Волибрис и Силденафил Кардио

Препарат Волибрис показан для лечения легочной артериальной гипертензии II-III функциональных классов по классификации ВОЗ. В комбинации с тадалафилом препарат применяется для снижения риска проводимой терапии (комбинированная конечная точка, включающая летальный исход, госпитализацию при ЛАГ, прогрессирование заболевания и неудовлетворительный клинический ответ), а также для повышения клинической эффективности и способности переносить физическую нагрузку*.

*препарат тадалафил зарегистрирован в РФ только в качестве средства для лечения эректильной дисфункции.

• легочная гипертензия.

Внутрь, вне зависимости от времени приема пищи, запивая водой.

На начальном этапе терапию и наблюдение должен проводить только врач, имеющий опыт лечения ЛАГ.

Взрослые

При монотерапии лечение препаратом Волибрис следует начинать с дозы 5 мг 1 раз/сут. При хорошей переносимости дозы 5 мг допускается ее увеличение до максимальной суточной дозы 10 мг 1 раз/сут.

При применении препарата в комбинации с тадалафилом дозу амбризентана следует титровать до 10 мг 1 раз/сут.

Особые группы пациентов

Дети и подростки. Сведения о применении препарата Волибрис у пациентов в возрасте до 18 лет отсутствуют, поэтому применение препарата у данной возрастной категории пациентов не рекомендовано.

Пациенты пожилого возраста. Коррекции дозы препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется (см. раздел "Фармакологическое действие").

Пациенты с нарушением функции почек. Метаболизм и выведение амбризентана почками минимальны, поэтому необходимость в коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек маловероятна.

Пациенты с нарушением функции печени. Применение препарата Волибрис у пациентов с тяжелым нарушением функции печени или с клинически значимым повышением активности печеночных трансаминаз не изучалось. Тем не менее, можно ожидать, что нарушение функции печени приведет к увеличению экспозиции (С_max и AUC) амбризентана, поскольку его основными путями метаболизма являются глюкурониация и, в меньшей степени, окисление с последующим выведением через кишечник с желчью. Поэтому применение препарата Волибрис у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не рекомендовано (см. разделы "Противопоказания", "Особые указания" и "Фармакологическое действие").

Применение с циклоспорином А. При одновременном применении с циклоспорином А доза препарата Волибрис должна быть снижена до 5 мг 1 раз/сут.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза препарата Силденафил Кардио - 20 мг 3 раза/сут с интервалом около 6-8 ч. Максимальная рекомендуемая доза составляет 60 мг.

При нарушениях функции почек коррекции дозы не требуется, однако при плохой переносимости препарата дозу снижают до 20 мг 2 раза/сут.

Коррекция дозы у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется, однако при плохой переносимости препарата дозу снижают до 20 мг 2 раза/сут. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) применение препарата не исследовалось.

У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) коррекции дозы не требуется.

Применение силденафила у детей и подростков в возрасте до 18 лет не рекомендуется (недостаточно данных по эффективности и безопасности).

Применение у пациентов, получающих сопутствующую терапию

Сочетанное применение силденафила и эпопростенола рассматривается в разделах "Фармакологическое действие" и "Побочное действие".

Контролируемые исследования по оценке эффективности и безопасности применения силденафила в сочетании с другими препаратами (бозентан, илопрост) для лечения легочной гипертензии не проводились. Комбинированную терапию препаратом Силденафил Кардио с указанными препаратами следует проводить с осторожностью, возможно, может потребоваться коррекция дозы силденафила. Тем не менее, нет данных о необходимости повышения дозы силденафила при одновременном применении с бозентаном.

Эффективность и безопасность применения препарата Силденафил Кардио в сочетании с другими ингибиторами ФДЭ5 у пациентов с легочной артериальной гипертензией не изучена.

Одновременное применение силденафила с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир) не рекомендуется. Однако в случае необходимости такого сочетания дозу препарата Силденафил Кардио следует уменьшить до 20 мг 2 раза/сут у пациентов, которые уже получают такие ингибиторы изофермента CYP3A4, как эритромицин и саквинавир. При необходимости одновременного применения с более мощными индукторами изофермента CYP3A4, такими как кларитромицин, телитромицин и нефазодон, дозу препарата Силденафил Кардио следует уменьшить до 20 мг 1 раз/сут.

