Симвастатин-Чайкафарма, суточная доза не должна превышать 20 мг, а для пациентов, принимающих дилтиазем одновременно с препаратом Симвастатин-Чайкафарма, суточная доза препарата Симвастатин-Чайкафарма не должна превышать 40 мг.

Для препарата в суточной дозе 10 и 20 мг:

• повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата;
• заболевания печени в активной фазе (в т.ч. стойкое повышение активности «печеночных» трансаминаз, а также любое повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы);
• тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо- галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу);
• миопатия;
• одновременный прием циклоспорина;
• предрасположенность к развитию миотоксических осложнений;
• беременность, период лактации;
• применение у женщин репродуктивного возраста, не применяющих надежные методы контрацепции;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

В суточной дозе 40 мг (в дополнение к вышеперечисленным противопоказаниям препарат противопоказан при):

• гипотиреозе;
• личном или семейном анамнезе мышечных заболеваний;
• миотоксичности на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;
• чрезмерном употребление алкоголя;
• состояниях, которые могут приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови;
• пациентам монголоидной расы;
• одновременном приеме фибратов, почечной недостаточности средней степени тяжести (КК менее 60 мл/мин).

С осторожностью:

Для препарата в суточной дозе 10 и 20 мг: наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность, гипотиреоз, личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов, чрезмерное употребление алкоголя, состояния, при которых отмечается увеличение плазменной концентрации розувастатина, возраст старше 65 лет, заболевания печени в анамнезе, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или водно-электролитные нарушения, неконтролируемая эпилепсия, расовая принадлежность (монголоидная раса), одновременный прием фибратов.

Для препарата в суточной дозе 40 мг: почечная недостаточность легкой степени тяжести (КК более 60 мл/мин), возраст старше 65 лет, заболевания печени в анамнезе, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или водно-электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки.

• заболевания печени в активной фазе или стойкое повышение активности "печеночных" трансаминаз неясной этиологии;
• заболевания скелетной мускулатуры (миопатия);
• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, позаконозол, ингибиторами ВИЧ-протеазы, эритромицин, кларитромицин, телитромицин и нефазодон);
• одновременное применение с гемфиброзолом, циклоспорином или даназолом;
• повышенная чувствительность к симвастатину или к другим компонентам препарата, а также другим препаратам статинового ряда (ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы) в анамнезе.

С осторожностью: больным алкоголизмом, пациентам с заболеваниями печени в анамнезе, пациентам после трансплантации органов, которым проводится терапия иммунодепрессантами (в связи с повышенным риском возникновения рабдомиолиза и почечной недостаточности); при состояниях, которые могут привести к развитию выраженной недостаточности функции почек, таких как артериальная гипотензия, острые инфекционные заболевания тяжелого течения, выраженные метаболические и эндокринные нарушения, нарушения водно-электролитного баланса, хирургические вмешательства (в том числе стоматологические) или травмы; пациентам с пониженным или повышенным тонусом скелетных мышц неясной этиологии; эпилепсия, неконтролируемые судороги; одновременный прием с фибратами (кроме гемфиброзила), никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), амиодароном, верапамилом, дилтиаземом, грейпфрутовым соком; выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит дозозависимый характер.

Частота возникновения побочных эффектов: часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10000 < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неуточненная частота (не может быть подсчитана по имеющимся данным).

Со стороны центральной и периферической нервной системы: часто - головная боль, головокружение, астенический синдром; нечасто - тревожность, невралгия, парестезии; очень редко - полинейропатия, амнезия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, тошнота, боль в животе; редко - обратимое преходящее дозозависнмое повышение активности «печеночных» трансаминаз, панкреатит; очень редко - диспепсия (в т.ч. диарея, метеоризм, рвота), гастроэнтерит, желтуха, гепатит.

Со стороны дыхательной системы: часто - фарингит; нечасто - ринит, синусит, бронхиальная астма, бронхит, пневмония; неуточненная частота - кашель, диспноэ.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - стенокардия, повышение АД, ощущение сердцебиения, симптомы вазодилатации (в том числе гиперемия кожи).

