Возулим - 30/70 и Лаквель

• шизофрения;
• маниакальные эпизоды средней и тяжелой степени в структуре биполярного расстройства. Не предотвращает развитие маниакальных и депрессивных эпизодов.

Препарат предназначен для подкожного введения. Доза и время введения препарата определяются врачом индивидуально в каждом конкретном случае на основании концентрации глюкозы крови. В среднем суточная доза препарата колеблется от 0.5 до 1 МЕ/кг массы тела (зависит от индивидуальных особенностей пациента и концентрации глюкозы крови).

Температура вводимого инсулина должна соответствовать комнатной. Препарат обычно вводится подкожно в бедро. Инъекции можно делать так же в переднюю брюшную стенку, ягодицу или в плечо в проекции дельтовидной мышцы. Необходимо менять места инъекций в пределах анатомической области, чтобы предотвратить развитие липодистрофии.

Пациентам с сахарным диабетом типа 2 может проводиться как монотерапия препаратом Возулим 30/70 (краткость введения 2 раза в сут), так и комбинированная терапия с пероральными гипогликемическими средствами. Картридж использовать только со шприц-ручкой.

Принимают внутрь 2 раза/сут, независимо от приема пищи.

Лечение шизофрении

Суточная доза для первых 4 дней терапии составляет: 1-й день - 50 мг, 2-й день - 100 мг, 3-й день - 200 мг, 4-й день - 300 мг.

Начиная с 4-го дня доза подбирается индивидуально до достижения эффективной дозы, обычно составляющей 300-450 мг/сут. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости пациентом доза может варьировать в пределах от 150 до 750 мг/сут.

Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 750 мг.

Лечение маниакальных расстройств

Суточная доза для первых 4 дней терапии составляет: 1-й день - 100 мг, 2-й день - 200 мг, 3-й день - 300 мг, 4-й день - 400 мг. В дальнейшем к 6-му дню терапии суточная доза препарата может быть увеличена до 800 мг. Возрастание суточной дозы не должно быть более чем на 200 мг/сут.

В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости, доза может варьировать в пределах от 200 до 800 мг/сут. Обычно эффективная доза составляет от 400 до 800 мг/сут.

Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 800 мг/сут.

У пациентов пожилого возраста начальная доза составляет 25 мг/сут. Дозу следует увеличивать ежедневно на 25-50 мг до достижения эффективной дозы, которая обычно меньше, чем у молодых пациентов.

При почечной и/или печеночной недостаточности рекомендуется начинать терапию с дозы 25 мг/сут с последующим ежедневным увеличением на 25-50 мг до достижения эффективной дозы.

• повышенная чувствительность к инсулину или другим компонентам препарата;
• гипогликемия.

• одновременное применение ингибиторов цитохрома Р450 3А4 (например, ингибиторов ВИЧ-протеазы, противогрибковых препаратов азоловой структуры, эритромицина, кларитромицина, нефазодона);
• детский возраст (эффективность и безопасность не установлены);
• беременность (эффективность и безопасность не установлены);
• период лактации (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при артериальной гипотензии, сердечной недостаточности, гипертрофии сердца, кардиоваскулярных и цереброваскулярных заболеваниях или других состояниях, предрасполагающих к артериальной гипотензии, пациентам пожилого возраста, при печеночной недостаточности, эпилепсии, судорожных припадках в анамнезе, при одновременном назначении препаратов, удлиняющих интервал QT, пациентам с врожденным увеличением интервала QT или семейной предрасположенностью к его увеличению, при гипокальциемии, гипомагниемии, при наличии факторов риска развития тромбоэмболии венозных сосудов.

Обусловленное влиянием на углеводный обмен: гипогликемические состояния (бледность кожных покровов, усиление потоотделения, сердцебиение, тремор, чувство голода, возбуждение, парестезии слизистой оболочки полости рта, головная боль). Выраженная гипогликемия может привести к развитию гипогликемической комы.

Аллергические реакции: кожная сыпь, отек Квинке, крайне редко - анафилактический шок.

