Волибрис и Тревикта

Препарат Волибрис показан для лечения легочной артериальной гипертензии II-III функциональных классов по классификации ВОЗ. В комбинации с тадалафилом препарат применяется для снижения риска проводимой терапии (комбинированная конечная точка, включающая летальный исход, госпитализацию при ЛАГ, прогрессирование заболевания и неудовлетворительный клинический ответ), а также для повышения клинической эффективности и способности переносить физическую нагрузку*.

*препарат тадалафил зарегистрирован в РФ только в качестве средства для лечения эректильной дисфункции.

• лечение шизофрении у взрослых пациентов, ранее получавших поддерживающую терапию препаратом Ксеплион на протяжении не менее 4 месяцев.

Внутрь, вне зависимости от времени приема пищи, запивая водой.

На начальном этапе терапию и наблюдение должен проводить только врач, имеющий опыт лечения ЛАГ.

Взрослые

При монотерапии лечение препаратом Волибрис следует начинать с дозы 5 мг 1 раз/сут. При хорошей переносимости дозы 5 мг допускается ее увеличение до максимальной суточной дозы 10 мг 1 раз/сут.

При применении препарата в комбинации с тадалафилом дозу амбризентана следует титровать до 10 мг 1 раз/сут.

Особые группы пациентов

Дети и подростки. Сведения о применении препарата Волибрис у пациентов в возрасте до 18 лет отсутствуют, поэтому применение препарата у данной возрастной категории пациентов не рекомендовано.

Пациенты пожилого возраста. Коррекции дозы препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется (см. раздел "Фармакологическое действие").

Пациенты с нарушением функции почек. Метаболизм и выведение амбризентана почками минимальны, поэтому необходимость в коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек маловероятна.

Пациенты с нарушением функции печени. Применение препарата Волибрис у пациентов с тяжелым нарушением функции печени или с клинически значимым повышением активности печеночных трансаминаз не изучалось. Тем не менее, можно ожидать, что нарушение функции печени приведет к увеличению экспозиции (С_max и AUC) амбризентана, поскольку его основными путями метаболизма являются глюкурониация и, в меньшей степени, окисление с последующим выведением через кишечник с желчью. Поэтому применение препарата Волибрис у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не рекомендовано (см. разделы "Противопоказания", "Особые указания" и "Фармакологическое действие").

Применение с циклоспорином А. При одновременном применении с циклоспорином А доза препарата Волибрис должна быть снижена до 5 мг 1 раз/сут.

Способ применения

Препарат Тревикта необходимо вводить 1 раз в 3 месяца.

Перед введением парентеральные лекарственные препараты следует осматривать на предмет инородных частиц и изменения окраски. Не более чем за 5 минут до введения шприц требуется интенсивно встряхивать не менее 15 секунд для получения гомогенной суспензии.

Препарат предназначен только для внутримышечного введения. Не допускается подкожное или внутрисосудистое введение. Избегайте случайного попадания в кровеносный сосуд. Препарат должны вводить медицинские работники. Необходимо вводить препарат за одну инъекцию, запрещено делить дозу на несколько инъекций. Препарат следует вводить медленно, глубоко в ягодичную или дельтовидную мышцу.

Для введения препарата Тревикта можно использовать только входящие в комплект тонкостенные иглы. Нельзя использовать иглы из упаковки препарата Ксеплион или другие имеющиеся в продаже иглы.

Рекомендуемый размер игл для введения препарата Тревикта в дельтовидную мышцу определяется массой тела пациента. У пациентов массой менее 90 кг рекомендуется использовать иглы длиной 25 мм. У пациентов массой ≥90 кг рекомендуется использовать иглы длиной 51 мм. Препарат следует вводить в центр дельтовидной мышцы. Необходимо чередовать инъекции между двумя дельтовидными мышцами.

Для введения препарата Тревикта в ягодичную мышцу рекомендуется использовать иглы длиной 51 мм независимо от массы тела. Препарат вводят в наружный верхний квадрант ягодичной мышцы. Необходимо чередовать инъекции между двумя ягодичными мышцами.

Поскольку палиперидон является активным метаболитом рисперидона, следует соблюдать осторожность при одновременном применении в течение длительного периода времени препарата Тревикта и рисперидона или пероральной формы палиперидона. Данные по безопасности одновременного применения препарата Тревикта и других антипсихотиков ограничены.

Введение неполной дозы

Для того чтобы избежать введения неполной дозы препарата Тревикта, необходимо интенсивно встряхивать шприц с препаратом в течение, по крайней мере, 15 секунд не более чем за 5 минут до введения для получения гомогенной суспензии. Тем не менее, в случае неполного введения дозы запрещено вводить оставшийся в шприце препарат, также запрещено вводить еще одну дозу. Требуется тщательно наблюдать за пациентом и обеспечить надлежащую терапию до следующей запланированной через 3 месяца инъекции препарата Тревикта.

Дозировка

Препарат Тревикта можно применять только после применения препарата Ксеплион в течение, по крайней мере, 4 месяцев. Для корректного определения поддерживающей дозы до начала применения препарата Тревикта рекомендуется вводить 2 последние ежемесячные инъекции в одной и той же дозировке.

Применение препарата Тревикта следует начинать в день, соответствующий следующей запланированной инъекции препарата Ксеплион, с использованием дозы препарата Тревикта, рассчитанной исходя из предшествующей дозы препарата Ксеплион, согласно Таблице 1. Препарат Тревикта можно вводить на 7 дней раньше или позже дня следующей запланированной инъекции препарата Ксеплион.

Таблица 1. Схема перевода с препарата Ксеплион на препарат Тревикта (пересчет с использованием коэффициента 3.5).

После первоначальной инъекции препарат Тревикта следует вводить каждые 3 месяца. В случае необходимости допускается ступенчатая коррекция дозы каждые 3 месяца в диапазоне от 175 до 525 мг на основании индивидуальной переносимости и / или эффективности препарата. Вследствие длительности действия препарата Тревикта ответ пациента на коррекцию дозы может проявиться лишь через несколько месяцев (см. раздел "Фармакокинетика").

Пропуск дозы

Следует избегать пропуска дозы. В исключительных случаях поддерживающая инъекция может быть сделать на 2 недели раньше или позже дня следующей запланированной инъекции.

Пропуск дозы (3.5-4 месяца)

Если со дня предыдущей инъекции прошло более 3.5 месяцев (до 4 месяцев), пациенту следует как можно скорее ввести следующую инъекцию в такой же дозе. В дальнейшем должна соблюдаться периодичность инъекций 1 раз в 3 месяца.

Пропуск дозы (4-9 месяцев)

Если со дня предыдущей инъекции прошло более 4 месяцев (до 9 месяцев), не вводите следующую дозу препарата Тревикта. Возобновление терапии необходимо проводить по схеме, приведенной в таблице 2.

Таблица 2. Схема возобновления терапии препаратом Тревикта, если после предыдущей инъекции прошло 4-9 месяцев.

²См. ниже раздел "Инструкция по применению и обращению с препаратом" для выбора иглы

Пропуск дозы (более 9 месяцев)

Если с момента последней инъекции препарата Тревикта прошло более 9 месяцев, следует начинать лечение препаратом Ксеплион в соответствии с инструкцией по применению данного лекарственного препарата. Перевод на препарат Тревикта можно осуществлять только после применения препарата Ксеплион в течение, по крайней мере, 4 месяцев.

Особые группы пациентов

Дети (до 18 лет)

Безопасность и эффективность применения препарата Тревикта у пациентов моложе 18 лет не изучалась. Применение препарата ТРЕВИКТА не рекомендуется у пациентов моложе 18 лет в связи с потенциально большей длительностью побочных действий по сравнению с препаратами с более коротким периодом действия. В клинических исследованиях палиперидона для приема внутрь не наблюдалось повышения частоты развития дистонии, гиперкинезии, тремора и паркинсонизма у подростков по сравнению со взрослыми пациентами.

Пожилые пациенты (65 лет и старше)

В клинические исследования было включено недостаточно пациентов в возрасте от 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их ответ на терапию от более молодых пациентов. Имеющийся опыт клинического применения не выявил различий в ответе между пожилыми и более молодыми пациентами.

Палиперидон в существенной степени выводится почками, клиренс палиперидона снижен у пациентов с нарушением функции почек. Для пожилых пациентов с нормальной функцией почек рекомендуется та же доза препарата Тревикта, что и для более молодых пациентов с нормальной функцией почек. У пожилых пациентов функция почек может быть снижена, и на таких пациентов распространяются приведенные ниже рекомендации для пациентов с нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции почек

Применение препарата Тревикта у пациентов с нарушением функции почек систематически не изучалось. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени (КК от 50 до 80 мл/мин) коррекция дозы производится на этапе инициирования терапии препаратом Ксеплион; дополнительной коррекции дозы препарата Тревикта не требуется. Перевод на терапию препаратом Тревикта с использованием дозы, в 3.5 раза превышающей дозу ранее применявшегося препарата Ксеплион, производится в соответствии с описанием выше. Максимальная рекомендуемая доза препарата Тревикта у пациентов с нарушением функции почек легкой степени составляет 350 мг.

Не рекомендуется применять препарат Тревикта у пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (КК <50 мл/мин).

Нарушение функции печени

Применение препарата Тревикта у пациентов с нарушением функции печени не изучалось. Исходя из результатов исследования палиперидона для приема внутрь, для пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени коррекции дозы не требуется. Применение палиперидона у пациентов с нарушением функций печени тяжелой степени не изучалось.

Другие особые категории пациентов

Коррекции дозы препарата Тревикта в зависимости от пола, расы пациентов и курения не требуется.

Переход с других антипсихотических препаратов

Препарат Тревикта можно применять только после применения препарата Ксеплион в течение, по крайней мере, 4 месяцев. В случае отмены препарата Тревикта необходимо учитывать длительность высвобождения активного компонента. Как и в случае с другими нейролептиками, следует периодически оценивать необходимость продолжения применения средств профилактики развития экстрапирамидных расстройств.

Переход с препарата Тревикта на препарат Ксеплион

Для перехода с препарата Тревикта на препарат Ксеплион данный препарат следует вводить в день, соответствующий введению следующей дозы препарата Тревикта, при этом необходимо использовать в 3.5 раза меньшую дозу в соответствии с таблицей 3. Далее введение препарат Ксеплион следует продолжать на ежемесячной основе.

Таблица 3. Схема перевода с препарата Тревикта на препарат Ксеплион (пересчет с использованием коэффициента 3.5.

Переход с препарата Тревикта на палиперидон в таблетках пролонгированного действия для перорального применения

Для перехода с препарата Тревикта на таблетки палиперидона пролонгированного действия ежедневный прием этих таблеток следует начать через 3 месяца после последней инъекции препарата ТРЕВИКТА, переход осуществляется на протяжении следующих нескольких месяцев в соответствии с описанием в Таблице 4. В Таблице 4 содержатся режимы пересчета доз, которые позволяют достичь схожих концентраций палиперидона в плазме при приеме таблеток палиперидона пролонгированного действия 1 раз в сутки у пациентов с ранее достигнутым стабильным состоянием на различных дозах препарата Тревикта.

Таблица 4. Дозы препарата Тревикта и режимы приема палиперидона в таблетках пролонгированного действия, которые необходимы для обеспечения схожих концентраций палиперидона в плазме.

Инструкции по применению и обращению с препаратом

Вводить 1 раз в 3 месяца.

Перед инъекцией энергично встряхнуть шприц в течение не менее 15 секунд.

Только для внутримышечного введения. Не допускаются никакие другие пути введения.

Необходимо вводить препарат за одну инъекцию, запрещено делить дозу на несколько инъекций. Препарат должны вводить медицинские работники.

Препарат Тревикта предназначен только для внутримышечного введения. Препарат следует вводить медленно в глубокие слои мышцы, соблюдая меры предосторожности для того, чтобы избежать попадания препарата в кровеносный сосуд.

Препарат следует вводить 1 раз в 3 месяца.

Перед применением необходимо полностью прочитать инструкцию.

Следует оторвать этикетку с информацией от шприца и вложить ее в медицинскую карту пациента. Перед применением препарата Тревикта требуется более долгое и интенсивное встряхивание по сравнению с препаратом Ксеплион. Шприц требуется интенсивно встряхивать, держа кончик шприца вверх, в течение не менее 15 секунд не более чем за 5 минут до введения.

Тонкостенные безопасные иглы разработаны специально для инъекций препарата Тревикта, можно использовать только входящие в комплект иглы.

1. Выбор иглы

Выбор иглы определяется местом инъекции и массой пациента.

Инъекции в дельтовидную мышцу: для пациента с массой тела менее 90 кг следует использовать иглу с розовой канюлей, 25 мм для пациента с массой тела 90 кг и более следует использовать иглу с желтой канюлей, 51 мм

Инъекции в ягодичную мышцу независимо от массы пациента следует использовать иглу с желтой канюлей, 51 мм.

2. Подготовка к инъекции

Держа кончик шприца вверх, необходимо интенсивно встряхивать шприц, расслабив кисть, в течение не менее 15 секунд для получения гомогенной суспензии.

Внимание: перед применением препарат Тревикта требуется более долгое и интенсивное встряхивание по сравнению с препаратом Ксеплион.

Сразу после встряхивания необходимо перейти к следующему этапу. Если до инъекции прошло более 5 минут, требуется вновь интенсивно встряхивать направленный вверх шприц в течение не менее 15 секунд для повторного получения суспензии.