Со стороны опорно-двигательной системы: часто - миалгия; нечасто - артрит, мышечный гипертонус, боль в спине, патологический перелом костей конечностей (без повреждений); редко - миопатия, рабдомиолиз (одновременно с нарушением функции почек, на фоне приема препарата в дозе 40 мг); очень редко - артралгия; неуточненная частота - иммуноопосредованная некротическая миопатия, тендопатии, иногда осложненные разрывами.

Со стороны мочевыделительной системы: протеинурия (в менее 1% случаев - для доз 10 мг и 20 мг, 3% случаев - для дозы 40 мг). В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает и процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек; очень редко - гематурия.

Аллергические реакции: нечасто - кожная сыпь, кожный зуд, крапивница; редко - ангионевротический отек; неуточненная частота - синдром Стнвенса-Джонсона.

Со стороны лабораторных показателей: повышение концентрации в плазме крови глюкозы, билирубина, повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы. Дозозависимое повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) наблюдалось у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. При повышении активности КФК более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы терапия должна быть временно приостановлена.

Прочие: часто - сахарный диабет 2 типа; нечасто - анемия, боль в грудной клетке, экхизомы, гриппоподобный синдром, периодонтальный абсцесс; редко - тромбоцитопения; неуточненная частота - периферические отеки, гинекомастия.

При применении некоторых статинов сообщалось о следующих побочных эффектах: депрессия, нарушения сна, включая бессонницу и кошмарные сновидения, сексуальная дисфункция. Сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении препаратов (см. Особые указания).

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия (тошнота, рвота, гастралгия, абдоминальные боли, запор или диарея, метеоризм), гепатит, холестатическая желтуха, нарушение функции печени, повышение активности "печеночных" трансаминаз, щелочной фосфатазы и креатинфосфокиназы КФК); острый панкреатит.

Со стороны центральной нервной системы и органов чувств: астения, головокружение, головная боль, нарушение памяти, бессонница, парестезии, периферическая невропатия, нечеткость зрительного восприятия, нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: миопатия, миалгия, миастения; рабдомиолиз.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, алопеция, ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, увеличение СОЭ, артрит, артралгия, фотосенсибилизация, лихорадка, гиперемия кожи, "приливы" крови к коже лица, одышка.

Прочие: анемия, ощущение сердцебиения, острая почечная недостаточность (вследствие рабдомиолиза), снижение потенции.

Розувастатин представляет собой селективный конкурентный ингибитор гидроксиметилглутарил-коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы - фермента, превращающего 3-гидрокси-З-метилглутарил-КоА в мевалонат, который является предшественником холестерина. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез холестерина (ХС) и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Розувастатин увеличивает число рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, повышая захват и катаболизм ЛПНП. Он также тормозит синтез ХС липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) в клетках печени, тем самым уменьшая общее количество ЛПНП и ЛПОНП.

Розувастатин снижает концентрацию холестерина-ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), а также снижает концентрацию аполипопротеина В (АпоВ), холестерина-неЛПВП (концентрацию общего ХС за вычетом содержания ХС-ЛПВП), ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина А-I (АпоА-I). Розувастатин снижает соотношение ХС-ЛПНП/XС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и АпоВ/АпоА-I.

Гиполипидемическое действие прямо пропорционально величине назначенной дозы. Терапевтический эффект развивается в течение 1 недели после начала терапии, через 2 недели достигает 90% от максимально возможного эффекта, максимальный терапевтический эффект обычно достигается через 4 недели и поддерживается при дальнейшем приеме препарата.

Эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии (вне зависимости от расы, пола или возраста), в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом и наследственной формой семейной гиперхолестеринемии.

Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом (в отношении снижения концентрации ТГ) и никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки) (в отношении повышения концентрации холестерина-ЛПВП).

Гиполипидемическое средство из группы статинов, ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Является пролекарством, поскольку имеет в своей структуре закрытое лактоновое кольцо, которое после поступления в организм гидролизуется.