• повышенная чувствительность к амбризентану или любому из компонентов препарата;
• идиопатический легочный фиброз с вторичной легочной гипертензией;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет;
• применение препарата у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся надежными методами контрацепции;
• тяжелая степень печеночной недостаточности (10 и более баллов по шкале Чайлд-Пью);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит лактозу);
• повышение активности печеночных трансаминаз ACT и/или АЛТ более чем в 3 раза от ВГН.

Препарат содержит лецитин соевый в составе пленочной оболочки.

С осторожностью: у пациентов с нарушением функции печени, при одновременном применении с циклоспорином А.

• повышенная чувствительность к любому компоненту препарата;
• веноокклюзионная болезнь легких;
• совместное применение с донаторами оксида азота или нитратами в любой форме;
• совместное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. кетоконазолом, итраконазолом и ритонавиром);
• совместное применение ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил, с гипотензивными средствами - стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, т.к. это может приводить к симптоматической артериальной гипотензии;
• потеря зрения в одном глазу вследствие передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва;
• наследственные дегенеративные заболевания сетчатой оболочки глаза (пигментный ретинит);
• тяжелое нарушение функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• инсульт или инфаркт миокарда в анамнезе;
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст., диастолическое АД менее 50 мм рт.ст.);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• возраст до 18 лет (исследования эффективности и безопасности не проводились).

С осторожностью

• I или IV функциональные классы ЛАГ (эффективность и безопасность не установлены);
• анатомическая деформация пениса (ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) и заболевания, предрасполагающие к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкоз);
• заболевания, сопровождающиеся кровотечением, или обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;
• сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, жизнеугрожающие аритмии, артериальная гипертензия (АД >170/100 мм рт.ст.), обструкция выходного тракта левого желудочка (стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), редко встречающийся синдром множественной системной атрофии, проявляющийся тяжелым нарушением регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы, гиповолемия;
• передняя неартериитная ишемическая невропатия зрительного нерва в анамнезе;
• совместное применение с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. эритромицином, саквинавиром, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном) и альфа-адреноблокаторами;
• совместное применение с индукторами изофермента CYP3A4.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости, определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи), неизвестно (не может быть оценена по имеющимся данным).

Данные основных клинических исследований

Безопасность амбризентана изучалась в ряде клинических исследований с участием более 480 пациентов с ЛАГ. Частота встречаемости нежелательных реакций, описанных ниже, скорректирована по плацебо. Категории частоты, сформированные на основании результатов клинических исследований препарата, могут не отражать частоту нежелательных реакций, встречающихся в клинической практике.

Частота встречаемости нежелательных реакций

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия (снижение гемоглобина и/или гематокрита).

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность (например, ангионевротический отек, кожная сыпь).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны сердца: часто - ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов: часто - гиперемия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - заложенность носа (дозозависимая нежелательная реакция), синусит, ринофарингит.

Со стороны ЖКТ: часто - боль в животе, запор.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - задержка жидкости, периферический отек.

Данные долгосрочных клинических исследований

Долгосрочную безопасность применения амбризентана (более 3 месяцев) оценивали в исследованиях с участием более 500 пациентов с ЛАГ. Нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях без применения плацебо, описаны ниже.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия (снижение гемоглобина и/или гематокрита).

Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность (включая лекарственную гиперчувствительность).

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль.

Со стороны органа зрения: часто - нарушения зрения (включая расфокусированное зрение).

Со стороны сердца: очень часто - ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов: очень часто - гиперемия (включая "приливы" крови к голове и верхней части тела).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - заложенность носа, синусит, ринофарингит, одышка (включая одышку при физической нагрузке).

Со стороны ЖКТ: очень часто - боль в животе (включая боль в верхнем и нижнем отделах живота), тошнота; часто - рвота, запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь (эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, папулезная сыпь, кожный зуд).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - слабость, задержка жидкости (включая гиперволемию), периферические отеки; часто - астения.

Данные клинических исследований амбризентана в комбинации с тадалафилом

Безопасность применения амбризентана в комбинации с тадалафилом оценивали в двойном слепом активно-контролируемом клиническом исследовании с участием 302 пациентов с ЛАГ (более 3 месяцев; медиана экспозиции - 534 дня). Наблюдавшиеся нежелательные реакции в целом соответствовали профилю безопасности амбризентана при применении в монотерапии. Следующие нежелательные реакции наблюдались чаще при введении амбризентана в комбинации с тадалафилом, чем во время монотерапии любым из препаратов.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - шум в ушах.