Осмотр суспензии: после встряхивания шприца в течение 15 секунд следует осмотреть жидкость через окошко для оценки препарата. Суспензия должна быть однородной, молочно-белого цвета. Суспензия может содержать мелкие пузырьки воздуха.

Открыть пакет с иглой и снять колпачок: открыть пакетик с иглой, наполовину оторвав заднюю сторону упаковки. Положить пакет на чистую поверхность. После этого, удерживая шприц вертикально, повернуть, потянуть на себя и снять резиновый колпачок.

Взять упаковку с иглой: отогнать назад пластиковый чехол для шприца и заднюю часть упаковки. Затем крепко сжать защитный колпачок иглы через ее упаковку.

Прикрепить иглу: другой рукой, удерживая шприц за конус Люэра (место прикрепления иглы), прикрепить его к безопасной игле, аккуратно повернув шприц по часовой стрелке. Не снимать упаковку с иглы до тех пор, пока она не будет надежно закреплена на шприце.

Снять защитный колпачок с иглы: прямым движением снять защитный колпачок с иглы. Не поворачивать защитный колпачок, поскольку это может ослабить фиксацию иглы на шприце.

Удалить пузырьки воздуха: удерживая шприц вертикально, аккуратно постучать по нему для того, чтобы пузырьки воздуха поднялись вверх. Удалить воздух, аккуратно нажимая на поршень шприца до появления капли жидкости на кончике иглы.

3. Инъекция

Ввести препарат: медленно ввести все содержимое шприца внутримышечно, в глубокие слои дельтовидной или ягодичной мышцы. Не допускаются никакие другие пути введения.

4. После инъекции

Зафиксировать иглу: после завершения инъекции большим пальцем или плоским предметом привести защиту иглы в рабочее положение. Игла считается зафиксированной после того, как прозвучит "щелчок".

Надлежащая утилизация: шприц и неиспользованные иглы необходимо утилизировать в контейнер для острых предметов.

Тонкостенные безопасные иглы разработаны специально для использования с препаратом Тревикта. Неиспользованные иглы следует утилизировать, их использование в будущем не допускается.

• повышенная чувствительность к амбризентану или любому из компонентов препарата;
• идиопатический легочный фиброз с вторичной легочной гипертензией;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет;
• применение препарата у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся надежными методами контрацепции;
• тяжелая степень печеночной недостаточности (10 и более баллов по шкале Чайлд-Пью);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит лактозу);
• повышение активности печеночных трансаминаз ACT и/или АЛТ более чем в 3 раза от ВГН.

Препарат содержит лецитин соевый в составе пленочной оболочки.

С осторожностью: у пациентов с нарушением функции печени, при одновременном применении с циклоспорином А.

• гиперчувствительность к палиперидону или любому компоненту препарата;
• поскольку палиперидон является активным метаболитом рисперидона, препарат Тревикта противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к рисперидону;

У пациентов, получавших лечение рисперидоном или палиперидоном, сообщалось о возникновении реакций гиперчувствительности, в т.ч. анафилактических реакций и ангионевротического отека.

С осторожностью

Следует с осторожностью применять препарат Тревикта в следующих случаях (см. более подробную информацию в разделе «Особые указания»):

• у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, сердечной недостаточностью, инфарктом или ишемией миокарда, нарушением сердечной проводимости), нарушениями мозгового кровообращения или состояниями, предрасполагающими к снижению артериального давления (например, обезвоживание, уменьшение объема циркулирующей крови, применение гипотензивных препаратов);
• у пациентов, имеющих в анамнезе судороги или другие состояния, при которых может снижаться судорожный порог;
• у пациентов, которые могут подвергаться воздействиям, повышающим температуру тела, например, сильной физической нагрузке, высокой температуре окружающей среды, воздействию препаратов с активностью м-холинолитиков, а также обезвоживанию;
• у пациентов, имеющих в анамнезе аритмию или врожденное удлинение интервала QT, либо принимающих препараты, удлиняющие интервал QT;
• при применении в комбинации с другими лекарственными средствами, действующими на ЦНС, и алкоголем. Палиперидон может ослаблять эффект леводопы и агонистов дофамина;
• у пациентов с деменцией, пациентов с болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви;
• у пациентов с возможными пролактин-зависимыми опухолями;
• у пациентов с нарушением функции печени или почек.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости, определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи), неизвестно (не может быть оценена по имеющимся данным).

Данные основных клинических исследований

Безопасность амбризентана изучалась в ряде клинических исследований с участием более 480 пациентов с ЛАГ. Частота встречаемости нежелательных реакций, описанных ниже, скорректирована по плацебо. Категории частоты, сформированные на основании результатов клинических исследований препарата, могут не отражать частоту нежелательных реакций, встречающихся в клинической практике.

Частота встречаемости нежелательных реакций

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия (снижение гемоглобина и/или гематокрита).

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность (например, ангионевротический отек, кожная сыпь).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны сердца: часто - ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов: часто - гиперемия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - заложенность носа (дозозависимая нежелательная реакция), синусит, ринофарингит.

Со стороны ЖКТ: часто - боль в животе, запор.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - задержка жидкости, периферический отек.

Данные долгосрочных клинических исследований

Долгосрочную безопасность применения амбризентана (более 3 месяцев) оценивали в исследованиях с участием более 500 пациентов с ЛАГ. Нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях без применения плацебо, описаны ниже.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия (снижение гемоглобина и/или гематокрита).

Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность (включая лекарственную гиперчувствительность).

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль.

Со стороны органа зрения: часто - нарушения зрения (включая расфокусированное зрение).

Со стороны сердца: очень часто - ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов: очень часто - гиперемия (включая "приливы" крови к голове и верхней части тела).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - заложенность носа, синусит, ринофарингит, одышка (включая одышку при физической нагрузке).

Со стороны ЖКТ: очень часто - боль в животе (включая боль в верхнем и нижнем отделах живота), тошнота; часто - рвота, запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь (эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, папулезная сыпь, кожный зуд).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - слабость, задержка жидкости (включая гиперволемию), периферические отеки; часто - астения.

Данные клинических исследований амбризентана в комбинации с тадалафилом

Безопасность применения амбризентана в комбинации с тадалафилом оценивали в двойном слепом активно-контролируемом клиническом исследовании с участием 302 пациентов с ЛАГ (более 3 месяцев; медиана экспозиции - 534 дня). Наблюдавшиеся нежелательные реакции в целом соответствовали профилю безопасности амбризентана при применении в монотерапии. Следующие нежелательные реакции наблюдались чаще при введении амбризентана в комбинации с тадалафилом, чем во время монотерапии любым из препаратов.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - шум в ушах.

Со стороны ЖКТ: очень часто - рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь (эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, папулезная сыпь, кожный зуд).

Пострегистрационное наблюдение

Помимо нежелательных реакций, определенных в клинических исследованиях, были получены следующие сведения о нежелательных реакциях в период пострегистрационного наблюдения. Т.к. эти сообщения были получены от неизвестного количества пациентов, частоту их встречаемости оценить невозможно.

Со стороны крови и лимфатической системы: неизвестно - анемия, требующая переливания крови.

Со стороны сердца: неизвестно - сердечная недостаточность (связанная с задержкой жидкости).

Со стороны сосудов: неизвестно - выраженное снижение АД.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных трансаминаз; неизвестно - нарушение функции печени, аутоиммунный гепатит (см. раздел "Особые указания").

Сообщалось о случаях возникновения или обострения аутоиммунного гепатита и нарушениях функции печени неясной этиологии во время терапии амбризентаном.

В данном разделе представлена информация о нежелательных реакциях. Нежелательные реакции - это нежелательные явления, которые на основании комплексной оценки имеющихся сведений расцениваются как с разумной вероятностью связанные с использованием палиперидона пальмитата. В отдельных случаях невозможно достоверно установить взаимосвязь с палиперидона пальмитатом. Кроме того, поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частоту нежелательных реакций, зарегистрированных в клинических исследованиях, нельзя сравнивать с частотой в клинических исследованиях других препаратов, при этом они могут не отражать частоту соответствующих явлений в условиях реальной клинической практики.

Данные клинических исследований

Сведения, описанные в этом разделе, включают информацию из трех клинических исследований.

Одно исследование представляет собой долгосрочное рандомизированное исследование профилактики рецидивов с участием 506 пациентов с шизофренией, которые в открытую фазу получали терапию препаратом Ксеплион; из них 379 пациентов впоследствии в открытую фазу получили одну инъекцию препарата Тревикта. В двойную слепую плацебо-контролируемую фазу 160 пациентов были рандомизированы в группу, получившую не менее одной инъекции препарата Тревикта, 145 пациентов - в группу плацебо. Средняя длительность применения препарата в двойную слепую фазу была равна 150 (стандартное отклонение 79) дней в группе плацебо и 175 (стандартное отклонение 90) дней в группе препарата Тревикта.

Во втором длительном двойном слепом с активным контролем исследовании не меньшей эффективности с участием 1429 пациентов с острым заболеванием пациенты были рандомизированы в группу, продолжившую получать препарат Ксеплион, и в группу, переведенную на препарат Тревикта, в течение 48 недель. Средняя длительность применения препарата в фазу двойной слепой терапии была равна 295 (стандартное отклонение 88) дней в группе препарата Тревикта и 287 (стандартное отклонение 96) дней в группе препарата Ксеплион.

Кроме того, было проведено исследование 1 фазы, в котором 308 пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством получили однократную инъекцию препарата Тревикта в сочетании с прочими пероральными антипсихотическими препаратами.

Большинство нежелательных реакций было легкими или средней тяжести.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в длительном исследовании профилактики рецидивов, представлены в Таблице 5. Наиболее частыми нежелательными реакциями, отмеченными в этом исследовании, были реакции в месте введения, увеличение массы тела, головная боль, инфекции верхних дыхательных путей, акатизия и паркинсонизм.

5.1% пациентов прервали терапию в открытую фазу из-за возникших побочных явлений. В двойную слепую фазу в связи с побочными явлениями терапию прервал 1 пациент, получавший плацебо; ни один из пациентов, получавших препарат Тревикта, не прервал терапию. Профиль безопасности препарата Тревикта оказался схож с таковым у препарата Ксеплион.

Таблица 5. Нежелательные реакции, идентифицированные при применении препарата Тревикта в длительном исследовании профилактики рецидивов у пациентов с шизофренией.

^a в открытую фазу пациенты получали несколько доз препарата Ксеплион с последующим однократным введением препарата Треквита до рандомизации в группы получения плацебо или препарата Треквита в последующую двойную слепую фазу.

^bтермин "тахикардия" включает тахикардию, синусовую тахикардию.
Термин "реакции в месте введения" включает реакции в месте введения, эритему в месте инъекции, экстравазацию в месте введения, уплотнение в месте введения, воспаление в месте введения, объемное образование в месте введения, узелок в месте введения, боль в месте введения, отечность в месте введения.
Термин "увеличение массы тела" включает увеличение массы тела, увеличение окружности талии.
Термин "инфекции верхних дыхательных путей" включает инфекцию верхних дыхательных путей, назофарингит, фарингит, ринит.
Термин "сонливость" включает сонливость, седацию.
Термин "акатизия" включает акатизию, беспокойство.
Термин "паркинсонизм" включает паркинсонизм, ригидность по типу зубчатого колеса, слюнотечение, экстрапирамидные расстройства, гипокинезию, ригидность мышц, напряженность мышц, скелетно-мышечную скованность, гиперсекрецию слюны.
Термин "дистония" включает дистонию, блефароспазм.

^c Частота основана на количестве пациентов с по крайней мере одним нежелательным явлением, а не на количестве явлений.

Данные других клинических исследований

Палиперидона пальмитат гидролизуется до палиперидона. Палиперидон - активный метаболит рисперидона, таким образом, профили нежелательных реакций рисперидона и палиперидона (включая как пероральные, так и инъекционные лекарственные формы) взаимосвязаны. Этот подраздел включает дополнительные нежелательные реакции, которые отмечались в клинических исследованиях палиперидона и/или рисперидона.

Ниже приведены нежелательные реакции, идентифицированные в клинических исследованиях препарата Треквита, не включенные в Таблицу 5.

Инфекции и инвазии: акародерматит, бронхит, воспаление подкожной жировой клетчатки, цистит, инфекция уха, инфекция глаза, грипп, онихомикоз, пневмония, инфекция дыхательных путей, синусит, подкожный абсцесс, тонзиллит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия, нейтропения, снижение числа белых кровяных телец.

Нарушения со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.

Нарушения со стороны эндокринной системы: наличие глюкозы в моче, гиперпролактинемия.

Нарушения со стороны метаболизма и питания: повышение концентрации холестерина в крови, повышение концентрации триглицеридов в крови, снижение аппетита, повышение аппетита, полидипсия, снижение массы тела^а.

Психические нарушения: возбуждение^a, аноргазмия, эмоциональная уплощенность, депрессия^а, бессонница^a, снижение либидо, нервозность, ночные кошмары, нарушения сна.

Нарушения со стороны нервной системы: церебральная ишемия, расстройство внимания, головокружение, постуральное головокружение, дизартрия, гипестезия, парестезия, психомоторная гиперактивность, обморок, поздняя дискинезия, тремор^a.