Лактоновое кольцо статинов по своей структуре схоже с частью фермента ГМГ-КоА-редуктазы. По принципу конкурентного антагонизма молекула статина связывается с той частью рецептора коэнзима А, где прикрепляется этот фермент. Другая часть молекулы статина ингибирует процесс превращения гидроксиметилглутарата в мевалонат, промежуточный продукт в синтезе молекулы холестерина. Ингибирование активности ГМГ-КоА-редуктазы приводит к серии последовательных реакций, в результате которых снижается внутриклеточное содержание холестерина и происходит компенсаторное повышение активности ЛПНП-рецепторов и соответственно ускорение катаболизма холестерина (Xc) ЛПНП.

Гиполипидемический эффект статинов связан со снижением уровня общего Хс за счет Хс-ЛПНП. Снижение уровня ЛПНП является дозозависимым и имеет не линейный, а экспоненциальный характер.

Статины не влияют на активность липопротеиновой и гепатической липаз, не оказывают существенного влияния на синтез и катаболизм свободных жирных кислот, поэтому их влияние на уровень ТГ вторично и опосредовано через их основные эффекты по снижению уровня Хс-ЛПНП. Умеренное снижение уровня ТГ при лечении статинами, по-видимому, связано с экспрессией ремнантных (апо Е) рецепторов на поверхности гепатоцитов, участвующих в катаболизме ЛППП, в составе которых примерно 30% ТГ.

По данным контролируемых исследований симвастатин повышает уровень Хс-ЛПВП до 14%.

Помимо гиполипидемического действия, статины оказывают положительное влияние при дисфункции эндотелия (доклинический признак раннего атеросклероза), на сосудистую стенку, состояние атеромы, улучшают реологические свойства крови, обладают антиоксидантными, антипролиферативными свойствами. Имеются данные о том, что симвастатин улучшает функцию эндотелия уже через 30 дней терапии.

Применение симвастатина сопровождалось уменьшением частоты сердечно-сосудистых нарушений независимо от исходного уровня Хс-ЛПНП.

Абсорбция: абсолютная биодоступность - 20%. Пища снижает скорость всасывания. ТС_max - 3-5 ч, после приема внутрь. Проникает через плацентарный барьер.

Распределение: розувастатин поглощается преимущественно печенью, которая является местом синтеза холестерина и метаболизма ХС-ЛПНП. Объем распределения около 134 л. Связь с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) - 90%.

Метаболизм: в печени метаболизируется 10% от принятой дозы. Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450, CYP2C9 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, в то время как проферменты CYP2C19, CYP3A4, CYP2D6 вовлечены в его метаболизм в меньшей степени.

Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-дисметил и лактоновые метаболиты. N-дисметил примерно па 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически не активны.

Выведение: выводится преимущественно в неизмененном виде (90%) через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин); оставшаяся часть - почками. T_1/2 составляет примерно 19ч. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс «печеночного» захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина (транспортный протеин С органических анионов), выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Изменений фармакокинетических параметров при ежедневном приеме препарата не отмечается.

Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.

Этнические группы

Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC и C_max розувастатина у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с европейцами; у индийских пациентов показано увеличение медианы AUC и С_max в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди европейцев и представителей негроидной расы.

Почечная недостаточность

У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью плазменная концентрация розувастатина или N-дисметила существенно не меняется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) < 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови выше в 3 раза, а N-дисметила - в 9 раз, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме у пациентов, находящихся на гемодиализе, примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность

У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличения T_1/2 розувастатина; у 2 больных с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено удлинение T_1/2 в 2 раза превышающее аналогичный показатель для пациентов с более низкими показателями но шкале Чайлд-Пью. Опыт применения препарата у пациентов с более выраженными нарушениями функции печени (выше 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствует.

Генетический полиморфизм

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе, розувастатин, связываются с транспортными белками OATP1B1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLCO1B1 (OATP1B1) с.521СС и/или ABCG2 (BCRP) с.421AA существует риск увеличения экспозиции розувастатина (AUC) по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 с.521ТТ и ABCG2 c.421CC.