Со стороны ЖКТ: очень часто - рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь (эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, папулезная сыпь, кожный зуд).

Пострегистрационное наблюдение

Помимо нежелательных реакций, определенных в клинических исследованиях, были получены следующие сведения о нежелательных реакциях в период пострегистрационного наблюдения. Т.к. эти сообщения были получены от неизвестного количества пациентов, частоту их встречаемости оценить невозможно.

Со стороны крови и лимфатической системы: неизвестно - анемия, требующая переливания крови.

Со стороны сердца: неизвестно - сердечная недостаточность (связанная с задержкой жидкости).

Со стороны сосудов: неизвестно - выраженное снижение АД.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных трансаминаз; неизвестно - нарушение функции печени, аутоиммунный гепатит (см. раздел "Особые указания").

Сообщалось о случаях возникновения или обострения аутоиммунного гепатита и нарушениях функции печени неясной этиологии во время терапии амбризентаном.

Побочные явления распределены по системе классификации MedDRA по системам органов и частоте: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), редко (>1/1000, <1/100), очень редко (<1/1000), частота неизвестна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: часто - воспаление подкожной клетчатки, грипп, неуточненный синусит.

Со стороны системы кроветворения: часто - неуточненная анемия.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - задержка жидкости (отеки).

Психические нарушения: часто - бессонница, тревога.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - тремор, парестезия, неуточненное ощущение жжения, гипестезия; частота неизвестна - мигрень.

Со стороны органа зрения: часто - кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза, неуточненные нарушения зрения, затуманенное зрение, фотофобия, хроматопсия, цианопсия, воспаление глаз, покраснение глаз; редко - снижение остроты зрения, диплопия, нарушение чувствительности глаза.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго; частота неизвестна - внезапная глухота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - гиперемия (покраснение кожи лица); частота неизвестна - снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: часто - неуточненный бронхит, носовое кровотечение, неуточненный ринит, кашель, заложенность носа.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, диспепсия; часто - неуточненный гастрит, неуточненный гастроэнтерит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, вздутие живота, сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция, эритема, повышенное потоотделение в ночное время суток; частота неизвестна - кожная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в конечностях; часто - миалгия, боль в спине.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: часто - гинекомастия, гемоспермия; частота неизвестна - приапизм, длительная эрекция.

Общие реакции: часто - лихорадка.

Общая частота прекращения лечения силденафилом в рекомендуемой дозе 20 мг 3 раза/сут была низкой и не отличалась от таковой в группе плацебо (2.9%).

В плацебо-контролируемом исследовании изучали эффект адъювантной терапии силденафилом как дополнения к в/в введению эпопростенола. 134 пациента с ЛАГ получали силденафил в суточных дозах от 20 мг до 80 мг 3 раза/сут и эпопростенол, и 131 пациент получал плацебо и эпопростенол. Продолжительность лечения составила 16 недель. Общая частота прекращения терапии из-за неблагоприятных событий в группе силденафил/эпопростенол составляла 5.2% по сравнению с 10.7% в группе плацебо/эпопростенол.

Механизм действия

Амбризентан является антагонистом рецепторов эндотелина класса пропановой кислоты, селективным в отношении рецепторов эндотелина подтипа А (ЕТ_A), активным при приеме внутрь. Эндотелин играет значительную роль в патофизиологии легочной артериальной гипертензии (ЛАГ).

Амбризентан блокирует ЕТ_А-рецепторы, расположенные преимущественно на поверхности гладкомышечных клеток стенки сосудов и кардиомиоцитов. Это предотвращает эндотелин-опосредованную активацию систем вторичных мессенджеров, что приводит к вазоконстрикции и пролиферации гладкомышечных клеток.

Селективность амбризентана в отношении ЕТ_A-рецепторов по сравнению с рецепторами эндотелина подтипа B (ЕТ_B), как ожидается, сохраняет опосредованную ЕТ_B-рецепторами продукцию вазодилататоров (оксида азота и простациклина).

Применение амбризентана приводит к существенному повышению сердечного индекса у пациентов с ЛАГ.

Анализ результатов плацебо-контролируемых исследований показал, что при применении амбризентана внутрь в течение 12 недель отмечается улучшение функционального класса по классификации ВОЗ в корреляции со снижением концентрации В-натрийуретического пептида (BNP).

