Акридилол и Аредиа

Артериальная гипертензия.

ИБС: профилактика приступов стабильной стенокардии.

Хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями; костные метастазы злокачественных опухолей (преимущественно остеолитического характера) и множественная миелома; костная болезнь Педжета.

Повышенная чувствительность к памидроновой кислоте и другим бисфосфонатам; беременность (за исключением случаев гиперкальциемии, угрожающей жизни), период грудного вскармливания; детский возраст.

С осторожностью: нарушение функции почек.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: в начале лечения (эффект первой дозы) и при увеличении дозы возможны эпизоды чрезмерного снижения АД (обычно эти явления проходит сами по себе и состояние пациента стабилизируется без специальной коррекции); при дальнейшем применении карведилола также возможна брадикардия; реже наблюдаются нарушения периферического кровотока, приступы стенокардии, AV-блокада, эпизоды перемежающейся хромоты; в отдельных случаях - усиление проявлений сердечной недостаточности.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: возможны слабость, утомляемость, головная боль; в отдельных случаях - нарушения сна, психическая депрессия, парестезии.

Со стороны пищеварительной системы: повышение тонуса и моторики кишечника; в отдельных случаях - изменение активности трансаминаз в плазме крови.

Аллергические реакции: редко - аллергическая экзантема, зуд.

Дерматологические реакции: крапивница, реакции, напоминающие плоский лишай, появление псориатических бляшек или обострение существовавшего ранее псориатического процесса.

Со стороны дыхательной системы: в отдельных случаях - заложенность носа.

Со стороны системы кроветворения: в отдельных случаях - тромбоцитопения, лейкопения.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, тромбоцитопения, лимфоцитопения; очень редко - лейкопения.

Со стороны иммунной системы: иногда - аллергические реакции, включая анафилактоидные реакции, бронхоспазм/одышку, отек Квинке; очень редко - анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: часто - парестезии, тетания (как проявления гипокальциемии), головная боль, бессонница или повышенная сонливость; иногда - судороги, ажитация, головокружение; очень редко - спутанность сознания, зрительные галлюцинации.

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит; иногда - увеит (ирит, иридоциклит); очень редко - склерит, эписклерит, ксантопсия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное повышение АД; иногда - выраженное снижение АД; очень редко - одышка, отек легких (как признаки левожелудочковой недостаточности), отеки (как признак застойной сердечной недостаточности) вследствие перегрузки вводимой жидкостью.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, диарея, запор, гастрит; иногда - диспепсия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; иногда - зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - транзиторные боли в костях, боли в суставах, миалгии; иногда - мышечные спазмы; очень редко - развитие остеонекроза (преимущественно челюсти, обычно после экстракции зуба или другого стоматологического вмешательства).

Со стороны дыхательной системы: очень редко - острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная болезнь легких.

Со стороны мочевыделительной системы: иногда - острая почечная недостаточность; редко - фокальный сегментарный гломерулосклероз, включая коллаптоидный вариант, нефротический синдром; очень редко - обострение сопутствующих заболеваний почек, гематурия.

Инфекционные заболевания: очень редко - реактивация латентных вирусных инфекций (Herpes simplex, Herpes Zoster).

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - гипокальциемия, гипофосфатемия; часто - гипокалиемия, гипомагниемия, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови; иногда - изменения функциональных печеночных проб, повышение концентрации мочевины в сыворотке крови; очень редко - гиперкалиемия, гипернатриемия

Местные реакции: часто - боль, покраснение, отечность, уплотнение, флебит, тромбофлебит в месте введения средства.

Прочие: очень часто - лихорадка и гриппоподобные симптомы, иногда сопровождающиеся недомоганием, ознобом, чувством усталости и приливами.

Антигипертензивное средство из группы альфа- и бета-адреноблокаторов без внутренней симпатомиметической активности. Блокирует α₁-, β₁- и β₂-адренорецепторы. В результате блокады β₁-адренорецепторов умеренно снижает проводимость, силу и частоту сердечных сокращений, не вызывая резкой брадикардии. В результате блокады α₁-адренорецепторов вызывает расширение периферических сосудов. В результате блокады β₂-адренорецепторов может несколько повышать тонус бронхов, некоторых сосудов микроциркуляторного русла, а также тонус и перистальтику кишечника.