Нарушения со стороны органа зрения: конъюнктивит, сухость глаз, глаукома, повышенное слезотечение, нечеткость зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: боль в ухе, звон в ушах, вертиго.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: атриовентрикулярная блокада, брадикардия, нарушение проводимости, отклонения на ЭКГ, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, учащенное сердцебиение, синдром постуральной ортостатической тахикардии, гипертензия^a, гипотензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: кашель, одышка, носовое кровотечение, заложенность носа, боль в ротоглотке, застойные явления в дыхательных путях.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: дискомфорт в области живота, боль в животе, хейлит, запор^a , диарея^a, сухость во рту, диспепсия, дисфагия, метеоризм, гастроэнтерит, зубная боль^a.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности у-глутамилтрансферазы, повышение активности ферментов печени, повышение активности трансаминаз.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: акне, лекарственная сыпь, сухость кожи, экзема, эритема, зуд, сыпь, крапивница.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: артралгия, боль в спине^a, повышение активности креатинфосфокиназы крови, скованность суставов, опухание суставов, спазмы мышц, мышечная слабость, скелетно-мышечная боль^a, боль в шее.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: дизурия, поллакиурия, недержание мочи.

Нарушения со стороны половой системы и молочных желез: дискомфорт в области молочных желез, увеличение молочных желез, боль в молочных железах, нарушение эякуляции, эректильная дисфункция, гинекомастия, нарушение менструального цикла^ь, сексуальная дисфункция.

Общие нарушения и состояния со стороны области введения препарата: астения, повышение температуры тела, дискомфорт в области грудной клетки, боль в грудной клетке, озноб, синдром отмены, отек лица, усталость^а, нарушение походки, недомогание, отеки^ь, лихорадка.

Травмы, отравления и осложнения процедур: падение.

^а сообщалось у > 2 % пациентов, получавших препараты Треквита или Ксеплион.

^b термин "отеки" включает генерализованные отеки, периферические отеки, отеки с образованием ямки при надавливании. Термин "нарушения менструального цикла" включает нерегулярные менструации, олигоменорею.

Ниже приведены другие нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях палиперидона (препарата Ксеплион и палиперидона для приема внутрь) и рисперидона, и не наблюдавшиеся в клинических исследованиях препарата Тревикта.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: повышение количества эозинофилов.

Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактические реакции.

Нарушения со стороны метаболизма и питания: анорексия.

Нарушения со стороны нервной системы: нарушение равновесия, судороги^а, нарушение координации, снижение уровня сознания, диабетическая кома, дрожание головы, потеря сознания, злокачественный нейролептический синдром, отсутствие ответа на стимулы, брадикинезия, инсульт, гипертония, летаргия, оромандибулярная дистония, паркинсоническая походка, преходящее нарушение мозгового кровообращения.

Нарушения со стороны органа зрения: нарушение движений глазного яблока, круговые движения глазного яблока, гиперемия глаза, светобоязнь, окулогирный кризис.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: блокада пучка Гиса, синусовая аритмия, приливы, ишемия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: дисфония, гипервентиляция, аспирационная пневмония, застойные явления в легких, влажные хрипы, свистящее дыхание.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: недержание стула, фекалома, обструкция кишечника, отечность языка, боль в верхней части живота, непроходимость тонкой кишки.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: перхоть, гиперкератоз, себорейный дерматит, обесцвечивание кожи, генерализованный зуд, папулезная сыпь.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нарушение позы, рабдомиолиз, боль в мышцах, боль в конечности, мышечные судороги, ригидность затылочных мышц, кривошея, тризм.

Нарушения со стороны половой системы и молочных желез: нагрубание молочных желез, выделения из влагалища, выделения из молочных желез, задержка менструаций, нерегулярные менструации, болезненная чувствительность молочных желез, ретроградная эякуляция.

Общие нарушения и состояния со стороны области введения препарата: снижение температуры тела, уплотнение, жажда, периферический отек.

^aТермин "судороги" включает судорожные припадки типа grand mal.

Явления, представляющие особый интерес для данного класса препаратов

Экстрапирамидные симптомы (ЭПС). Результаты двойной слепой плацебо- контролируемой фазы долгосрочного исследования профилактики рецидивов свидетельствуют о том, что в группе препарата Тревикта наблюдалось повышение частоты связанных с экстрапирамидными симптомами нежелательных явлений по сравнению с группой плацебо (13 пациентов [8.1%] и 5 пациентов [3.4%] соответственно). Для оценки ЭПС использовали ряд методов: (1) шкалу Симпсона-Ангуса (SAS) для оценки паркинсонизма, (2) шкалу оценки акатизии Барнса (BAS), (3) шкалу оценки аномальных (патологических) непроизвольных движений (AIMS) , которая оценивает дискинезию, (4) использование антихолинергических препаратов для терапии ЭПС, (5) частоту спонтанных сообщений об ЭПС. Оценка экстрапирамидных симптомов включала сводный анализ следующих групп симптомов: дискинезия, дистония, гиперкинезия, паркинсонизм и тремор.

Оценка частоты экстрапирамидных симптомов с использованием шкал оценки и на предмет применения антихолинергических препаратов

Нежелательные реакции, связанные с ЭП

После инъекции препарата Треквита в открытую фазу у 12 пациентов (3.2%) были отмечены экстрапирамидные симптомы, проявившиеся впервые или в более тяжелой степени, причем явления из группы гиперкинезии (1.6 %) и паркинсонизма (1.3 %) отмечались наиболее часто. Один пациент прервал терапию в открытую фазу из-за беспокойного состояния. Оценка времени до проявления ЭПС в ходе двойной слепой фазы не показала группирования этих явлений; можно было ожидать, что такое группирование будет связано с пиковой концентрацией палиперидона в плазме в группе плацебо.

Дистония. Симптомы дистонии, длительного аномального сокращения групп мышц, могут возникать у восприимчивых пациентов в течение первых нескольких дней лечения. Симптомы дистонии включают спазм мышц шеи, иногда прогрессирующий до стеснения в горле, затрудненность глотания, затрудненность дыхания, выпячивание языка. Данные симптомы могу возникать при применении низких доз, тем не менее они возникают чаще и в более тяжелой степени при применении более высоких доз антипсихотиков 1-го поколения. Более высокий риск острой дистонии наблюдается у мужчин и более молодых пациентов.

Боль и реакции в месте введения. Краснота и припухлость отмечены не более чем у 2% пациентов обеих групп в ходе двойной слепой фазы долгосрочного исследования профилактики рецидивов и были классифицированы как явления легкой степени (по 4-балльной шкале, где 0 = отсутствие, 1 = легкая, 2 = средняя, 3 = тяжелая степень). Ни в одной из групп в ходе двойной слепой фазы не было отмечено уплотнений в месте введения, ни один из пациентов не прервал терапию в связи с введением препарата Треквита.

Оценка боли в месте введения пациентами была близка в группах плацебо и препарата Треквита в ходе двойной слепой фазы.

Оценка боли в месте введения пациентами в ходе клинического исследования I фазы с введением разовой дозы препарата Ксеплион позволила изучить изменение боли в месте введения со временем. Остаточная боль обострялась через 1 или 6 ч после введения, после чего снижалась в течение 3 дней. Инъекции в дельтовидную мышцу были более болезненными по сравнению с инъекциями в ягодичную мышцу, хотя все оценки боли были ниже 10 баллов по 100-балльной шкале.

Увеличение массы тела. В двойной слепой плацебо-контролируемой фазе долгосрочного исследования профилактики рецидивов патологическое увеличение массы тела ≥ 7% от исходной оценки периода двойной слепой фазы до его окончания сообщалось у 15 пациентов (10%) в группе препарата Треквита и 1 пациента (1%) в группе плацебо. Наоборот, патологическое снижение массы тела ≥ 7% от исходной оценки периода двойной слепой фазы до его окончания сообщалось у 2 пациентов (1%) в группе препарата Треквита и 12 пациентов (8%) в группе плацебо. Среднее изменение массы тела от исходной оценки периода двойной слепой фазы до его окончания составило +0.94 кг и –1.28 кг для препарата Треквита и плацебо соответственно.

Лабораторные показатели: пролактин сыворотки. В ходе двойной слепой плацебо-контролируемой фазы долгосрочного исследования профилактики рецидивов повышение концентрации пролактина относительно референтных значений (> 13.13 нг/мл у мужчин и > 26.72 нг/мл у женщин) было отмечено с большей частотой у мужчин и женщин, принимавших препарат Тревикта, по сравнению с группой плацебо (9% против 3% и 5% против 3% соответственно). В группе препарата Тревикта среднее изменение от исходной оценки периода двойной слепой фазы до его окончания составило +2.90 нг/мл для мужчин (против 10.26 нг/мл в группе плацебо) и +7.48 нг/мг для женщин (против – 32.93 нг/мл в группе плацебо). У одной женщины (2.4%) из группы препарата Треквита наблюдалась аменорея, в то время как в группе плацебо не было отмечено побочных явлений, потенциально связанных с концентрацией пролактина. Среди мужчин обеих групп не наблюдалось побочных явлений, потенциально связанных с концентрацией пролактина.

Пострегистрационные данные

Помимо нежелательных реакций, сообщенных в ходе клинических исследований и перечисленных выше, следующие нежелательные реакции наблюдались во время пострегистрационного применения палиперидона и / или рисперидона.

Частоту нежелательных реакций классифицировали следующим образом: очень часто (≥ 10%), часто (≥ 1% и < 10%), нечасто (≥ 0.1% и < 1%), редко (≥ 0.01% и < 0.1%) и очень редко (< 0.01%, включая единичные случаи).

В таблице 6 представлены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе пострегистрационного наблюдения за применением палиперидона и / или рисперидона. Приведенные частоты определены на основании частоты спонтанных сообщений об использовании палиперидона и на основании клинических исследований с использованием инъекционных лекарственных форм палиперидона.

Таблица 6. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе пострегистрационного наблюдения за применением палиперидона и/или рисперидона.

Помимо указанных выше, во время пострегистрационного применения палиперидона и/или рисперидона отмечалась тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

В очень редких случаях в ходе пострегистрационного применения у пациентов, ранее получавших пероральные препарата рисперидона или палиперидона, отмечены случаи анафилактических реакций после введения препарата Ксеплион.

Механизм действия

Амбризентан является антагонистом рецепторов эндотелина класса пропановой кислоты, селективным в отношении рецепторов эндотелина подтипа А (ЕТ_A), активным при приеме внутрь. Эндотелин играет значительную роль в патофизиологии легочной артериальной гипертензии (ЛАГ).

Амбризентан блокирует ЕТ_А-рецепторы, расположенные преимущественно на поверхности гладкомышечных клеток стенки сосудов и кардиомиоцитов. Это предотвращает эндотелин-опосредованную активацию систем вторичных мессенджеров, что приводит к вазоконстрикции и пролиферации гладкомышечных клеток.

Селективность амбризентана в отношении ЕТ_A-рецепторов по сравнению с рецепторами эндотелина подтипа B (ЕТ_B), как ожидается, сохраняет опосредованную ЕТ_B-рецепторами продукцию вазодилататоров (оксида азота и простациклина).

Применение амбризентана приводит к существенному повышению сердечного индекса у пациентов с ЛАГ.

Анализ результатов плацебо-контролируемых исследований показал, что при применении амбризентана внутрь в течение 12 недель отмечается улучшение функционального класса по классификации ВОЗ в корреляции со снижением концентрации В-натрийуретического пептида (BNP).

Отсутствие эффективности лечения и увеличение случаев госпитализаций при идиопатическом легочном фиброзе

Было проведено исследование с участием пациентов с идиопатическим легочным фиброзом, 11 % из которых имели вторичную легочную гипертензию (ВОЗ, 3-я группа), но исследование было прекращено в связи с неэффективностью терапии амбризентаном у таких пациентов.

Оценка компонентов первичного исхода эффективности в исследовании показала, что в группе амбризентана в сравнении с группой плацебо у пациентов чаще отмечались случаи госпитализации, связанные с дыхательной недостаточностью, смертельные исходы и снижение дыхательной функции.

Поэтому амбризентан противопоказан больным с идиопатическим фиброзом легких, а также с или без вторичной легочной гипертензии.

У пациентов с ЛАГ, получавших амбризентан и тадалафил в составе комбинированной терапии первой линии, наблюдалось более выраженное снижение уровня N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-pro-BNP) по сравнению с объединенными результатами при монотерапии (геометрическое среднее значение, полученное методом наименьших квадратов и выраженное в процентах, снизилось на 67% по сравнению с 50% соответственно; р<0.0001). Похожие результаты были получены при сравнении группы комбинированной терапии с группой монотерапии амбризентаном (снижение на 56%; р=0.0111) и с группой монотерапии тадалафилом (снижение на 44%; р< 0.0001). Снижение уровня NT-pro-BNP наблюдалось на раннем этапе лечения (неделя 4) и сохранялось до недели 24.