Отсутствие эффективности лечения и увеличение случаев госпитализаций при идиопатическом легочном фиброзе

Было проведено исследование с участием пациентов с идиопатическим легочным фиброзом, 11 % из которых имели вторичную легочную гипертензию (ВОЗ, 3-я группа), но исследование было прекращено в связи с неэффективностью терапии амбризентаном у таких пациентов.

Оценка компонентов первичного исхода эффективности в исследовании показала, что в группе амбризентана в сравнении с группой плацебо у пациентов чаще отмечались случаи госпитализации, связанные с дыхательной недостаточностью, смертельные исходы и снижение дыхательной функции.

Поэтому амбризентан противопоказан больным с идиопатическим фиброзом легких, а также с или без вторичной легочной гипертензии.

У пациентов с ЛАГ, получавших амбризентан и тадалафил в составе комбинированной терапии первой линии, наблюдалось более выраженное снижение уровня N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-pro-BNP) по сравнению с объединенными результатами при монотерапии (геометрическое среднее значение, полученное методом наименьших квадратов и выраженное в процентах, снизилось на 67% по сравнению с 50% соответственно; р<0.0001). Похожие результаты были получены при сравнении группы комбинированной терапии с группой монотерапии амбризентаном (снижение на 56%; р=0.0111) и с группой монотерапии тадалафилом (снижение на 44%; р< 0.0001). Снижение уровня NT-pro-BNP наблюдалось на раннем этапе лечения (неделя 4) и сохранялось до недели 24.

Эффективность/клинические исследования

Амбризентан в комбинации с тадалафилом в терапии ЛАГ

Эффект амбризентана и тадалафила в составе комбинированной терапии первой линии был продемонстрирован в многоцентровом двойном слепом активно-контролируемом исследовании, в котором проводили сравнение комбинации амбризентана и тадалафила и монотерапии амбризентаном или тадалафилом у пациентов с ЛАГ II-III функционального класса по ВОЗ. В исследование было включено 610 пациентов: 605 пациентов получили не менее 1 дозы исследуемого препарата, и 500 пациентов соответствовали критериям для анализа первичной конечной точки эффективности. Пациентов рандомизировали по группам в соотношении 2:1:1 для получения 1 раз в сутки амбризентана 10 мг и тадалафила 40 мг, амбризентана 10 мг или тадалафила 40 мг. Амбризентан начинали применять в дозе 5 мг в течение 8 недель, а тадалафил в дозе 20 мг в течение 4 недель, затем дозу каждого из препаратов повышали при условии хорошей переносимости.

Первичной конечной точкой исследования служило время до наступления первого случая неэффективности лечения, по мнению независимого комитета. Кроме того, изменение уровня NT-pro-BNP, процент пациентов с удовлетворительным клиническим ответом и изменение результатов теста 6МХ (6-минутной ходьбы) по сравнению с исходным значением оценивали на 24 неделе. Пациенты страдали идиопатической ЛАГ (53%), наследственной ЛАГ (3%) или ЛАГ, обусловленной заболеваниями соединительной ткани, врожденным пороком сердца, ВИЧ-инфекцией, лекарственными препаратами или токсинами (АЛАГ 44%). Медиана времени от постановки диагноза до первого введения исследуемого препарата составляла 22 дня. Состояние примерно 31% и 69% пациентов было оценено как II или III функциональный класс по ВОЗ соответственно. Средний возраст пациентов составлял 54.4 года (32% пациентов были в возрасте 65 лет и старше). Большинство пациентов принадлежали к белой расе (90%) и к женскому полу (78%); 46% пациентов проживали в Северной Америке.

Время до наступления неэффективности лечения

Время до наступления неэффективности лечения при ЛАГ являлось комбинированной конечной точкой, определяемой как время до наступления смерти (по любым причинам), госпитализации по поводу ухудшения ЛАГ, прогрессирования заболевания или неудовлетворительного долгосрочного клинического ответа. Госпитализация по поводу ухудшения ЛАГ определялась как любая госпитализация по поводу ухудшения ЛАГ, для проведения трансплантации легких или сердца/легких, предсердной септостомии или начало парентеральной терапии простаноидами. Прогрессирование заболевания определялось как снижение результатов теста 6МХ более чем на 15% по сравнению с исходным уровнем в сочетании с симптомами III или IV функционального класса по ВОЗ (на двух последовательных визитах после исходной оценки с интервалом 14 дней и более). Неудовлетворительный долгосрочный клинический ответ определялся как снижение результатов теста 6МХ ниже исходного уровня в сочетании с оценкой статуса, соответствующей III функциональному классу, измеренному на визитах с 6-месячным интервалом.