Ингибитор костной резорбции из группы бисфосфонатов. Уменьшает потерю вещества костной ткани и вызывает повышение массы (плотности) кости. Этот эффект объясняют угнетением активности остеокластов, а также влиянием на дифференцировку остеокластов и их предшественников. Бисфосфонаты проявляют химическое сродство к минералу основного аморфного вещества кости - гидроксиапатиту, поэтому они могут длительное время сохраняться в местах активного костеобразования. Это, по-видимому, обусловливает длительное сохранение эффекта после прекращения лечения.

Памидроновая кислота уменьшает остеолиз, вызываемый злокачественными опухолями, снижает гиперкальциемию у онкологических больных. У пациентов с метастазами злокачественных опухолей в кости и с миеломной болезнью, памидроновая кислота предотвращает или замедляет развитие скелета и их последствий (переломы, компрессия спинного мозга, гиперкальциемия), облегчает боли, обусловленные поражением костей. Биохимические изменения при использовании памидроновой кислоты у онкологических больных характеризуются уменьшением количества кальция в плазме крови, снижением содержания кальция и фосфора в моче. Памидроновая кислота улучшает фильтрационную функцию почек и снижает уровень креатинина в плазме крови.

После приема внутрь быстро и почти полностью абсорбируется из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается в течение 1 ч. Биодоступность составляет 25%.

Связывание с белками плазмы - 98-99%. V_d - около 2 л/кг. Проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Подвергается эффекту "первого прохождения" через печень. Метаболиты обладают выраженным антиоксидантным и адреноблокирующим действием.

T_1/2 - 6-10 ч. Плазменный клиренс - 590 мл/мин. Выводится, в основном, с желчью.

У пациентов с нарушением функции печени биодоступность может возрастать до 80%.

Памидроновая кислота имеет выраженную тропность по отношению к кальцифицированным тканям, которые считаются “местом кажущейся элиминации" памидроновой кислоты.

Сразу после начала инфузии концентрация памидроновой кислоты в плазме быстро возрастает, после ее окончания быстро снижается. T_1/2 из плазмы крови составляет около 0.8 ч. C_ss достигается в течение более чем 2-3 ч. При в/в инфузии 60 мг памидроновой кислоты продолжительностью более 1 ч, C_max памидроновой кислоты в плазме составляет около 10 нмоль/мл.

Связывание с белками плазмы низкое (менее 50%).

Считается, что памидроновая кислота не подвергается биотрансформации и выводится почти исключительно почками. Выведение памидроновой кислоты с мочой двухфазно, кажущиеся T_1/2 составляют, соответственно, 1.6 и 27 ч. Общий плазменный и почечный клиренс составляют 88-254 мл/мин и 38-60 мл/мин соответственно. В среднем плазменный клиренс составляет около 180 мл/мин. Средний почечный клиренс - 54 мл/мин. Почечный клиренс памидроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина.

Печеночный и метаболический клиренс памидроновой кислоты незначителен.

Карведилол противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Хотя нет прямых указаний на эмбрио- или фетотоксическое действие карведилола, известно, что он проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком. Блокада α- и β-адренорецепторов у плода или новорожденного может индуцировать перинатальный или неонатальный дистресс-синдром, проявляющийся брадикардией, угнетением дыхания, гипотермией и гипогликемией.

Противопоказан к применению при беременности (за исключением случаев гиперкальциемии, угрожающей жизни) и в период лактации (грудного вскармливания).

С осторожностью применяют у пациентов с ИБС и сердечной недостаточностью. Перед началом лечения карведилолом при сердечной недостаточности следует провести адекватную терапию для устранения симптомов декомпенсации.

При применении карведилола у пациентов с ИБС возможно снижение потребности миокарда в кислороде (за счет блокады β₁-адренорецепторов). В связи с этим отмену карведилола следует проводить постепенно во избежание развития приступов стенокардии.

У пациентов с эндокринными расстройствами карведилол может маскировать симптомы гипертиреоидизма и ранние признаки острой гипергликемии (о чем следует предупреждать больных с инсулинзависимым сахарным диабетом).

В период лечения не рекомендуется употребление алкоголя.

Клинический опыт применения карведилола в педиатрии отсутствует.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В начале лечения, а также при увеличении дозы карведилола в процессе лечения следует воздерживаться от управления автомобилем и других видов деятельности, связанных с необходимостью высокой концентрации внимания и быстрых психомоторных реакций.

Терапию памидроновой кислотой необходимо проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.