Всасывание: после приема внутрь симвастатин абсорбируется из ЖКТ - около 61-85 % и попадает в системный кровоток. C_max в плазме крови достигается через 1.3 - 2.4 ч и снижается на 90 % через 12 ч. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание симвастатина.

Распределение: связь с белками плазмы крови составляет около 98%.

Метаболизм: симвастатин подвергается эффекту "первичного прохождения" через печень (в основном гидролизуется в свою активную форму бета-гидрокислоту). В метаболизме препарата участвуют изоферменты CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7. T_1/2 активных метаболитов составляет 1.9 ч. Концентрация активного метаболита симвастатина в системном кровотоке составляет 5% от принятой дозы.

Выведение: T_1/2 активных метаболитов составляет 1.9 ч. Выводится преимущественно через кишечник (около 60%) в виде метаболитов. Около 10-15% выводится почками в неактивной форме.

Возможность проникновения симвастатина через гематоэнцефалический барьер и гематоплацентарный барьер не изучена.

Симвастатин-Чайкафарма противопоказан и не должен назначаться беременным, а также женщинам, у которых беременность предполагается или планируется. Так как безопасность для беременных не доказана, и нет данных, что лечение Симвастатином-Чайкафарма во время беременности принесет большую пользу, чем риск для плода, прием препарата следует немедленно прекратить при диагностировании беременности. Если в процессе лечения Симвастатином-Чайкафарма диагностирована беременность, препарат должен быть отменен, а сама женщина предупреждена о возможной опасности для плода (см. раздел противопоказания).

Данных о выделении симвастатина в грудное молоко нет, но поскольку небольшое количество других лекарственных препаратов данного класса выделяется в грудное молоко, женщинам, принимающим Симвастатин-Чайкафарма, не рекомендуется кормление грудью в связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций у детей.

Безопасность и эффективность применения симвастатина в педиатрической практике не установлены. Не рекомендуется применять у детей.

Протеинурия, преимущественно канальцевого происхождения, отмечалась у пациентов при приеме высоких доз розувастатина, в особенности 40 мг, но в большинстве случаев была периодической или кратковременной. Показано, что такая протеинурия не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек . У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, рекомендуется контролировать показатели функции почек во время лечения.

Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения активности КФК, что может привести к неверной интерпретации полученных результатов. При повышении исходной активности КФК в 5 раз выше верхней границы нормы через 5-7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходную повышенную активность КФК более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы.

У пациентов с имеющимися факторами риска рабдомиолиза необходимо рассмотреть соотношение риска и возможной пользы терапии и осуществлять клиническое наблюдение на протяжении всего курса лечения.

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует осуществлять мониторинг за уровнем активности КФК. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК повышена более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы, или если мышечные симптомы резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже, если активность КФК в 5 раз меньше по сравнению с верхней границей нормы). Если симптомы исчезают и активность КФК возвращается к норме , следует рассмотреть вопрос о повторном назначении препарата или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Рутинный мониторинг КФК при отсутствии симптомов рабдомиолиза нецелесообразен.

Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови во время лечения или при прекращении приема статинов, в том числе розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами.

Сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы а сочетании с производными фиброевой кислоты (включая гемфиброзил), циклоспорином, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки), азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеаз ВИЧ и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при сочетанном назначении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение розувастатина и гемфиброзила. Должно быть тщательно взвешено соотношение риска и возможной пользы при совместном применении розувастатина и фибратов или никотиновой кислоты в липидснижающих дозах. Противопоказан прием препарата Акорта в дозе 40 мг совместно с фибратами.

Препарат Акорта не следует назначать пациентам с острыми, тяжелыми заболеваниями, позволяющими предположить миопатию или с возможным развитием вторичной почечной недостаточности (сепсис, артериальная гипертензия, хирургическое вмешательство, травма, метаболический синдром, судороги, эндокринные нарушения, водно-электролитные нарушения).