У пациентов, получавших амбризентан в комбинации с тадалафилом, наблюдалось достоверное снижение риска неэффективности лечения по сравнению с совокупными данными у пациентов, получавших монотерапию амбризентаном или тадалафилом (р=0.0002), монотерапию амбризентаном (р=0.0004) или монотерапию тадалафилом (р=0.0045). Снижение риска возникновения события неэффективности лечения составило 50% (отношение рисков (ОР)=0.50, 95% доверительный интервал (ДИ): 0.348, 0.724) в группе комбинированной терапии по сравнению с объединенными данными групп монотерапии.

Силденафил - мощный селективный ингибитор циклогуанозинмонофосфат (цГМФ)-специфической фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ5). Поскольку ФДЭ5, ответственная за распад цГМФ, содержится не только в кавернозном теле полового члена, но и в сосудах легких, силденафил, являясь ингибитором этого фермента, увеличивает содержание цГМФ в гладкомышечных клетках легочных сосудов и вызывает их расслабление. У пациентов с легочной гипертензией (ЛГ) прием силденафила приводит к расширению сосудов легких и, в меньшей степени, других сосудов.

Силденафил селективен в отношении ФДЭ5 in vitro. Его активность в отношении ФДЭ5 превосходит активность в отношении других известных изоферментов фосфодиэстеразы: ФДЭ6, участвующей в передаче светового сигнала в сетчатой оболочке глаза - в 10 раз; ФДЭ1 - в 80 раз; ФДЭ2, ФДЭ4, ФДЭ7-ФДЭ11 - более чем в 700 раз. Активность силденафила в отношении ФДЭ5 более чем в 4000 раз превосходит его активность в отношении ФДЭ3, цАМФ-специфической фосфодиэстеразы, участвующей в сокращении сердца.

Силденафил вызывает небольшое и преходящее снижение АД, которое в большинстве случаев не сопровождается клиническими симптомами. После приема силденафила внутрь в дозе 100 мг максимальное снижение систолического и диастолического АД в положении лежа составило в среднем 8.3 мм рт.ст. и 5.3 мм рт.ст. соответственно. После приема силденафила в дозе 80 мг 3 раза/сут у здоровых мужчин-добровольцев отмечалось максимальное снижение систолического и диастолического АД в положении лежа в среднем на 9.0 мм рт.ст. и 8.4 мм рт.ст. соответственно.

После приема силденафила в дозе 80 мг 3 раза/сут у пациентов с системной артериальной гипертензией систолическое и диастолическое АД снижалось в среднем на 9.4 мм рт.ст. и 9.1 мм рт.ст. соответственно.

У пациентов с ЛГ, получавших силденафил в дозе 80 мг 3 раза/сут, снижение АД было менее выраженным: систолическое и диастолическое АД снижалось на 2 мм рт.ст.

При однократном приеме внутрь в дозах до 100 мг здоровыми добровольцами силденафил не оказывал существенного влияния на показатели ЭКГ. При применении препарата в дозе 80 мг 3 раза/сут у пациентов с ЛГ клинически значимые изменения ЭКГ не выявлялись.

При изучении гемодинамических эффектов силденафила при однократном приеме внутрь в дозе 100 мг у 14 пациентов с тяжелым коронарным атеросклерозом (стеноз, по крайней мере, одной коронарной артерии более 70%) среднее систолическое и диастолическое АД в покое снизилось на 7% и 6% соответственно, по сравнению с исходным уровнем. Систолическое давление в легочной артерии снижалось в среднем на 9%. Силденафил не влиял на сердечный выброс и не ухудшал кровоток в стенозированных коронарных артериях.

У некоторых пациентов через 1 ч после приема силденафила в дозе 100 мг с помощью теста Фансворса-Мунселя 100 выявлено легкое и преходящее нарушение способности цветовосприятия (синего/зеленого цветов); через 2 ч после приема препарата эти изменения исчезали. Считается, что нарушение цветового зрения вызывается ингибированием ФДЭ6, участвующей в процессе передачи света в сетчатой оболочке глаза. Силденафил не оказывает влияния на остроту зрения, восприятие контрастности, данные электроретинографии, внутриглазное давление или диаметр зрачка.

У пациентов с подтвержденной начальной возрастной дегенерацией макулы силденафил при однократном приеме в дозе 100 мг не вызывал существенных изменений зрительных функций, в частности, остроты зрения, оцениваемой с помощью решетки Амслер, способности различать цвета светофора, оцениваемые методом периметрии Хамфри, и преходящих нарушений зрительных функций, оцениваемых с помощью метода фотостресса.