Местные реакции: гиперемия, отечность и зуд в месте инъекции, при длительном применении - липодистрофия в месте инъекции.

Прочие: отеки, преходящие нарушения рефракции (обычно в начале терапии).

Определение частоты побочных реакций: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко - (>1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны ЦНС: очень часто - головокружение, сонливость, головная боль; часто - синкопе; нечасто - судороги; редко - поздняя дискинезия; с неустановленной частотой встречаются тревога, враждебность, возбуждение, бессонница, акатизия, тремор, депрессия, парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, ортостатическая гипотензия, случаи тромбоэмболии венозных сосудов, в т.ч. тромбоэмболия легочных сосудов и глубоких вен.

Со стороны дыхательной системы: фарингит, ринит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость во рту, запор, диспепсия; редко - желтуха, тошнота, рвота, боль в животе; очень редко - гепатит.

Со стороны системы кроветворения: часто - лейкопения; нечасто - эозинофилия; очень редко - нейтропения.

Лабораторные показатели: часто - повышение активности сывороточных трансаминаз (АЛТ, ACT); нечасто - повышение активности ГГТ; повышение концентраций общего холестерина и триглицеридов в сыворотке крови.

Со стороны эндокринной системы: очень редко - гипергликемия, сахарный диабет.

Аллергические реакции: нечасто - гиперчувствительность, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, кожная сыпь.

Со стороны репродуктивных органов: редко - приапизм.

Прочие: часто - умеренная астения, отеки, увеличение массы тела; редко - боль в пояснице, боль в грудной клетке, субфебрилитет, миалгия, сухость кожи, ослабление зрения.

В период лечения кветиапином наблюдается небольшое дозозависимое снижение уровня гормонов щитовидной железы, в частности общего и свободного Т4. Максимальное снижение общего и свободного Т4 зарегистрировано в течение первых 2-4 недель терапии кветиапином, без дальнейшего снижения уровня гормонов при длительном лечении. Не было признаков клинически значимых изменений в концентрации тиреостимулирующего гормона.

Практически во всех случаях уровень общего и свободного Т4 возвращался к исходному после прекращения терапии кветиапином, независимо от длительности лечения.

Кветиапин, как и другие антипсихотические препараты, может вызвать удлинение интервала QT, но в клинических исследованиях не было выявлено взаимосвязи между приемом кветиапина и постоянным удлинением интервала QT.

При резкой отмене препарата были зарегистрированы случаи синдрома отмены, сопровождающиеся тошнотой, рвотой; редко - бессонницей.

Возулим 30/70 является препаратом человеческого рекомбинантного инсулина средней продолжительности действия. В состав препарата входит инсулин растворимый (30%) и инсулин-изофан (70%). Взаимодействует со специфическим рецептором внешней цитоплазматической мембраны клеток и образует инсулин-рецепторный комплекс, стимулирующий внутриклеточные процессы, в т.ч. синтез ряда ключевых ферментов (гексокиназа, пируваткиназа, гликогенсинтаза и др.).

Снижение содержания глюкозы в крови обусловлено повышением ее внутриклеточного транспорта, усилением поглощения и усвоения тканями, стимуляцией липогенеза, гликогеногенеза, снижением скорости продукции глюкозы печенью и др. Продолжительность действия препаратов инсулина в основном обусловлена скоростью всасывания, которая зависит от нескольких факторов (например, от дозы, способа и места введения), в связи с чем профиль действия инсулина подвержен значительным колебаниям, как у различных людей, так и у одного и того же человека. Начало действия после подкожного введения - через 30 мин, максимальный эффект - через 2-8 ч, продолжительность действия - до 24 ч.

Атипичный антипсихотический препарат (нейролептик), который взаимодействует с различными типами рецепторов нейромедиаторов. Проявляет более высокое сродство к рецепторам серотонина (5-НТ₂), чем к рецепторам допамина (D₁ и D₂) головного мозга. Обладает также более высоким сродством к гистаминовым и α₁-адренорецепторам и меньшим - по отношению к α₂-адренорецепторам. Не обнаружено заметного сродства кветиапина к м-холинорецепторам и бензодиазепиновым рецепторам.