Препарат Акорта, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с особой осторожностью принимать пациентам, злоупотребляющим алкоголем или имеющим в анамнезе заболевания печени.

Через 2-4 недели после начала терапии и/или при повышении дозы препарата Акорта необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).

Рекомендуется проводить определение активности «печеночных» трансаминаз до начала терапии и через 3 месяца после начала терапии. Если активность «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает верхнюю границу нормы, дозу препарата следует уменьшить или прекратить прием.

В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек. При сочетании гиперхолестеринемии и гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения розувастатином.

Не рекомендуется совместное применение препарата с ингибиторами протеаз ВИЧ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). При применении некоторых статинов, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение веса и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию статинами. У пациентов с концентрацией глюкозы от 5,6 до 6,9 ммоль/л терапия розувастатином ассоциировалась с повышенным риском развития сахарного диабета 2 типа.

В начале терапии Симвастатином-Чайкафарма возможно преходящее повышение активности "печеночных" трансаминаз.

Симвастатин-Чайкафарма эффективен как в монотерапии, так и в сочетании с секвестрантами желчных кислот.

До начала и во время курса лечения пациент должен находиться на гипохолестериновой диете.

В случае пропуска текущей дозы препарат необходимо принять как можно скорее. Если наступило время приема следующей дозы, дозу не удваивать. Длительность применения препарата определяется врачом индивидуально. Перед началом терапии и далее регулярно проводить исследование функции печени (контролировать активность "печеночных" трансаминаз каждые 6 недель в течение первых 3 месяцев, далее каждые 8 недель в течение оставшегося первого года и затем 1 раз в полгода), а также при повышении доз следует проводить тест на определение функции печени.

Пациентам, получающим Симвастатин-Чайкафарма в суточной дозе 80 мг, функцию печени контролируют 1 раз в 3 месяца. В тех случаях, когда активность "печеночных" трансаминаз нарастает (превышение в 3 раза верхней границы нормы), терапию отменяют.

У больных с миалгией, миастенией и/или с выраженным повышением активности КФК лечение препаратом прекращают.

Среди предрасполагающих факторов для развития миопатии выделяют пожилой возраст (старше 65 лет), принадлежность к женскому полу, неконтролируемый гипотиреоз и почечную недостаточность.

У пациентов со сниженной функцией щитовидной железы (гипотиреоз) или при наличии некоторых заболеваний почек (нефротический синдром) при повышении концентрации холестерина следует сначала проводить терапию основного заболевания.

Симвастатин-Чайкафарма, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, не следует применять при повышенном риске возникновения рабдомиолиза и почечной недостаточности (вследствие тяжелой острой инфекции, артериальной гипотензии, травмы, планируемой большой хирургической операции, тяжелых метаболических нарушений).

Все пациенты, начинающие терапию препаратом Симвастатин-Чайкафарма, а также пациенты, которым необходимо увеличить дозу препарата, должны быть предупреждены о возможности возникновения миопатии и необходимости незамедлительного обращения к врачу в случае возникновения необъяснимых болей, болезненности в мышцах, вялости или миастении, особенно если это сопровождается недомоганием или лихорадкой. Терапия препаратом должна быть немедленно прекращена, если миопатия диагностирована или предполагается

В целях диагностирования развития миопатии рекомендуется регулярно проводить измерение активности КФК.

При лечении препаратом Симвастатин-Чайкафарма возможно повышение активности КФК в сыворотке крови, что следует учитывать при дифференциальной диагностике болей за грудиной. Критерием отмены препарата служит увеличение активности КФК в сыворотке крови более чем в 10 раз относительно верхних границ нормы. У больных с миалгией, миастенией и/или выраженным повышением активности КФК на фоне лечения прием препарата прекращают.

Риск миопатии и рабдомиолиза значительно возрастает при одновременном применении симвастатина и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, итраконазола, кетоконазола, эритромицина, кларитромицина, телитромицина, ингибиторов ВИЧ-протеазы, нефазодона), что свидетельствует о противопоказании их совместного применения.