Эффективность/клинические исследования

Амбризентан в комбинации с тадалафилом в терапии ЛАГ

Эффект амбризентана и тадалафила в составе комбинированной терапии первой линии был продемонстрирован в многоцентровом двойном слепом активно-контролируемом исследовании, в котором проводили сравнение комбинации амбризентана и тадалафила и монотерапии амбризентаном или тадалафилом у пациентов с ЛАГ II-III функционального класса по ВОЗ. В исследование было включено 610 пациентов: 605 пациентов получили не менее 1 дозы исследуемого препарата, и 500 пациентов соответствовали критериям для анализа первичной конечной точки эффективности. Пациентов рандомизировали по группам в соотношении 2:1:1 для получения 1 раз в сутки амбризентана 10 мг и тадалафила 40 мг, амбризентана 10 мг или тадалафила 40 мг. Амбризентан начинали применять в дозе 5 мг в течение 8 недель, а тадалафил в дозе 20 мг в течение 4 недель, затем дозу каждого из препаратов повышали при условии хорошей переносимости.

Первичной конечной точкой исследования служило время до наступления первого случая неэффективности лечения, по мнению независимого комитета. Кроме того, изменение уровня NT-pro-BNP, процент пациентов с удовлетворительным клиническим ответом и изменение результатов теста 6МХ (6-минутной ходьбы) по сравнению с исходным значением оценивали на 24 неделе. Пациенты страдали идиопатической ЛАГ (53%), наследственной ЛАГ (3%) или ЛАГ, обусловленной заболеваниями соединительной ткани, врожденным пороком сердца, ВИЧ-инфекцией, лекарственными препаратами или токсинами (АЛАГ 44%). Медиана времени от постановки диагноза до первого введения исследуемого препарата составляла 22 дня. Состояние примерно 31% и 69% пациентов было оценено как II или III функциональный класс по ВОЗ соответственно. Средний возраст пациентов составлял 54.4 года (32% пациентов были в возрасте 65 лет и старше). Большинство пациентов принадлежали к белой расе (90%) и к женскому полу (78%); 46% пациентов проживали в Северной Америке.

Время до наступления неэффективности лечения

Время до наступления неэффективности лечения при ЛАГ являлось комбинированной конечной точкой, определяемой как время до наступления смерти (по любым причинам), госпитализации по поводу ухудшения ЛАГ, прогрессирования заболевания или неудовлетворительного долгосрочного клинического ответа. Госпитализация по поводу ухудшения ЛАГ определялась как любая госпитализация по поводу ухудшения ЛАГ, для проведения трансплантации легких или сердца/легких, предсердной септостомии или начало парентеральной терапии простаноидами. Прогрессирование заболевания определялось как снижение результатов теста 6МХ более чем на 15% по сравнению с исходным уровнем в сочетании с симптомами III или IV функционального класса по ВОЗ (на двух последовательных визитах после исходной оценки с интервалом 14 дней и более). Неудовлетворительный долгосрочный клинический ответ определялся как снижение результатов теста 6МХ ниже исходного уровня в сочетании с оценкой статуса, соответствующей III функциональному классу, измеренному на визитах с 6-месячным интервалом.

У пациентов, получавших амбризентан в комбинации с тадалафилом, наблюдалось достоверное снижение риска неэффективности лечения по сравнению с совокупными данными у пациентов, получавших монотерапию амбризентаном или тадалафилом (р=0.0002), монотерапию амбризентаном (р=0.0004) или монотерапию тадалафилом (р=0.0045). Снижение риска возникновения события неэффективности лечения составило 50% (отношение рисков (ОР)=0.50, 95% доверительный интервал (ДИ): 0.348, 0.724) в группе комбинированной терапии по сравнению с объединенными данными групп монотерапии.

Механизм действия

Палиперидон принадлежит к классу производных бензизоксазола и является атипичным антипсихотиком. Палиперидона пальмитат гидролизуется до палиперидона. Последний является центральнодействующим антагонистом преимущественно серотониновых 5-НТ_2А-рецепторов, а также дофаминовых D₂-рецепторов, адренергических α₁ и α₂-рецепторов и H₁-гистаминовых рецепторов. Палиперидон не связывается с холинергическими м-рецепторами и с адренергическими β₁ и β₂-рецепторами. Фармакологическая активность (+) и (-) энантиомеров палиперидона количественно и качественно одинакова.

Предполагается, что терапевтическая эффективность препарата при шизофрении обусловлена комбинированной блокадой D_2- и 5-НТ_2А-рецепторов.

Всасывание

Амбризентан быстро всасывается из ЖКТ, достигая C_max в плазме крови примерно через 1.5 ч после приема внутрь независимо от приема пищи. Величина C_max и AUC увеличиваются пропорционально дозе во всем диапазоне терапевтических доз. Равновесное состояние обычно достигается через 4 дня после начала регулярного приема препарата.

В исследовании по изучению влияния приема пищи при применении амбризентана натощак и во время приема пищи с высоким содержанием жира было показано, что C_max снижалась на 12%, в то время как показатель AUC не изменялся. Это снижение C_max клинически не значимо, таким образом амбризентан можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Амбризентан в высокой степени связывается с белками плазмы крови. Связывание с белками плазмы крови in vitro достигает в среднем 98.8% и не зависит от концентрации в плазме крови в диапазоне 0.2-20 мкг/мл. Амбризентан связывается, главным образом, с альбумином (96.5%) и, в меньшей степени, с α1-кислым гликопротеином.

Распределение амбризентана в эритроцитах снижено при среднем соотношении форменных элементов крови к плазме крови 0.57 у мужчин и 0.61 у женщин.

Метаболизм

Амбризентан подвергается глюкуронизации под влиянием нескольких UGT-ферментов (уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза) (UGT1A9S, UGT2B7S и UGT1A3S) с образованием глюкуронида амбризентана. Амбризентан подвергается также метаболическому окислению под влиянием, главным образом, изофермента CYP3A4 и, в меньшей степени, изоферментов CYP3A5 и CYP2C19 с образованием 4-гидроксиметил-амбризентана, который в процессе последующей глюкуронизации превращается в 4-гидроксиметил-амбризентан глюкуронид. В плазме крови AUC 4-гидроксиметил-амбризентана составляет примерно 4% от исходной AUC амбризентана. Более того, связывающая способность 4-гидроксиметил-амбризентана в отношении ЕТ_А-рецепторов более чем в 100 раз ниже, чем у амбризентана. В связи с этим, можно считать, что 4-гидроксиметил-амбризентан не играет значимой роли в фармакологической активности амбризентана.

В исследованиях in vitro с культурами крысиных и человеческих гепатоцитов было показано, что амбризентан является возможным субстратом для печеночного захватывающего (influx) транспортера органических анионно-транспортных полипептидов (ОАТР) и выводящего (efflux) транспортера Р-гликопротеина (P-gp), но не для печеночного influx и efflux Na⁺-зависимого транспортера конъюгированных с глицином или таурином желчных кислот (NTCP) или экспортирующей помпы желчных кислот (ВSEP) соответственно.

Данные in vitro свидетельствуют о том, что амбризентан в концентрации до 300 мкМ не вызывает выраженного ингибирования ферментов UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 или изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 системы цитохрома Р450. Кроме того, в исследованиях in vitro с использованием трансфицированных клеточных линий с человеческими транспортерами генов было показано, что амбризентан в концентрациях до 100 мкМ не ингибирует P-gp, белок резистентности рака молочной железы (BCRP), изоформу-2 белка множественной лекарственной резистентности (MRP2) и BSEP. Амбризентан in vitro демонстрирует слабое ингибирование ОАТР1В1, ОАТР1В3 и NTCP с концентрацией полумаксимального ингибирования (IC₅₀) при значениях 47 мкМ, 45 мкМ и приблизительно 100 мкМ соответственно. В исследованиях in vitro с культурами крысиных и человеческих гепатоцитов не было продемонстрировано доказательств того, что амбризентан ингибирует NTCP, ОАТР, BSEP и MRP2. Кроме этого, амбризентан не стимулирует MRP2, P-gp или BSEP экспрессии белка в культурах крысиных гепатоцитов. На основании данных, полученных in vitro на обеих культурах, не ожидается, что амбризентан в клинически значимых концентрациях может влиять на UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 или изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 системы цитохрома Р450 или транспорт через BSEP, BCRP, Р-gp, MRP2, ОАТР1В1/3 или NTCP.

Выведение

Амбризентан и его метаболиты выводятся преимущественно через кишечник с желчью в процессе печеночного и/или внепеченочного метаболизма. 40% принятой дозы обнаруживаются в каловых массах в виде неизмененного амбризентана, а 21% — в виде метаболита 4-гидроксиметил-амбризентана. После приема внутрь приблизительно 22% принятой дозы обнаруживается в моче: 3.3% в виде неизмененного амбризентана, а остальное — в виде глюкуронидных метаболитов. T_1/2 из плазмы крови в равновесном состоянии составляет 13.6-16.5 ч у здоровых добровольцев и 12.9-17.9 ч у пациентов с ЛАГ.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

По результатам популяционного фармакокинетического анализа данных, полученных у здоровых добровольцев и у пациентов с ЛАГ, такие факторы, как пол и возраст, не оказывали значительного влияния на фармакокинетику амбризентана.

Пациенты с нарушением функции печени

При тяжелой печеночной недостаточности (10 и более баллов по шкале Чайлд-Пью) или при клинически значимом повышении активности печеночных трансаминаз (повышение активности ACT и/или АЛТ более чем в 3 раза от ВГН) фармакокинетика амбризентана не изучалась. Тем не менее, считается, что при нарушении функции печени: будет иметь место увеличение экспозиции амбризентана (C_max и AUC), поскольку его основными путями метаболизм являются глюкуронизация и, в меньшей степени, окисление с последующим выведением через кишечник с желчью. Выраженность этого эффекта, а также его связь с эффективностью и безопасностью не изучалась. Таким образом, амбризентан противопоказан для данной группы пациентов.

По данным конечной популяционной фармакокинетической модели, разработанной на основе фармакокинетических данных клинических исследований у пациентов, получавших амбризентан, выявлена значимая связь между клиренсом амбризентана и функцией печени (с оценкой концентрации общего билирубина). Однако значение изменений концентрации общего билирубина при этом относительно небольшое.

Пациенты с нарушением функции почек

При почечной недостаточности фармакокинетика амбризентана не изучалась. Однако на основании того, что почечный метаболизм и выведение амбризентана почками незначительны, считается, что почечная недостаточность вряд ли приведет к значимому увеличению экспозиции амбризентана.

По данным конечной популяционной фармакокинетической модели, разработанной на основе фармакокинетических данных клинических исследований у пациентов, получавших амбризентан, наблюдалась значимая взаимосвязь между клиренсом амбризентана и функцией почек (с оценкой КК). Однако изменения клиренса амбризентана были относительно небольшими и вряд ли имели клиническое значение.

Всасывание и распределение

Из-за исключительно низкой растворимости в воде палиперидона пальмитат после внутримышечного введения медленно растворяется, гидролизуется до палиперидона и всасывается в системный кровоток. Высвобождение вещества начинается уже в 1-й день и продолжается в течение 18 месяцев. После однократного внутримышечного введения концентрация палиперидона в плазме крови постепенно увеличивается, достигая максимума через 30-33 дня (медиана T_max). После внутримышечной инъекции препарата Тревикта в дозах 175-525 мг в дельтовидные мышцы значение C_max в среднем на 11-12% превышает соответствующий показатель после инъекции в ягодичные мышцы. Характеристики высвобождения активного компонента и схема дозирования препарата Тревикта обеспечивают длительное поддержание терапевтической концентрации. Величина AUC (площади под кривой "концентрация-время") палиперидона после введения препарата Тревикта пропорциональна дозе в диапазоне 175-525 мг, динамика C_max приближается к пропорциональности дозы. Среднее соотношение максимальных и минимальных значений составило 1.6 после введения препарата Тревикта в ягодичные мышцы и 1.7 после введения в дельтовидные мышцы. Кажущийся объем распределения палиперидона после введения препарата Тревикта составляет 1960 л. Палиперидон связывается с белками плазмы крови на 74%.

После введения препарата (-) и (+)-энантиомеры палиперидона взаимно превращаются друг в друга, достигая отношения AUC (+)- и (-)-энантиомеров около 1.7 - 1.8.

Метаболизм и выведение

За неделю после однократного перорального приема 1 мг препарата ¹⁴С-палиперидона с немедленным высвобождением активного компонента с мочой в неизмененном виде выводится 59% введенной дозы; это указывает на отсутствие существенного метаболизма препарата в печени. Примерно 80% введенной радиоактивности обнаруживалось в моче и 11% - в кале. Известны 4 пути метаболизма препарата in vivo, но ни один из них не обуславливает метаболизма более чем 10% введенной дозы: дезалкилирование, гидроксилирование, дегидрогенирование и отщепление бензизоксазольной группы. Хотя исследования in vitro позволяют предположить определенную роль изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 в метаболизме палиперидона, данных о существенной роли этих изоферментов в метаболизме палиперидона in vivo нет. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил заметного различия клиренса палиперидона после перорального приема препарата людьми с активным и слабым метаболизмом CYP2D6. Исследования с использованием микросом печени человека in vitro показали, что палиперидон существенно не ингибирует метаболизм лекарственных средств изоферментами CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP3A5.

В исследованиях in vitro палиперидон проявлял свойства субстрата P-гликопротеина, а в высоких концентрациях - свойства слабого ингибитора P-гликопротеина. Соответствующих данных in vivo нет, клиническая значимость этих сведений неясна. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, медиана кажущегося периода полувыведения палиперидона после введения препарата Тревикта в дозах 175-525 мг составляла от 84-95 суток в случае инъекций в дельтовидные мышцы до 118-139 суток в случае инъекций в ягодичные мышцы. Остаточная концентрация палиперидона в крови через 18 месяцев после последней инъекции препарата Тревикта в дозе 525 мг составляет 3 и 7% от средней равновесной концентрации в случае инъекции в дельтовидную и ягодичную мышцу соответственно.