В процессе лечения памидроновой кислотой перед каждой инфузией необходим мониторинг функции почек (определение сывороточных концентраций креатинина, мочевины) и электролитов сыворотки крови (кальций, фосфор).

При ухудшении функции почек на фоне терапии памидроновой кислотой следует прекратить применение средства.

Риск развития гипокальциемии повышен у больных, перенесших хирургическое вмешательство на щитовидной железе, вследствие сопутствующего гипопаратиреоидизма.

У пациентов с анемией, лейкопенией и тромбоцитопенией, следует регулярно контролировать гематологические показатели.

У пациентов с заболеваниями сердца, особенно у пациентов пожилого возраста, введение дополнительных количеств физиологического раствора может приводить к появлению или усилению признаков сердечной недостаточности (острой левожелудочковой или хронической). Лихорадка (или гриппоподобный синдром) также может способствовать развитию этого осложнения.

Имеются сообщения о развитии остеонекроза челюсти у онкологических больных на фоне противоопухолевого лечения, включающего бисфосфонаты. Факторами риска развития остеонекрозов челюсти являются злокачественные опухоли, сопутствующая терапия (например, химиотерапия, лучевая терапия, кортикостероиды) и сопутствующие состояния (например, анемии, коагулопатии, инфекции, предрасположенность к заболеваниям полости рта).

Пациенты должны быть проинформированы о необходимости сообщать о любой боли в бедре или в паховой области во время терапии памидроновой кислотой. При наличии данных симптомов необходимо провести обследование для выявления возможного нарушения целостности костной ткани бедра.

Женщины репродуктивного возраста, получающие лечение памидроновой кислотой, должны применять высокоэффективные методы контрацепции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения памидроновой кислоты пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении с карведилолом антиаритмических средств, средств для наркоза, антигипертензивных препаратов, антиангинальных препаратов, других бета-адреноблокаторов (в т.ч. в виде глазных капель) существует риск нежелательного лекарственного взаимодействия.

При одновременном применении ингибиторов изофермента CYP2D6 теоретически возможно усиление действия карведилола.

При одновременном применении индукторов изофермента CYP2D6 системы возможно уменьшение действия карведилола.

При одновременном применении с верапамилом, дилтиаземом для в/в введения возможно развитие тяжелой артериальной гипотензии.

При одновременном применении с дигоксином возможно увеличение концентрации дигоксина в плазме крови и повышение риска развития выраженной брадикардии и нарушений AV-проводимости.

При одновременном применении инсулина, пероральных гипогликемических препаратов возможно повышение риска развития гипогликемии.

При одновременном применении с клонидином возможны выраженная брадикардия, артериальная гипотензия, нарушения проводимости. В случае внезапной отмены клонидина у пациентов, получающих карведилол, возможно резкое повышение АД.

При одновременном применении с резерпином, ингибиторами МАО возникает риск развития тяжелой артериальной гипотензии и брадикардии.

При одновременном применении с рифампицином уменьшаются AUC и C_max карведилола в плазме крови.

Флуоксетин ингибирует изофермент CYP2D6, что приводит к угнетению метаболизма карведилола и его кумуляции. Это может усиливать кардиодепрессивное действие (в т.ч. брадикардию). Флуоксетин и, главным образом, его метаболиты характеризуются длительным T_1/2, поэтому вероятность лекарственного взаимодействия сохраняется даже через несколько дней после отмены флуоксетина.

При одновременном применении с циметидином увеличивается AUC карведилола без изменения его C_max в плазме крови.

При одновременном применении с циклоспорином возможно повышение (от небольшой до умеренной) концентрации циклоспорина в плазме крови.

При одновременном применении с производными эрготамина возможно ухудшение периферического кровообращения.

Совместное применение памидроновой кислоты с другими бисфосфонатами, антигиперкальциемическими препаратами и кальцитонином может привести к развитию гипокальциемии с выраженными клиническими проявлениями (парестезии, тетании, снижению АД).

Комбинация памидроновой кислоты с кальцитонином у пациентов с выраженной гиперкальциемией способствует более выраженному снижению концентрации кальция в сыворотке крови.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении памидроновой кислоты с другими потенциально нефротоксичными препаратами.

У больных с миеломной болезнью при совместном применении памидроновой кислоты с талидомидом возрастает риск развития нарушений функции почек.

Памидроновая кислота может образовывать комплексы с двухвалентными катионами, поэтому ее не следует добавлять в растворы для в/в введения, содержащие кальций (например, раствор Рингера). Нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.