Риск миопатии и рабдомиолиза также увеличивается при совместном применении фибратов, циклоспорина и никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), а также амиодарона и верапамила с высокими дозами препарата Симвастатин-Чайкафарма (выше 20 мг/сут). У пациентов, получавших дилтиазем одновременно с препаратом Симвастатин-Чайкафарма в дозе 80 мг, риск развития миопатии увеличивался.

Применение препарата Симвастатин-Чайкафарма не рекомендуется у женщин детородного возраста, не использующих надежные средства контрацепции. Отмена гиполипидемических средств во время беременности не оказывает существенного влияния на результаты длительного лечения первичной гиперхолестеринемии.

Одновременный прием грейпфрутового сока может усилить степень выраженности побочных явлений, связанных с приемом препарата, поэтому следует избегать одновременного приема.

Данные современных длительных клинических исследований не содержат информации относительно неблагоприятного воздействия симвастатина на хрусталик глаза человека.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

О неблагоприятном влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и занятии другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не сообщалось. Однако, учитывая то, что препарат может вызывать головокружение, нечеткость зрительного восприятия, следует соблюдать осторожность при осуществлении данных видов деятельности.

Влияние применения других препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков: розувастатин связывается с некоторыми транспортными белками, в частности, с OATP1B1 и BCRP. Сопутствующее применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии.

Розувастатин не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина. Циклоспорин усиливает эффект розувастатина (замедляет его выведение, увеличивает AUC в 7 раз, С_max в 11 раз).

Гемфиброзил усиливает эффект розувастатина (увеличивает его С_max и AUC в 2 раза). Гемфиброзил, фенофибрат и другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (более 1 г/сутки) увеличивают риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно, в связи с тем, что они сами могут вызывать миопатию при применении в качестве монотерапии.

Прием препарата в дозе 40 мг противопоказан при совместном назначении с фибратами. При назначении с гемфиброзилом доза розувастатина не должна превышать 10 мг/сут.

Несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, совместный прием ингибиторов протеазы ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина. Фармакокинетическое исследование по одновременному применению 20 мг розувастатина с комбинированным препаратом, содержащим два ингибитора ВИЧ-протеаз (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к приблизительно двукратному и пятикратному увеличению AUC_(0-24) и С_max розувастатина соответственно. Поэтому не рекомендуется одновременный прием розувастатина и ингибиторов ВИЧ-протеаз.

Антациды, содержащие ионы алюминия и магния, приводят к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50% (антациды следует применять через 2 ч после приема розувастатина, клиническое значение подобного взаимодействия не изучено). Эритромицин усиливает моторику ЖКТ, что приводит к снижению эффекта розувастатина (уменьшает его AUC на 20% и С_max на 30%).

Результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является непрофильным субстратом для этих ферментов, не было отмечено клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4). Совместное применение розувастатина и итраконазола (ингибитора CYP3A4) увеличивает AUC розувастатина на 28% (клинически незначимо). Таким образом, не ожидается взаимодействия, связанного с метаболизмом посредством системы цитохрома Р450.

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией. Однако нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие розувастатина и эзетимиба, способное вызвать нежелательные явления.

Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы розувастатина (см. Таблицу 1)

Дозу розувастатина следует корректировать при необходимости совместного применения с лекарственными средствами, увеличивающими его экспозицию. Также следует корректировать максимальную суточную дозу так, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином.

Таблица 1. Влияние совместного применения лекарственных препаратов на экспозицию розувастатина (AUC, в порядке убывания величины) по данным опубликованных клинических исследований

Влияние применения розувастатина на другие препараты

Начало терапии розувастатином или повышение дозы препарата у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить к увеличению протромбинового времени (увеличению международного нормализованного отношения (MHO)). Отмена розувастатина или снижение его дозы может приводить к уменьшению MHO (в таких случаях рекомендуется мониторинг MHO).