Сравнение препарата Тревикта и других препаратов палиперидона

Частота введения препарата Тревикта составляет 1 раз в 3 месяца, в отличие от препарата Ксеплион (палиперидона пальмитат в лекарственной форме суспензия для внутримышечного введения пролонгированного действия, предназначенной для введения ежемесячно). При введении препарата Тревикта в дозах, в 3.5 раза превышающих соответствующую дозу в препарате Ксеплион, препарат Тревикта позволял добиться системных уровней палиперидона, схожих с аналогичными значениями, достигаемыми при ежемесячном введении соответствующих доз препарата Ксеплион, а также при пероральном приеме соответствующих доз палиперидона в таблетках пролонгированного высвобождения.

Вариабельность фармакокинетики палиперидона между пациентами подобна таковой при приеме палиперидона в виде таблеток с замедленным высвобождением. Следует проявлять осторожность при сравнении фармакокинетических свойств разных форм палиперидона в связи с различными фармакокинетическими профилями последних.

Особые категории пациентов

Пожилые пациенты (65 лет и старше)

Возраст не является фактором, требующим коррекции дозы. Однако такая коррекция может потребоваться из-за возрастного снижения клиренса креатинина.

Нарушение функции почек

Препарат Тревикта систематически не изучался у пациентов с нарушением функции почек. Распределение палиперидона после однократного приема внутрь таблеток пролонгированного действия в дозе 3 мг было изучено у пациентов с различными показателями функции почек. С уменьшением клиренса креатинина (КК) выведение палиперидона ослаблялось: при нарушении функций почек легкой степени тяжести (КК 50-80 мл/мин) - на 32%, при средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) - на 64%, при тяжелой степени (КК 10-30 мл/мин) - на 71%, в результате чего AUC_0-∞ увеличилась по сравнению со здоровыми добровольцами соответственно в 1.5, 2.6 и 4.8 раза. Исходя из небольшого количества данных о применении препарата Тревикта у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести и из результатов фармакокинетического моделирования, у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести следует снижать как начальную, так и поддерживающую дозу препарата Ксеплион. Пациентов можно перевести на терапию препаратом Тревикта, увеличив в 3.5 раза соответствующие дозы, предназначенные для назначения пациентам с нарушением функции почек легкой степени. Дополнительная коррекция дозы после начала терапии препаратом Тревикта не требуются.

Нарушение функции печени

Палиперидон не подвергается существенному метаболизму в печени. Хотя применение препарата Тревикта у пациентов с нарушением функции печени не изучалось, коррекция дозы не требуется при нарушениях функции печени легкой и средней степени тяжести. В исследовании применения палиперидона перорально у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по Чайлду-Пью) концентрация свободного палиперидона в плазме крови была такой же, как у здоровых добровольцев. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени применение палиперидона не изучалось.

Раса

Популяционный фармакокинетический анализ результатов исследования палиперидона для приема внутрь не выявил различия фармакокинетики палиперидона после приема препарата людьми разных рас.

Пол

Клинически значимых различий фармакокинетики палиперидона у мужчин и женщин не найдено.

Влияние курения на фармакокинетику препарата

Согласно исследованиям с использованием микросом печени человека in vitro, палиперидон не является субстратом CYP1A2, поэтому курение не должно влиять на фармакокинетику палиперидона. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, основанного на данных исследований препарата Ксеплион, не было выявлено никаких различий у курящих и не курящих людей, что соответствует упомянутым выше результатам экспериментов in vitro.

Индекс массы тела

Коррекция дозы в зависимости от индекса массы тела не требуется. У лиц с избыточной массой тела, а также при наличии ожирения отмечалось снижение C _max. Минимальные остаточные концентрации в условиях кажущегося равновесного состояния были схожими у лиц с нормальной массой тела, с избыточным весом и с ожирением.

Беременность

В доклинических исследованиях выявлено, что амбризентан обладает тератогенным действием. Клинических исследований по применению препарата во время беременности не проводили. Препарат Волибрис противопоказан во время беременности.

Перед началом лечения препаратом Волибрис следует провести обследование, подтверждающее отсутствие беременности. Женщины репродуктивного возраста должны быть информированы о риске неблагоприятного воздействия амбризентана на плод во время беременности. Диагностирование беременности рекомендовано контролировать ежемесячно тестом на беременность во время всего лечения препаратом Волибрис как клиническое показание.

Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надежными методами контрацепции во время терапии препаратом Волибрис и в течение не менее 3 месяцев после ее завершения.

Женщины репродуктивного возраста должны быть информированы о необходимости незамедлительного обращения к своему врачу в случае наступления беременности или возникновения подозрений на ее наличие.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли амбризентан с грудным молоком. Если в период грудного вскармливания необходимо проведение терапии препаратом Волибрис, то грудное вскармливание рекомендуется прекратить.

Фертильность

Развитие канальцевой атрофии яичек у животных мужского пола связано с длительным применением антагонистов рецепторов эндотелина, включая амбризентан. Влияние препарата на мужскую фертильность у человека не установлено.

Беременность

Безопасность применения палиперидона пальмитата внутримышечно или палиперидона перорально при беременности у людей не установлена. Тератогенный эффект не был отмечен в исследованиях на животных. При применении высоких доз палиперидона перорально наблюдалось небольшое увеличение смертности плодов у животных. Препарат Ксеплион не влиял на течение беременности крыс, но высокие дозы его были токсичны для беременных самок. Дозы палиперидона при приеме внутрь и препарата Ксеплион при внутримышечном введении, которые создают концентрации, превышающие максимальные терапевтические дозы у человека соответственно в 20-22 раза и в 6 раз, не влияли на потомство лабораторных животных.

Если женщина принимала антипсихотические препараты (включая палиперидон) в третьем триместре беременности, у новорожденных существует риск возникновения экстрапирамидных расстройств и/или синдрома отмены различной степени тяжести. Эти симптомы могут включать ажитацию, гипертонию, гипотонию, тремор, сонливость, респираторные нарушения и нарушение вскармливания. Следует контролировать состояние новорожденных на предмет возникновения экстрапирамидных расстройств и/или синдрома отмены и оказывать им соответствующую медицинскую помощь. У некоторых новорожденных симптомы проходят в течение нескольких дней или часов без специфического лечения, некоторым может потребоваться длительная госпитализация. Поскольку палиперидон обнаруживался в плазме крови в течение 18 месяцев с момента однократной инъекции препарата Тревикта, следует принимать во внимание длительность действия препарата, т. к. новорожденные могут подвергаться риску воздействия препарата Тревикта, принятого до беременности или в первом или втором триместре.

Препарат Тревикта можно применять при беременности только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Влияние препарата Тревикта на схватки и роды у людей неизвестно.

Необходимо информировать беременных женщин о потенциальных рисках для плода. Влияние препарата Тревикта на риск развития серьезных врожденных дефектов и выкидышей неизвестны.

Грудное вскармливание

В исследованиях применения палиперидона у животных и рисперидона у людей обнаружено выведение палиперидона с грудным молоком, поэтому женщины, получающие препарат Тревикта, не должны кормить детей грудью. Поскольку палиперидон обнаруживался в плазме крови в течение 18 месяцев с момента однократной инъекции препарата Тревикта, следует принимать во внимание длительность действия препарата, т. к. грудные дети могут подвергаться риску воздействия препарата Тревикта, принятого задолго до начала грудного вскармливания.

Коррекции дозы препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется. .

В клинические исследования было включено недостаточно пациентов в возрасте от 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их ответ на терапию от более молодых пациентов. Имеющийся опыт клинического применения не выявил различий в ответе между пожилыми и более молодыми пациентами.

Палиперидон в существенной степени выводится почками, клиренс палиперидона снижен у пациентов с нарушением функции почек. Для пожилых пациентов с нормальной функцией почек рекомендуется та же доза препарата Тревикта, что и для более молодых пациентов с нормальной функцией почек. У пожилых пациентов функция почек может быть снижена, и на таких пациентов распространяются приведенные ниже рекомендации для пациентов с нарушением функции почек.

Препарат содержит лецитин соевый в составе пленочной оболочки.

Нарушение функции печени

Повышение активности печеночных трансаминаз наблюдается при применении антагонистов эндотелиновых рецепторов (см. раздел "Фармакологическое действие"). Следует проводить мониторинг результатов функциональных проб печени в соответствии с клиническими показаниями.

Если активность АЛТ или ACT превышает ВГН более чем в 3 раза, то начинать терапию препаратом Волибрис не рекомендуется.

У пациентов с клинически значимой правожелудочковой сердечной недостаточностью, уже имеющимся заболеванием печени или возникшим ранее повышением активности трансаминаз, связанным с применением лекарственных препаратов для лечения основного заболевания либо применением сопутствующих лекарственных препаратов, которые могут повышать активность трансаминаз либо увеличивать риск их повышения при применении препарата Волибрис, следует проводить мониторинг активности трансаминаз в соответствии с клиническими показаниями.

В случае, если у пациента в процессе проводимой терапии выявляется клинически значимое повышение активности "печеночных трансаминаз" или если повышение активности "печеночных трансаминаз" сопровождается симптомами нарушения функции печени (например, желтухой), то лечение препаратом Волибрис необходимо прекратить. При отсутствии желтухи или клинических симптомов нарушения функции печени в случае нормализации активности "печеночных трансаминаз" можно рассмотреть вопрос о возобновлении применения препарата Волибрис.

Известно, что у пациентов с ЛАГ встречаются нарушения функции печени и развитие аутоиммунного гепатита, у пациентов с идиопатической ЛАГ часто обнаруживают аутоантитела. При терапии препаратом Волибрис были зарегистрированы случаи аутоиммунного гепатита, в т.ч. возможные обострения существующего аутоиммунного гепатита и нарушения функции печени, хотя связь препарата Волибрис с развитием этих случаев остается неясной.

Таким образом, пациенты должны проходить обследование на наличие нарушения функции печени и соблюдать осторожность во время применения препарата Волибрис при монотерапии или в сочетании с другими лекарственными препаратами, применение которых вызывает нарушение функции печени, т.к. неизвестны дополнительные эффекты при совместном применении препарата Волибрис с этими препаратами.

Лечение аутоиммунного гепатита у пациентов с ЛАГ должно быть оптимизировано до начала применения и во время лечения препаратом. Если у пациента развиваются признаки или симптомы гепатита, или обострение имеющегося аутоиммунного гепатита, применение препарата необходимо прекратить.

При применении других антагонистов рецепторов эндотелина были зарегистрированы случаи повышения активности трансаминаз (ACT, АЛТ), проявления гепатотоксичности и случаи развития печеночной недостаточности (см. раздел "Побочное действие"). Пациентов, у которых после начала лечения препаратом Волибрис развилось нарушение функции печени, следует тщательно обследовать. Лечение препаратом Волибрис необходимо прекратить, если активность печеночных трансаминаз составляет >5 ВГН, или если повышение данного показателя сопровождается увеличением концентрации билирубина >2 ВГН, или признаками или симптомами нарушения функции печени, при условии исключения других причин указанных нарушений.

Гематологические нарушения

При применении антагонистов эндотелиновых рецепторов, включая препарат Волибрис, отмечено снижение показателей гематокрита и гемоглобина, причем имеются также сообщения о том, что в ряде случаев это приводило к развитию анемии. В клинических исследованиях в течение первых нескольких недель лечения наблюдалось снижение гематокрита и гемоглобина, которое впоследствии возвращалось к норме. В плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 12 недель среднее снижение концентрации гемоглобина к концу курса лечения в сравнении с исходными значениями составило 0.8 г/дл.

По результатам долгосрочных открытых расширенных пилотных клинических исследований 3 фазы среднее снижение концентрации гемоглобина по сравнению с исходным значением (в диапазоне от 0.9 до 1.2 г/дл) сохранялось до 4 лет лечения препаратом Волибрис.

Концентрацию гемоглобин рекомендуется контролировать перед началом применения препарата Волибрис, через месяц и в дальнейшем — периодически. Пациентам с клиническими признаками анемии применять препарат Волибрис не рекомендуется. Если в процессе лечения при исключении иных причин наблюдается клинически значимое снижение гемоглобина, то следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Волибрис.

Задержка жидкости

При лечении антагонистами эндотелиновых рецепторов, включая препарат Волибрис, было отмечено возникновение периферических отеков. Периферические отеки также могут быть клиническим следствием ЛАГ. В большинстве случаев при применении препарата Волибрис в клинических исследованиях периферические отеки носили легкий или умеренно выраженный характер.

В пострегистрационный период были зарегистрированы сообщения о случаях задержки жидкости в организме, развившейся в течение нескольких недель после начала лечения препаратом Волибрис, потребовавших в некоторых случаях лечения диуретиками или госпитализации для проведения дегидратационной терапии или терапии декомпенсации сердечной недостаточности. При уже имеющейся задержке жидкости следует провести терапию в соответствии с ее клиническими проявлениями перед началом курса лечения препаратом Волибрис.

В ходе терапии при возникновении клинически значимой задержки жидкости с приростом массы тела или без него необходимо провести дифференциальную диагностику, является ли данный симптом признаком сердечной недостаточности, либо проявлением действия препарата Волибрис, и назначить специфическую терапию или отменить препарат Волибрис.