Кветиапин вызывает селективное уменьшение активности мезолимбических А10 допаминергических нейронов в сравнении с А9 нигростриатными нейронами, вовлеченными в моторную функцию. Не вызывает длительного повышения концентрации пролактина в плазме крови. В клинических исследованиях показана эффективность в отношении как позитивных, так и негативных симптомов шизофрении.

Воздействие кветиапина на рецепторы 5-НТ₂ и D₂ продолжается до 12 ч после приема препарата.

Полнота всасывания и начало эффекта инсулина зависит от способа введения (подкожно, в/м), места введения (живот, бедро, ягодицы), дозы (объема вводимого инсулина), концентрации инсулина в препарате и др. Распределяется по тканям неравномерно; не проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко. Разрушается инсулиназой в основном в печени и почках. Выводится почками (30-80%).

Всасывание и распределение

При пероральном применении кветиапин хорошо всасывается из ЖКТ. Прием пищи существенно не влияет на биодоступность кветиапина. Приблизительно 83% кветиапина связывается с белками плазмы.

Метаболизм

Активно метаболизируется в печени. Основные метаболиты, находящиеся в плазме, не обладают выраженной фармакологической активностью. Установлено, что CYP3A4 является ключевым ферментом метаболизма кветиапина, опосредованного цитохромом Р450.

Кветиапин и некоторые его метаболиты обладают слабой ингибирующей активностью по отношению к ферментам цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4, но только в концентрации, в 10-50 раз превышающей концентрации, наблюдаемые при обычно применяемой эффективной дозе 300-450 мг/сут.

Выведение

T_1/2 составляет около 7 ч. Приблизительно 73% введенной дозы кветиапина выводится почками и 21% - кишечником, при этом менее 5% кветиапина - в неизмененном виде почками или кишечником.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика кветиапина линейная, различий фармакокинетических показателей у мужчин и женщин не наблюдается.

Средний клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30-50% меньше, чем у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.

Средний плазменный клиренс кветиапина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и у пациентов с поражением печени (стабилизированный алкогольный цирроз) приблизительно на 25% снижен (КК менее 30 мл/мин/1.73 м²), однако индивидуальные показатели клиренса находятся в пределах, соответствующих здоровым людям.

Ограничений по лечению сахарного диабета инсулином во время беременности нет, так как инсулин не проникает через плацентарный барьер. При планировании беременности и во время нее необходимо интенсифицировать лечение сахарного диабета. Потребность в инсулине обычно снижается в I триместре беременности и постепенно повышается во II и III триместрах.

Во время родов и непосредственно после них потребность в инсулине может резко снизиться. Вскоре после родов потребность в инсулине быстро возвращается к уровню, который был до беременности. Ограничений по лечению сахарного диабета инсулином во время кормления грудью нет. Однако, может потребоваться снижение дозы инсулина, поэтому необходимо тщательное наблюдение в течение нескольких месяцев до стабилизации потребности в инсулине.

На фоне терапии инсулином необходим постоянный контроль концентрации глюкозы в крови.

Причинами гипогликемии помимо передозировки инсулина могут быть: замена препарата, пропуск приема пищи, рвота, диарея, увеличение физической активности, заболевания, снижающие потребность в инсулине (нарушения функции печени и почек, гипофункция коры надпочечников, гипофиза или щитовидной железы), смена места инъекции, а также взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Неправильное дозирование или перерывы во введении инсулина, особенно у больных с сахарным диабетом 1 типа, могут привести к гипергликемии. Обычно первые симптомы гипергликемии развиваются постепенно, на протяжении нескольких часов или дней. Они включают появление жажды, учащение мочеиспускания, тошноту, рвоту, головокружение, покраснение и сухость кожи, сухость во рту, потерю аппетита, запах ацетона в выдыхаемом воздухе. Если не проводить лечение, гипергликемия при сахарном диабете 1 типа может приводить к развитию опасного для жизни диабетического кетоацидоза.