Розувастатин усиливает эффект пероральных контрацептивов (увеличивает AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно, что следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов ). Фармакокинетические данные но одновременному применению розувастатина и гормонозаместительной терапии отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при использовании данного сочетания.

Не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином.

Цитостатики, противогрибковые средства (кетоконазол, итраконазол), фибраты, высокие дозы никотиновой кислоты, иммунодепрессанты, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы, нефазодон повышают риск развития миопатии/рабдомиолиза.

При совместном применении циклоспорина или даназола повышается риск развития миопатии/рабдомиолиза. При одновременном применении амлодипина с симвастатином в дозе 80 мг имеется незначительно повышенный риск развития миопатии. Увеличивает риск развития миопатии одновременное применение других гиполипидемических средств, которые не являются мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, но способны вызывать миопатию в условиях монотерапии, такие как гемфиброзил и другие фибраты (кроме фенофибрата), а также никотиновая кислота в липидснижающих дозах (более 1 г в сутки).

Риск развития миопатии увеличивается при одновременном применении амиодарона или верапамила с высокими дозами симвастатина. Риск развития миопатии незначительно увеличивается у пациентов, получающих дилтиазем одновременно с симвастатином в дозе 80 мг.

Симвастатин потенцирует действие непрямых антикоагулянтов (например, фенпрокумон, варфарин) и увеличивает риск возникновения кровотечений, что требует проведения контроля показателей свертываемости крови до начала лечения, а также достаточно часто в начальный период терапии. Как только достигается стабильный уровень показателя протромбинового времени или международного нормализованного отношения (MHO), их дальнейших контроль следует проводить с интервалами, рекомендуемыми для пациентов, получающих терапию непрямыми антикоагулянтами. При изменении дозы или прекращении приема симвастатина также следует проводить контроль протромбинового времени или MHO по вышеизложенной схеме. Терапия симвастатином не вызывает изменений протромбинового времени и риска кровотечений у пациентов, не принимающих непрямые антикоагулянты. Симвастатин повышает концентрацию дитоксина в плазме крови.

Колестирамин и колестипол снижают биодоступность (применение Симвастатина-Чайкафарма возможно через 4 ч после приема указанных лекарственных препаратов, при этом отмечается аддитивный эффект). Сок грейпфрута содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4 и могут повышать концентрацию в плазме крови средств, метаболизирующихся с участием изофермента CYP3A4. Увеличение активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы после употребления 250 мл сока в день является минимальным и не имеет клинического значения. Однако потребление большого объема сока (более 1 литра в день) при приеме симвастатина значительно увеличивает ингибирующую активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови. В связи с этим необходимо избегать потребления сока грейпфрута в больших количествах.

При одновременном применении симвастатина с фузидовой кислотой повышается риск развития миопатии.

При одновременном применении колхицина и симвастатина у пациентов с нарушением функции почек описаны случаи миопатии и рабдомиолиза (необходим контроль состояния пациентов).

Симптомы: усиление побочных эффектов. При одновременном приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не изменяются.

Лечение: специфического антидота нет. Рекомендуется проводить симптоматическое лечение и мероприятия, направленные на поддержание функций жизненноважных органов и систем. Необходим контроль функции печени и активности креатинфосфокиназы. Гемодиализ неэффективен.

Ни в одном из известных нескольких случаев передозировки (максимально принятая доза 450 мг) специфических симптомов выявлено не было.

Лечение: вызвать рвоту, принять активированный уголь, провести симптоматическую терапию. Следует контролировать функции печени и почек, уровень КФК в сыворотке крови.

При развитии миопатии с рабдомиолизом и острой почечной недостаточности (редкий, но тяжелый побочный эффект) следует немедленно прекратить прием препарата и ввести больному диуретик и натрия бикарбонат (в/в инфузия). При необходимости показан гемодиализ.

Рабдомиолиз может вызывать гиперкалиемию, которую можно устранить внутривенным введением кальция хлорида или кальция глюконата, инфузией глюкозы с инсулином, использованием калиевых ионообменных сорбентов или, в тяжелых случаях, с помощью гемодиализа.