Легочная венооклюзионная болезнь

Если во время начала терапии вазодилатирующими средствами, такими как антагонисты рецепторов эндотелина, у пациента развивается острый отек легких, следует учесть возможность наличия веноокклюзионной болезни легких

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований, направленных на изучение влияния препарата Волибрис на способность управлять автотранспортом и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводилось. Учитывая профиль безопасности препарата, его неблагоприятное влияние на данные виды деятельности считается маловероятным.

Повышенная смертность среди пожилых пациентов с психозом на фоне деменции

Препарат Тревикта не изучался у пожилых пациентов с деменцией.

Пожилые пациенты с психозом на фоне деменции, принимающие антипсихотики, имеют повышенный риск смерти. Перекрестный анализ результатов исследований показал повышенную смертность пожилых пациентов с деменцией, получавших атипичные нейролептики, в том числе рисперидон, арипипразол, оланзапин и кветиапин, по сравнению с плацебо. Среди пациентов, получавших рисперидон и плацебо, смертность составляла соответственно 4% и 3.1%. Анализ 17 плацебо-контролируемых клинических исследований выявил повышение риска смерти у пациентов, принимающих атипичные антипсихотики, в 1.6-1.7 раз по сравнению с пациентами, принимающими плацебо. В течение типичного 10-недельного контролируемого исследования среди пациентов, принимающих препарат и плацебо, смертность составила 4.5% и 2.6%. Несмотря на то, что причины смерти были разнообразными, большинство из них имели сердечно-сосудистую (напр., сердечная недостаточность, внезапная смерть) или инфекционную (напр., пневмония) природу. Наблюдательные исследования позволяют предположить, что типичные нейролептики, подобно атипичным антипсихотикам, могут увеличивать смертность. Неясно, насколько повышение смертности в наблюдательных исследованиях связано с приемом антипсихотиков, а не с другими характеристиками пациентов. Препарат Тревикта не показан для лечения психоза на фоне деменции.

Нарушения мозгового кровообращения, в т.ч. инсульт, у пожилых пациентов с психозом на фоне деменции

В плацебо-контролируемых исследованиях обнаружена повышенная частота нарушений мозгового кровообращения (преходящих и инсульта), в т.ч. со смертельным исходом, у пожилых пациентов с деменцией, получавших некоторые атипичные нейролептики, в т.ч. рисперидон, арипипразол и оланзапин, по сравнению с применением плацебо. Исследований перорального палиперидона, препаратов Ксеплион и Тревикта у пожилых пациентов с деменцией не проводилось, данные препараты не показаны для лечения психоза на фоне деменции.

Злокачественный нейролептический синдром

При применении нейролептиков, в т.ч. палиперидона, зарегистрировано развитие потенциально летального симптомокомплекса, иногда называемого злокачественным нейролептическим синдромом (ЗНС), и характеризуемого гипертермией, мышечной ригидностью, нестабильностью вегетативной нервной системы (нерегулярный пульс или кровяное давление, тахикардия, диафорез, сердечная аритмия), нарушением сознания. Кроме того, могут наблюдаться повышение концентрации креатинфосфокиназы сыворотки крови, миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность.

Диагностическая оценка пациентов с данным синдромом затруднена. При постановке диагноза важно идентифицировать случаи, в которых клинические проявления включают серьезные медицинские заболевания (например, пневмония, системная инфекция и др.) и нелеченые или неадекватно пролеченные экстрапирамидные симптомы. Другими важными предположениями при дифференциальной диагностике являются центральная антихолинергическая токсичность, перегрев организма, лекарственная лихорадка и первичная патология центральной нервной системы.

В случае развития ЗНС следует:
(1) немедленно отменить нейролептики и другие препараты, не существенные для сопутствующей терапии;
(2) проводить интенсивное симптоматическое лечение и медицинское наблюдение за пациентом;
(3) проводить лечение сопутствующих медицинских состояний при наличии специфического лечения. Единое мнение о специфическом фармакологическом лечении несложных случаев ЗНС отсутствует.

Если после восстановления от ЗНС пациенту необходим прием нейролептика, следует тщательно наблюдать за возобновлением терапии, поскольку сообщается о повторных случаях ЗНС.

Интервал QT

Палиперидон вызывает небольшое увеличение корригированного интервала QT (QTc). Следует избегать одновременного применения палиперидона и лекарственных препаратов, которые могут приводить к удлинению интервала QTc, таких как антиаритмические препараты класса 1А (хинидин, прокаинамид) или класса III (амиодарон, соталол), антипсихотические препараты (хлорпромазин, тиоридазин), антибиотики (гатифлоксацин, моксифлоксацин) и др. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Тревикта у пациентов с сердечными аритмиями в анамнезе или с врожденным удлинением интервала QT.

Некоторые состояния, в частности брадикардия, гипокалиемия, гипомагниемия, одновременное применение других препаратов, которые могут приводить к удлинению интервала QTc, а также врожденное удлинение интервала QT могут повышать риск возникновения полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт" и/или внезапной смерти при одновременном применении с препаратами, которые могут приводить к удлинению интервала QTc.

Влияние палиперидона на интервал QT оценивали в двойной слепом, активно-контролируемом (моксифлоксацин, разовая доза 400 мг) многоцентровом исследовании применения перорального палиперидона у взрослых пациентов, в 4-х исследованиях эффективности и в одном исследовании применения препарата Ксеплион для поддерживающей терапии.

В первом исследовании (n=141) при применении 8 мг перорального палиперидона немедленного высвобождения (n=50) наблюдалось увеличение QTcLD (интервал QT, корригированный в соответствии с частотой сердечных сокращений с использованием популяционно специфического линейного метода) на 12.3 мсек в день 8 через 1.5 ч после принятой дозы. Средняя стационарная пиковая концентрация в плазме после применения 8 мг перорального палиперидона немедленного высвобождения (C_max = 113 нг/мл) была примерно в 2 раза выше концентрации в плазме после приема препарата Треквита в максимальной дозе 525 мг, введенной в дельтовидную мышцу (медиана С_max= 56 нг/мл). В том же исследовании при применении 4 мг перорального палиперидона немедленного высвобождения стационарная C_max составила 35 нг/мл, при этом наблюдалось увеличение QTcLD на 6.8 мсек в день 2 через 1.5 часа после принятой дозы.

В 4-х исследованиях эффективности препарата Ксеплион ни у одного из пациентов не наблюдалось изменения QTcLD более чем на 60 мсек, ни у одного из пациентов QTcLD не превысила 500 мсек ни в какое время. В исследовании поддерживающей терапии ни у одного из пациентов не наблюдалось изменения QTcLD более чем на 60 мсек, у 1 пациента QTcLD составила 507 мсек (корригированный интервал QT, рассчитанный по формуле Базетта (QTcВ), составил 483 мсек); у этого же пациента частота сердечных сокращений составляла 45 ударов в минуту.

В долгосрочном исследовании применения препарата Тревикта для поддерживающей терапии шизофрении у 1 пациента (< 1%) было отменено повышение QTcLD более чем на 60 мсек в отрытую фазу, ни у одного из пациентов не наблюдалось изменения QTcLD более чем на 60 мсек после применения препарата Треквита в двойную слепую фазу, ни у одного из пациентов QTcLD не превысила 480 мсек ни в какое время.

Поздняя дискинезия

Применение препаратов, обладающих свойствами антагонистов дофаминовых рецепторов, сопровождается развитием поздней дискинезии, характеризующейся ритмичными, непроизвольными движениями, главным образом языка и/или лицевых мышц.

Синдром потенциально необратимых, непроизвольных, дискинетических движений может развиться при применении антипсихотиков. Несмотря на то, что распространенность синдрома выше у пожилых пациентов, особенно пожилых женщин, невозможно предсказать, у каких именно пациентов синдром проявится. Неизвестно, различаются ли антипсихотики по способности вызывать позднюю дискинезию.

Несмотря на то, что риск развития поздней дискинезии и вероятность того, что она станет необратимой, увеличивается по мере увеличения длительности лечения и суммарной принятой дозы антипсихотика, синдром может развиться и после относительно короткого периода лечения низкими дозами, хотя такие случаи нечасты.

Терапия поздней дискинезии неизвестна, но при отмене антипсихотика синдром может частично или полностью прекратиться. Применение антипсихотика само по себе может подавить (или частично подавить) признаки и симптомы синдрома поздней дискинезии и таким образом замаскировать вышеупомянутые процессы. Влияние подавления симптоматики на долгосрочное течение синдрома неизвестно.

Следует назначать препарат Треквита таким образом, чтобы минимизировать вероятность возникновения поздней дискинезии. Длительная терапия антипсихотиками должна быть отложена у пациентов с другими хроническими заболеваниями, отвечающими на прием антипсихотиков. У пациентов, требующих длительного лечения, следует использовать минимальные дозы при минимальной длительности терапии, обеспечивающие удовлетворительный клинический ответ. Следует периодически оценивать необходимость продолжения терапии.

При появлении симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть возможность отмены всех нейролептиков, включая препарат Треквита. Следует принимать во внимание длительность действия препарата Треквита. Некоторым пациентам может требоваться лечение препаратом Треквита, несмотря на возникновение синдрома.

Метаболические нарушения

Гипергликемия и сахарный диабет. При лечении антипсихотиками наблюдались гипергликемия и сахарный диабет, в некоторых случаях приводящий к кетоацидозу, гиперосмолярной коме или смерти. Большая часть таких случаев наблюдалась в пострегистрационных и эпидемиологических исследованиях. Случаи гипергликемии и сахарного диабета была зарегистрированы и при применении препарата Треквита. Установление взаимосвязи между применением атипичных антипсихотических препаратов и нарушением обмена глюкозы осложнено повышенным риском развития сахарного диабета у пациентов с шизофренией и распространенностью сахарного диабета в общей популяции. Учитывая эти факторы, взаимосвязь между применением атипичных антипсихотических препаратов и развитием побочных действий, связанных с гипергликемией, установлена не полностью. Однако результаты эпидемиологических исследований позволяют предположить повышенный риск побочных реакций, связанных с гипергликемией, у пациентов, получающих лечение атипичными нейролептиками.

Пациентов с диагнозом "сахарный диабет", которые начинают применять атипичные антипсихотики, необходимо регулярно проверять на предмет ухудшения контроля концентрации глюкозы. У пациентов с факторами риска сахарного диабета (ожирение, сахарный диабет в семейном анамнезе), которые начинают применять атипичные антипсихотики, в начале лечения и периодически во время лечения необходимо проводить анализ концентрации глюкозы в крови натощак. У всех пациентов необходимо проводить клинический контроль на наличие симптомов гипергликемии и сахарного диабета, таких как полидипсия, полиурия, полифагия, слабость. У пациентов, у которых во время лечения атипичными антипсихотиками появились симптомы гипергликемии, необходимо проводить анализ концентрации глюкозы в крови натощак. В некоторых случаях гипергликемия разрешалась при отмене атипичных антипсихотиков, однако некоторым пациентам потребовалось продолжение противодиабетической терапии, несмотря на отмену антипсихотика.

Ниже приведены данные, полученные в ходе долгосрочного клинического исследования применения препарата Треквита для поддерживающей терапии шизофрении.

Дислипидемия

У пациентов, получающих лечение атипичными антипсихотиками, наблюдались нежелательные липидные изменения.

Ниже приведены данные, полученные в ходе долгосрочного клинического исследования применения препарата Тревикта для поддерживающей терапии шизофрении.

Увеличение массы тела

При лечении атипичными антипсихотиками наблюдалось значительное увеличение массы тела. Необходимо проводить контроль массы тела пациентов.

Ниже приведены данные, полученные в ходе долгосрочного клинического исследования применения препарата Тревикта для поддерживающей терапии шизофрении, о средних изменениях массы тела и о доле пациентов, у которых увеличение массы тела составило более 7%.

Ортостатическая гипотензия и обморок

Обладая активностью альфа-адреноблокатора, палиперидон у некоторых пациентов может вызывать ортостатическую гипотензию и обморок. В долгосрочном клиническом исследовании поддерживающей терапии обмороки отмечены у < 1% (1/506) пациентов, получавших лечение препаратом Ксеплион во время открытой фазы; во время двойной слепой фазы не было отмечено случаев обморока ни в одной из групп. В долгосрочном клиническом исследовании поддерживающей терапии ортостатическая гипотензия отмечена у < 1% (1/506) пациентов, получавших лечение препаратом Ксеплион и у < 1% (1/379) пациентов после введения разовой дозы препарата Тревикта во время открытой фазы; во время двойной слепой фазы не было отмечено случаев артериальной гипотензии ни в одной из групп.

Следует с осторожностью применять препарат Тревикта у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, сердечной недостаточностью, инфарктом или ишемией миокарда в анамнезе, нарушением сердечной проводимости), нарушениями мозгового кровообращения или состояниями, предрасполагающими к снижению артериального давления (например, обезвоживание, уменьшение объема циркулирующей крови, применение гипотензивных препаратов). У пациентов, склонных к гипотензии, следует проводить наблюдение за ортостатическими физиологическими показателями.

Лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз

В клинических исследованиях и в ходе пострегистрационного применения отмечались случаи лейкопении и нейтропении при применении антипсихотических средств, в т. ч. при применении препарата Тревикта. Также отмечался агранулоцитоз.