Дозу инсулина необходимо корригировать при нарушении функции щитовидной железы, болезни Адцисона, гипопитуитаризме, нарушениях функции печени и почек и сахарном диабете у лиц старше 65 лет.

Коррекция дозы инсулина может также потребоваться, если больной увеличивает интенсивность физической активности или изменяет привычную диету. Сопутствующие заболевания, особенно инфекции и состояния, сопровождающиеся лихорадкой, увеличивают потребность в инсулине.

Переход с одного вида инсулина на другой следует проводить под контролем концентрации глюкозы в крови.

Препарат снижает толерантность к алкоголю.

В связи с возможностью к преципитации в некоторых катетерах, не рекомендуется использование препарата в инсулиновых насосах.

Нельзя использовать препарат, если после взбалтывания суспензия не становится белой или равномерно мутной.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с первичным назначением инсулина, сменой его вида или при наличии значительных физических или психических стрессов, возможно снижение способности к вождению автомобиля или к управлению различными механизмами, а также занятиям другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психических и двигательных реакций.

В начальный период подбора дозы может наблюдаться ортостатическая гипотензия. В этом случае следует вернуться к ранее принимаемой дозе. Особое внимание следует уделять пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, цереброваскулярными болезнями и другими состояниями, предрасполагающими к артериальной гипотензии.

Антипсихотические средства (нейролептики), в т.ч. кветиапин, способствуют развитию тромбоэмболических осложнений у пациентов, имеющих предрасположенность к образованию тромбов. До начала терапии кветиапином необходимо выявить все возможные факторы риска развития тромбоэмболии венозных сосудов и предпринять соответствующие меры для предупреждения развития тромбоэмболических осложнений.

Не выявлено взаимосвязи между приемом препарата в рекомендованном режиме и увеличением интервала QT. Однако увеличение интервала QT отмечалось при передозировке препарата. Необходимо соблюдать осторожность при назначении кветиапина одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QTc, особенно у лиц пожилого возраста, у пациентов с врожденным QT-синдромом, при сердечной недостаточности, гипертрофии сердца, гипокальциемии или гипомагниемии, а также при наличии семейной предрасположенности к увеличению интервала QT.

Следует применять с осторожностью в комбинации с другими препаратами, обладающими угнетающим действием на ЦНС, а также алкоголем.

Необходима осторожность при лечении пациентов с судорожными приступами в анамнезе.

При лечении кветиапином возможно развитие ЗНС, клинические проявления которого включают гипертермию, измененный ментальный статус, мышечную ригидность, нестабильность вегетативной нервной системы, увеличение уровня КФК. В таких случаях необходима отмена препарата и соответствующее лечение.

Следует также учитывать возможность развития поздней дискинезии при длительном применении кветиапина. В этом случае следует снизить дозу препарата или рассмотреть вопрос о его отмене.

При резкой отмене лечения высокими дозами могут наблюдаться следующие острые реакции (синдром отмены): тошнота, рвота, редко бессонница. Возможно также обострение симптомов психического заболевания и появление непроизвольных двигательных расстройств (акатизия, дистония, дискинезия). В связи с этим отмену препарата рекомендуется проводить постепенно.

Лаквель не предназначен для лечения пациентов, страдающих психозами, сопровождающими старческое слабоумие.

Существуют данные о повышенном риске развития цереброваскулярных осложнений у пациентов со старческим слабоумием на фоне применения атипичных нейролептиков.

Следует соблюдать осторожность при назначении Лаквеля пациентам с факторами риска развития инсульта.

Препарат Лаквель содержит лактозу, поэтому его не назначают пациентам с лактазной недостаточностью или нарушениями всасывания глюкозы и галактозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат может вызывать сонливость, поэтому в период лечения пациентам не рекомендуется управление транспортными средствами и работа с механизмами, представляющими опасность.