Возможные факторы риска развития лейкопении/нейтропении включают исходно низкое число белых кровяных телец/абсолютное число нейтрофилов и лейкопению/нейтропению, вызванную приемом лекарственных препаратов, в анамнезе. Таким пациентам рекомендуется частое проведение полного анализа крови в течение первых месяцев терапии; прекращение лечения препаратом Тревикта должно быть рассмотрено при первом клинически значимом уменьшении количества лейкоцитов при отсутствии других возможных причин. Пациентам с клинически значимой нейтропенией рекомендуется наблюдаться на предмет повышения температуры или возникновения симптомов инфекции и начинать лечение немедленно при возникновении таких симптомов.

Пациенты с тяжелой формой нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов менее 1 × 10⁹/л) должны прекратить применение препарата Тревикта до тех пор, пока количество лейкоцитов не нормализуется.

Следует принимать во внимание длительность действия препарата Тревикта.

Гиперпролактинемия

Палиперидон, как и другие лекарственные препараты, являющиеся антагонистами дофаминовых D₂-рецепторов, приводит к повышению концентрации пролактина, которое сохраняется при длительном применении препарата. Повышение концентрации пролактина при применении палиперидона близко к таковому при применении рисперидона, при применении которого отмечается более высокая концентрация пролактина по сравнению с другими антипсихотиками.

Независимо от этиологии, гиперпролактинемия может способствовать подавлению гипоталамического гонадотропин-высвобождающего гормона, что приводит к снижению секреции гипофизарного гонадотропина. Это, в свою очередь, может снижать репродуктивную функцию за счет нарушения гонадного стероидогенеза у женщин и мужчин. У пациентов, принимающих препараты, способствующие повышению концентрации пролактина, отмечались галакторея, аменорея, гинекомастия и импотенция.

Продолжительная гиперпролактинемия при одновременном гипогонадизме может привести к снижению плотности костей у женщин и мужчин.

Исследования культур ткани указывают на то, что примерно в трети случаев рак молочной железы у человека является пролактин-зависимым in vitro , что является важным фактором при назначении препаратов, способствующих повышению концентрации пролактина, пациентам с ранее обнаруженным раком молочной железы. В исследованиях канцерогенности рисперидона, проведенных на мышах и крысах, наблюдалось повышение частоты неоплазии гипофиза, молочной железы и клеток панкреатического островка (аденокарциномы молочной железы, аденомы гипофиза и поджелудочной железы). До сих пор в клинических и эпидемиологических исследованиях не была продемонстрирована прямая связь онкогенеза с применением антипсихотиков, тем не менее, имеющихся данных недостаточно для того, чтобы сделать вывод о наличии или отсутствии такой связи. Следует соблюдать осторожность при применении палиперидона у пациентов с возможными пролактин-зависимыми опухолями.

В ходе долгосрочного исследования применения препарата Тревикта для поддерживающей терапии повышение концентрации пролактина выше диапазона референтных значений (> 13.13 нг/мл у мужчин и > 26.72 нг/мл у женщин) относительно исходного уровня в открытой фазе было отмечено с большей частотой у мужчин и женщин, принимавших препарат Тревикта по сравнению с группой плацебо (46% против 25% и 32% против 15% соответственно). У одной женщины (2,4 %) из группы препарата Тревикта наблюдалась аменорея, в то время как в группе плацебо не было отмечено побочных явлений, потенциально связанных с концентрацией пролактина. Среди мужчин обеих групп не наблюдалось побочных явлений, потенциально связанных с концентрацией пролактина.

До двойной слепой фазы (в течение 29-недельной открытой фазы долгосрочного исследования поддерживающей терапии) средняя концентрация пролактина составила 17.1 нг/мл у мужчин (N = 368) и 51.6 нг/мл у женщин (N = 122). Через 12 недель после разовой инъекции препарата Тревикта в конце открытой фазы средняя концентрация пролактина составила 25.8 нг/мл у мужчин (N = 322) и 70.6 нг/мл у женщин (N = 107). В ходе открытой фазы у 27% женщин и 42% мужчин наблюдалось повышение концентрации пролактина выше диапазона референтных значений относительно исходного уровня; частота пролактин-зависимых побочных реакций была выше у женщин, чем у мужчин (7.9 % и 3.7 % соответственно). Наиболее частыми (≥ 3%) потенциально пролактин-зависимыми побочными реакциями у женщин были аменорея (4.7%) и галакторея (3.1%). У мужчин в открытую фазу не наблюдалось потенциально пролактин-зависимых побочных реакций с частотой выше 3%.

Судороги

В долгосрочном клиническом исследовании поддерживающей терапии не было сообщений о судорогах или конвульсиях. В базовом клиническом исследовании препарата Ксеплион в двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании у пациентов с шизофренией у < 1% пациентов (1/1293), получавших терапию препаратом Ксеплион, наблюдались конвульсии, и у < 1% пациентов (1/510), получавших плацебо, наблюдались судорожные припадки типа grand mal.

Как и другие нейролептики, препарат Тревикта следует с осторожностью применять у пациентов, имеющих в анамнезе судороги или другие состояния, при которых может снижаться судорожный порог. Состояния, при которых может снижаться судорожный порог, могут быть более распространенными у пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Дисфагия

С применением антипсихотиков были связаны пищеводная дискинезия и аспирация. У пациентов с риском аспирационной пневмонии следует с осторожностью применять препарат Тревикта и другие антипсихотические препараты.

Приапизм

Имеются данные о способности препаратов, обладающих свойствами альфа- адреноблокаторов, вызывать приапизм. В клинических исследованиях препарата Тревикта не было зарегистрировано случаев приапизма, тем не менее приапизм зарегистрирован в рамках пострегистрационного контроля применения перорального палиперидона. Приапизм тяжелой степени может потребовать хирургического вмешательства.

Влияние на регуляцию температуры тела

С применением нейролептиков связывают ухудшение способности организма снижать температуру тела. Рекомендуется проявлять осторожность при назначении препарата Тревикта пациентам, которые могут подвергаться воздействиям, повышающим температуру тела, например, сильной физической нагрузке, высокой температуре окружающей среды, воздействию препаратов с активностью м-холинолитиков, а также обезвоживанию.

Реакции гиперчувствительности

Сообщается об очень редких случаях возникновения анафилактических реакций в ходе пострегистрационного применения препарата Ксеплион у пациентов, ранее переносивших пероральные формы палиперидона или рисперидона.

В случае возникновения реакций гиперчувствительности необходимо прекратить применение препарата Тревикта, принять необходимые поддерживающие клинические меры и проводить наблюдение за состоянием пациента до исчезновения симптомов.

Венозные тромбоэмболии

При применении антипсихотических препаратов были отмечены случаи венозных тромбоэмболий. Поскольку пациенты, принимающие антипсихотические препараты, часто имеют риск развития венозной тромбоэмболии, все возможные факторы риска должны быть выявлены до и во время лечения препаратом Тревикта, и должны быть предприняты предупреждающие меры.

Болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви

Врач должен сопоставить риск и пользу применения нейролептиков, включая препарат Тревикта, у пациентов с болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви, так как у обеих этих категорий пациентов может быть повышен риск развития злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС) и риск повышенной чувствительности к нейролептикам. Проявления повышенной чувствительности могут включать спутанность сознания, притупление болевой чувствительности, неустойчивость позы с частыми падениями, а также экстрапирамидные симптомы.

Противорвотное действие

В доклинических исследованиях палиперидона обнаружено противорвотное действие. Появление этого эффекта у пациента может маскировать признаки и симптомы передозировки некоторых лекарств или, например, такие состояния, как непроходимость кишечника, синдром Рейе или опухоль мозга.

Введение

При внутримышечном введении следует проявлять осторожность во избежание случайного попадания препарата в кровеносный сосуд.

Интраоперационный синдром дряблой радужки (ИСДР)

ИСДР наблюдался во время проведения оперативного вмешательства по поводу наличия катаракты у пациентов, получающих терапию антагонистами α₁-адренорецепторов, такими как препарат Тревикта.

ИСДР увеличивает риск возникновения осложнений, связанных с органом зрения, во время и после проведения операционного вмешательства. Врач, проводящий такую операцию, должен быть заблаговременно проинформирован о том, что пациент принимал или принимает в настоящее время препараты, обладающие активностью антагонистов α_1-адренорецепторов. Потенциальная польза отмены терапии антагонистами α₁-адренорецепторов перед оперативным вмешательством не установлена, и должна оцениваться с учетом рисков, связанных с отменой терапии антипсихотическими препаратами.

Почечная недостаточность

Концентрация палиперидона в плазме повышена у пациентов с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени рекомендуется коррекция дозы. Не рекомендуется применять препарат Тревикта у пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (клиренс креатинина < 50 мл/мин)

Печеночная недостаточность

Применение препарата Тревикта у пациентов с нарушением функций печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучалось. Следует соблюдать осторожность при применении палиперидона у таких пациентов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

При применении препарата Тревикта отмечались сонливость, седация и головокружение. Тревикта может нарушать выполнение действий, требующих концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, а также может влиять на зрение. Поэтому пациентам следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и движущимися механизмами, пока не будет установлена их индивидуальная чувствительность.

Амбризентан подвергается метаболизму преимущественно в процессе глюкуронизации и, в меньшей степени, за счет окислительного метаболизма, в основном посредством изофермента CYP3A и, еще в меньшей степени, посредством изофермента CYP2C19.

По результатам доклинических исследований, амбризентан в терапевтических концентрациях не угнетает и не индуцирует ферменты I или II фазы метаболизма лекарственных средств, что свидетельствует в пользу его низкого потенциала воздействия на профиль препаратов, метаболизм которых осуществляется данным путем.

Способность амбризентана повышать активность изофермента CYP3A4 изучалась в исследовании с участием здоровых добровольцев, результаты исследования позволяют предположить отсутствие индуцирующего влияния амбризентана на изофермент CYP3A4.

Циклоспорин А: в исследовании с участием здоровых добровольцев изучалось влияние повторных доз циклоспорина А (100-150 мг 2 раза/сут) на равновесную фармакокинетику амбризентана (5 мг 1 раз/сут) и влияние повторных доз амбризентана (5 мг 1 раз/сут) на равновесную фармакокинетику циклоспорина А (100-150 мг 2 раза/сут). Значения C_max и AUC_0-t (площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" от времени 0 до определенного промежутка времени сбора данных) для амбризентана увеличивались (48% и 121% соответственно) на фоне многократного приема циклоспорина А. На основании этих изменений доза препарата Волибрис должна быть снижена до 5 мг 1 раз/сут при совместном применении с циклоспорином А. Однако многократный прием амбризентана не имеет клинически значимого влияния на экспозицию циклоспорина А и не требует коррекции дозы циклоспорина А.

Кетоконазол: в исследовании с участием 16 здоровых добровольцев изучалось влияние повторных доз кетоконазола (400 мг 1 раз/сут) на фармакокинетику амбризентана (10 мг 1 раз/сут). Продолжительность экспозиции амбризентана по данным AUC_(0-inf) (площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время", экстраполируемая к бесконечности) и C_max выросла на 35% и 20% соответственно. Маловероятно, чтобы эти изменения имели какое-либо клиническое значение. На основании результатов этого исследования не требуется коррекции дозы амбризентана при соответствующем применении с ингибиторами изофермента CYP3A.

Рифампицин: влияние высоких и повторных доз рифампицина (600 мг 1 раз/сут) на фармакокинетику амбризентана в равновесном состоянии (10 мг 1 раз/сут) изучалось у здоровых добровольцев. С приемом начальных доз рифампицина появлялось временное увеличение AUC_0-t амбризентана (87% и 79% после первичного и вторичного приема рифампицина соответственно). Однако к 7-му дню клинически значимого влияния на экспозицию амбризентана при совместном многократном применении с рифампицином не было. Коррекции дозы амбризентана при совместном применении с рифампицином не требуется.

Ритонавир: влияние ритонавира на равновесную фармакокинетику амбризентана и влияние амбризентана на равновесную фармакокинетику ритонавира были изучены на здоровых добровольцах. Совместное применение ритонавира (100 мг 1 раз/сут) и амбризентана (5 мг 1 раз/сут) в течение 10 дней привело к незначительному изменению экспозиции амбризентана с увеличением С_max на 7% и уменьшением AUC_(0-t) на 5%, соответственно, для амбризентана. При совместном применении с амбризентаном значимых изменений экспозиции ритонавира (С_max или AUC_(0-t)) не наблюдалось. На основании данных результатов ритонавир не оказывает значимого влияния на фармакокинетику амбризентана, а амбризентан не оказывает значимого влияния на фармакокинетику ритонавира в испытанных дозах.

Такролимус: влияние такролимуса на равновесную фармакокинетику амбризентана было изучено у здоровых добровольцев. Совместное применение такролимуса (внутрь в дозе 0.05 мг/кг 2 раза/сут) и амбризентана (5 мг 1 раз/сут) в течение 6 дней привело к 3% уменьшению значения С_max без изменения AUC_(0-t) амбризентана, что указывает на отсутствие значимого влияния такролимуса на фармакокинетику амбризентана.