Фармацевтически несовместим с растворами других лекарственных средств. Имеется ряд лекарственных средств, которые влияют на потребность в инсулине. Гипогликемическое действие инсулина усиливают неселективные бета-адреноблокаторы, хинидин, хинин, хлорохинин, ингибиторы МАО, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ингибиторы карбоангидразы, октреотид, бромокриптин, сульфаниламиды, анаболические стероиды, тетрациклины, клофибрат, кетоконазол, мебендазол, пиридоксин, теофиллин, циклофосфамид, фенфлурамин, препараты лития, препараты, содержащие этанол.

Гипогликемическое действие инсулина ослабляют глюкагон, соматропин, эстрогены, пероральные контрацептивы, глюкокортикостероиды, йодсодержащие тиреоидные гормоны, тиазидные диуретики, петлевые диуретики, гепарин, трициклические антидепрессанты, симпатомиметики, даназол, клонидин, сульфинпиразон, эпинефрин, блокаторы Hl-гистаминовых рецепторов, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, диазоксид, морфин, фенитоин, никотин.

Резерпин, салицилаты могут как усиливать, так и ослаблять гипогликемическое действие инсулина.

CYP3A4 является ключевым ферментом, участвующим в метаболизме кветиапина. При одновременном назначении препаратов, обладающих сильным ингибирующим действием на изофермент CYP3A4 (противогрибковые средства группы азолов и макролидные антибиотики) концентрация кветиапина в плазме может существенно повышаться. Так, при одновременном назначении кветиапина и кетоконазола показано увеличение AUC кветиапина в 5-8 раз. По этой причине подобные комбинации лекарств противопоказаны. Также во время лечения Лаквелем не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок.

При одновременном назначении Лаквеля с препаратами, индуцирующими ферментную систему печени, такими как карбамазепин или фенитоин, концентрация кветиапина в плазме снижается. Следует тщательно взвесить риск и пользу одновременного назначения Лаквеля и индукторов печеночных ферментов (кроме упомянутых выше, барбитураты, рифампицин). Может потребоваться увеличение дозы Лаквеля, которое проводят постепенно; следует также рассмотреть вопрос о замене Лаквеля на препарат, не индуцирующий микросомальные ферменты печени (например, на вальпроевую кислоту).

Фармакокинетика препаратов лития не изменяется при одновременном назначении Лаквеля.

Одновременный прием антипсихотических препаратов рисперидона или галоперидола не оказывает значительного влияния на фармакокинетику кветиапина. Однако одновременный прием тиоридазина приводит к повышению клиренса кветиапина приблизительно на 70%.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении циметидина, являющегося ингибитором изоферментов системы цитохрома Р450, а также при назначении совместно с имипрамином или флуоксетином.

При одновременном назначении Лаквеля и препаратов вальпроевой кислоты их фармакокинетические параметры существенно не изменялись.

Лекарственные средства, угнетающие ЦНС, а также этанол повышают риск развития побочных эффектов.

Следует соблюдать осторожность при назначении Лаквеля в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT (нейролептики, антиаритмические препараты, галофантрин, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, доласетрон, мефлохин, сертиндол, цизаприд), а также с лекарственными средствами, вызывающими нарушения электролитного баланса (тиазидные диуретики).

При передозировке возможно развитие гипогликемии.

Лечение: легкую гипогликемию пациент может устранить сам, приняв внутрь сахар или богатые углеводами продукты питания. Поэтому, больным сахарным диабетом рекомендуется постоянно носить с собой сахар, сладости, печенье или сладкий фруктовый сок.

В тяжелых случаях, при потере пациентом сознания, в/в вводят 40% раствор декстрозы (глюкозы); в/м, подкожно, внутривенно - глюкагон. После восстановления сознания пациенту рекомендуют принять пищу, богатую углеводами, для предотвращения повторного развития гипогликемии.

Симптомы: сонливость и чрезмерное седативное действие, тахикардия и снижение АД.

Лечение: специфического антидота нет. В случаях серьезной интоксикации - лечение симптоматическое (поддержание функции дыхания, сердечно-сосудистой системы, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции). Тщательный медицинский контроль и наблюдение необходимы до полного выздоровления пациента.