Микофенолата мофетил: влияние микофенолата мофетила на равновесную фармакокинетику амбризентана и влияние амбризентана на равновесную фармакокинетику метаболитов микофенолата мофетила (микофеноловой кислоты и глюкуронида микофеноловой кислоты) было изучено у здоровых добровольцев. Совместное применение микофенолата мофетила (1000 мг 2 раза/сут) и амбризентана (5 мг 1 раз/сут) в течение 5 дней привело к незначительному уменьшению экспозиции амбризентана с уменьшением значений С_max и AUC_(0-t) амбризентана на 8% и 4% соответственно. При совместном применении микофенолата мофетила и амбризентана не наблюдалось значимого изменения параметров равновесной фармакокинетики микофеноловой кислоты и глюкуронида микофеноловой кислоты (С_max или AUC_(0-t)), за исключением статистически значимого увеличения С_max микофеноловой кислоты на 14%. Это небольшое статистически достоверное увеличение не было сочтено клинически значимым. На основании полученных результатов, микофенолата мофетил не оказывает значимого влияния на фармакокинетику амбризентана, а амбризентан не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метаболитов микофенолата мофетила (микофеноловой кислоты и глюкуронида микофеноловой кислоты).

Силденафил: в исследовании с участием 19 здоровых добровольцев было изучено влияние приема силденафила в течение 7 дней (20 мг 3 раза/сут) на фармакокинетику амбризентана (разовой дозы), а также влияние приема амбризентана в течение 7 дней (10 мг 1 раз/сут) на фармакокинетику силденафила (разовой дозы). За исключением повышения C_max силденафила на 13% при совместном применении с амбризентаном, никаких других изменений фармакокинетических параметров силденафила, N-десметил-силденафила и амбризентана выявлено не было. Такое небольшое повышение C_max силденафила не считается клинически значимым.

Тадалафил: прием тадалафила (40 мг 1 раз/сут) в сочетании с однократным приемом амбризентана (10 мг) у здоровых добровольцев не вызывал клинически значимого изменения показателей фармакокинетики ни амбризентана, ни его метаболита 4-гидроксиметил-амбризентана. Аналогично многократное применение амбризентана (10 мг 1 раз/сут) не влияло на фармакокинетику тадалафила (40 мг 1 раз/сут).

Пероральные контрацептивы: в исследовании с участием здоровых добровольцев-женщин изучалось влияние 12-дневного курса приема амбризентана (10 мг 1 раз/сут) на фармакокинетику перорального контрацептива, содержащего 1 мг норэтиндрона и 35 мкг этинилэстрадиола, принятого однократно. Значения C_max и AUC_(0-∞) для этинилэстрадиола несколько снижались (8% и 4% соответственно), а для норэтиндрона - увеличивались (13% и 14% соответственно). Эти изменения продолжительности воздействия этинилэстрадиола и норэтиндрона были незначительными и маловероятно, что они будут иметь существенное клиническое значение . На основании результатов фармакокинетических исследований не ожидается, что амбризентан может влиять на экспозицию эстроген- или прогестеронсодержащих контрацептивов.

Варфарин: в исследовании с участием 20 здоровых добровольцев изучалось влияние амбризентана (10 мг 1 раз/сут) на фармакокинетику и фармакодинамику в равновесном состоянии однократной дозы варфарина (25 мг), измерялись протромбиновое время и МНО. Амбризентан не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина. Также при совместном применении с варфарином не меняется фармакокинетика амбризентана.

Дигоксин: в исследовании с участием 15 здоровых добровольцев изучалось влияние повторных доз амбризентана (10 мг) на фармакокинетику однократной дозы дигоксина. Многократный прием амбризентана приводил к небольшому увеличению AUC_0-last (AUC от времени 0 до последнего промежутка времени сбора данных) дигоксина и его минимальных концентраций, а также к увеличению С_max на 29%. Увеличение продолжительности воздействия дигоксина в условиях многократного приема амбризентана было сочтено клинически незначительным, коррекции дозы амбризентана не требуется.

Амбризентан in vitro не оказывает ингибирующего воздействия на P-gp -опосредованное выведение дигоксина и является субстратом для P-gp опосредованного выведения. Кроме того, в дополнительных исследованиях in vitro с культурами крысиных и человеческих гепатоцитов не было продемонстрировано доказательств того, что амбризентан ингибирует NTCP, OATP, BSEP и MRP2. Согласно результатам исследования в изолированных гепатоцитах с использованием трансфицированных клеточных линий с человеческим транспортером генов было показано, что амбризентан не ингибирует P-gp, BCRP, MRP2 или BSEP в концентрациях до 100 мкМ. В исследованиях in vitro амбризентан демонстрирует слабое ингибирование ОАТР1В1, ОАТР1В3 и NTCP при IC50 значениях 47 мкМ, 45 мкМ и приблизительно 100 мкМ соответственно. Исследования in vitro с культурами крысиных гепатоцитов также показали, что амбризентан не индуцирует экспрессию протеинов P-gp, BSEP или MRP2. Применение амбризентана у здоровых добровольцев в постоянной дозе не сопровождалось клинически значимыми эффектами в отношении фармакокинетики дигоксина (субстрата P-gp) при его однократном применении.

Омепразол: в клинических исследованиях одновременное применение амбризентана с омепразолом (ингибитор изофермента CYP2C19) не сопровождалось существенными изменениями фармакокинетики амбризентана у пациентов с ЛАГ.

Как и другие антипсихотики, палиперидон может увеличивать интервал QT, поэтому следует с осторожностью сочетать препарат Тревикта с другими лекарственными средствами, увеличивающими интервал QT, такими как антиаритмические лекарственные средства (в т.ч. хинидин, дизопирамид, прокаинамид, амиодарон, соталол), антигистаминные лекарственные средства, антипсихотические лекарственные средства (хлорпромазин, тиоридазин); антибиотики (в т.ч. гатифлоксацин, моксифлоксацин), некоторые лекарственные средства против малярии (в т.ч. мефлохин).

Поскольку палиперидона пальмитат гидролизуется до палиперидона, то при оценке возможности лекарственного взаимодействия следует учитывать результаты исследований палиперидона для приема внутрь.

Способность препарата Тревикта влиять на другие препараты

Не ожидается, что палиперидон будет проявлять клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие с препаратами, метаболизируемыми изоферментами цитохрома Р450. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что палиперидон существенно не ослабляет метаболизм веществ изоферментами цитохрома Р450, в т. ч. CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP3A5. Поэтому не ожидается, что палиперидон будет клинически значимо уменьшать клиренс препаратов, метаболизируемых этими изоферментами. Также не ожидается, что палиперидон будет проявлять свойства индуктора изоферментов.

Палиперидон в высоких концентрациях является слабым ингибитором Р-гликопротеина. Однако данных in vivo в этом отношении нет, и клиническая значимость этого явления неизвестна.

Учитывая действие палиперидона на ЦНС, следует с осторожностью применять препарат Тревикта в комбинации с другими лекарственными средствами центрального действия и алкоголем. Палиперидон может ослаблять эффект леводопы и агонистов дофаминовых рецепторов. При одновременном применении следует контролировать состояние пациента.

Из-за способности препарата Треикта вызывать ортостатическую гипотензию может наблюдаться аддитивное усиление этого эффекта при применении препарата совместно с другими препаратами, обладающими такой способностью. У пациентов, склонных к гипотензии, следует проводить наблюдение за ортостатическими физиологическими показателями.

Следует с осторожностью сочетать палиперидон с лекарственными средствами, снижающими судорожный порог, такими как фенотиазины, бутирофеноны, трициклические производные, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трамадол, мефлохин и т. д.

Одновременный прием перорального палиперидона в дозировке 12 мг 1 раз в день и таблеток натрия дивалпроекса пролонгированного действия (в дозе 500–2000 мг 1 раз в день) не влияет на фармакокинетику вальпроата. При одновременном применении палиперидона и вальпроата коррекция дозы палиперидона и вальпроата не требуется.

Фармакокинетическое взаимодействие между препаратом Тревикта и литием маловероятно.

Способность других препаратов влиять на препарат Тревикта

Клинически важных взаимодействий между палиперидоном и лекарственными препаратами, метаболизируемыми изоферментами системы цитохрома P450, не ожидается. Палиперидон не является субстратом изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A5. Это позволяет предположить слабую вероятность взаимодействия с ингибиторами и индукторами этих изоферментов. Хотя исследования in vitro показывают возможность минимального участия изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 в метаболизме палиперидона, в настоящее время нет данных о том, что эти ферменты могут играть существенную роль в метаболизме палиперидона in vivo . Исследования in vitro свидетельствуют о том, что палиперидон является субстратом P- гликопротеина.

Палиперидон в ограниченной степени метаболизируется изоферментом CYP2D6. В исследовании взаимодействия палиперидона для приема внутрь с активным ингибитором CYP2D6 пароксетином у здоровых добровольцев не обнаружено клинически значимого изменения фармакокинетики палиперидона.

Одновременное применение палиперидона и сильных индукторов изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина может приводить к снижению концентрации палиперидона в плазме. По возможности следует избегать применения одновременного применения палиперидона и сильных индукторов изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина. Если применение сильных индукторов необходимо, следует рассмотреть возможность перевода пациента на таблетки палиперидона с замедленным высвобождением. Прием палиперидона с длительным высвобождением активного компонента (1 раз в день) перорально одновременно с карбамазепином (200 мг 2 раза в день) приводил к снижению средней С max и AUC палиперидона примерно на 37 %. Это снижение в значительной степени обусловлено увеличением почечного клиренса палиперидона на 35 %, вероятно, за счет активации почечного P-гликопротеина карбамазепином. Очень небольшое уменьшение количества препарата, выводимого через почки в неизмененном виде, позволяет предположить, что карбамазепин лишь слабо влияет на метаболизм в печени или биодоступность палиперидона. При начале применения карбамазепина дозу препарата Тревикта следует пересмотреть и, при необходимости, увеличить. Наоборот, при отмене карбамазепина дозу препарата Тревикта следует пересмотреть и, при необходимости, уменьшить. Следует принимать во внимание длительность действия препарата Тревикта.

Палиперидон при физиологической рН является катионом, и в основном выводится в неизмененном виде почками – половина путем фильтрации, а половина – путем активной секреции. Одновременное применение триметоприма, который ингибирует систему активного транспорта катионов в почках, не влияло на фармакокинетику палиперидона.

При одновременном назначении перорального палиперидона пролонгированного действия в дозе 12 мг 1 раз в день и таблеток пролонгированного действия натрия дивалпроекса (2 таблетки по 500 мг 1 раз в день) наблюдалось увеличение C_max и AUC палиперидона примерно на 50%, вероятно, в результате увеличения абсорбции препарата при пероральном приеме. Поскольку не наблюдалось значительного влияния на общий клиренс, не ожидается клинически значимого взаимодействия между дивалпроексом натрия, таблетки длительного высвобождения, и препаратом Тревикта. Исследований данного взаимодействия с препаратом Тревикта не проводилось.

Применение препарата Тревикта совместно с рисперидоном или с пероральной формой палиперидона

Поскольку палиперидон является активным метаболитом рисперидона, следует соблюдать осторожность при одновременном применении в течение длительного периода времени препарата Тревикта и рисперидона или пероральной формы палиперидона. Данные по безопасности одновременного применения препарата Тревикта и других антипсихотиков ограничены

Фармакокинетическое взаимодействие лития и палиперидона маловероятно.

У здоровых добровольцев применение однократных доз 50 и 100 мг препарата (в 5-10 раз превышающих максимальную рекомендованную дозу) сопровождалось следующими симптомами: головная боль, приливы, головокружение, тошнота, заложенность носа. Учитывая механизм действия амбризентана, его передозировка может привести также к выраженному снижению АД.

Лечение: симптоматическое. В случае выраженного снижения АД может потребоваться проведение активных мероприятий (уложить пациента, приподнять ноги, восполнить ОЦК введением кристаллогидратов), направленных на поддержку АД. Специфического антидота нет.

Поскольку препарат Треквита предназначен для введения медработниками, то вероятность его передозировки пациентами мала.

Симптомы. Известно ограниченное число случаев передозировки палиперидоном. Среди немногочисленных случаев, зарегистрированных в ходе дорегистрационных исследований палиперидона для приема внутрь, максимальный прием по оценкам составил 405 мг. Наблюдаемые признаки и симптомы включали экстрапирамидные симптомы и неустойчивость походки. Другие ожидаемые признаки и симптомы соответствуют усилению известного фармакологического действия палиперидона, т.е. сонливость, заторможенность, тахикардия, снижение артериального давления, удлинение интервала QT. При передозировке перорального палиперидона были отмечены полиформная желудочковая тахикардия типа "пируэт" и фибрилляция желудочков. В случае острой передозировки следует учитывать возможность получения пациентами нескольких препаратов.

Лечение. При оценке потребности в лечении и восстановлении пациентов следует учитывать длительное высвобождение активного вещества и большой период полувыведения палиперидона. Специфического антидота для палиперидона не существует. Следует осуществлять общие поддерживающие меры, обеспечить и поддерживать проходимость дыхательных путей, достаточную вентиляцию легких и насыщение крови кислородом. Следует немедленно начать контроль функции сердечно-сосудистой системы, включая постоянный мониторинг ЭКГ, для выявления возможной аритмии. В случае снижения артериального давления крови и циркуляторного коллапса следует предпринимать соответствующие меры, например, внутривенное введение растворов и/или симпатомиметиков. При развитии тяжелых экстрапирамидных симптомов применяют антихолинергические препараты. Следует тщательно контролировать состояние пациента до его восстановления.