Эффективность у взрослых пациентов с ЛГ

Исследовали эффективность силденафила у 278 пациентов с первичной ЛГ (63%), ЛГ, ассоциировавшейся с системными заболеваниями соединительной ткани (30%), и ЛГ, развившейся после хирургического лечения врожденных пороков сердца (7%). У большинства пациентов имелся II (107; 39%) или III (160; 58%) функциональный класс ЛГ по классификации ВОЗ, реже определялись I (1; 0.4%) или IV (9; 3%) функциональные классы. Пациентов с фракцией выброса левого желудочка менее 45% или фракцией укорочения размера левого желудочка менее 0.2 в исследование не включали, так же как и пациентов, для которых оказалась неэффективной терапия бозентаном. Силденафил в дозах 20 мг, 40 мг или 80 мг применяли вместе со стандартной терапией (пациенты контрольной группы получали плацебо). Первичной конечной точкой было повышение толерантности к физической нагрузке по тесту 6-минутной ходьбы через 12 недель после начала лечения. Во всех трех группах пациентов, получавших силденафил в разных дозах, она достоверно увеличивалась по сравнению с плацебо. Увеличение пройденной дистанции (с поправкой на плацебо) составило 45 м, 46 м и 50 м у пациентов, получавших силденафил в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг соответственно. Достоверных различий между группами пациентов, принимавших силденафил, не выявлено.

Улучшение в результатах теста 6-минутной ходьбы отмечалось после 4 недель терапии. Данный эффект сохранялся на 8-й и 12-й неделях терапии. Средний терапевтический эффект последовательно наблюдался в результатах теста 6-минутной ходьбы во всех группах силденафила по сравнению с плацебо в популяциях пациентов, специально отобранных по следующим признакам: демографическим, географическим и по особенностям заболевания. Базовые параметры (тест ходьбы и гемодинамика) и эффекты, в основном, были схожими в группах пациентов с ЛГ различных функциональных классов по ВОЗ и различных этиологий.

Статистически значимое повышение результатов теста 6-минутной ходьбы наблюдалось в группе пациентов, получавших 20 мг силденафила. Для пациентов с ЛГ функциональных классов II и III улучшение результатов теста 6-минутной ходьбы, скорректированные по плацебо, составляет 49 м и 45 м соответственно.

У пациентов, получавших силденафил во всех дозах, среднее давление в легочной артерии достоверно снижалось по сравнению с плацебо. У пациентов, получавших силденафил в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг, снижение давления в легочной артерии с поправкой на эффект плацебо составило: 2.7 мм рт. ст., 3.0 мм рт. ст. и 5.1 мм рт. ст. соответственно. Кроме того, выявлялось улучшение следующих показателей: сопротивление легочных сосудов, давление в правом предсердии и сердечный выброс. Изменения ЧСС и системного АД были незначительными. Степень снижения сопротивления легочных сосудов превосходила степень снижения периферического сосудистого сопротивления. У пациентов, получавших силденафил, выявили тенденцию к улучшению клинического течения заболевания, в частности снижение частоты госпитализаций по поводу ЛГ. Доля пациентов, состояние которых улучшилось, по крайней мере, на один функциональный класс по классификации ВОЗ в течение 12 недель в группах силденафила была выше (28%, 36% и 42% пациентов, получавших силденафил в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг соответственно), чем в группе плацебо (7%). Кроме того, лечение силденафилом по сравнению с плацебо приводило к улучшению качества жизни, особенно по показателям физической активности и тенденции к улучшению индекса одышки Борга. Процент пациентов, которым к стандартной терапии пришлось добавить препарат еще одного класса, в группе плацебо был выше (20%), чем в группах пациентов, получавших силденафил в дозах 20 мг (13%), 40 мг (16%) и 80 мг (10%).

Информация по долгосрочной выживаемости

В продленном исследовании было установлено, что силденафил повышает выживаемость пациентов с ЛГ.

Эффективность у взрослых пациентов с ЛГ при совместном применении с эпопростенолом

Эффективность силденафила изучали у 267 пациентов со стабильным течением ЛГ на фоне в/в введения эпопростенола. В исследование включали пациентов с первичной ЛГ и ЛГ, ассоциировавшейся с системными заболеваниями соединительной ткани.

Пациенты были рандомизированы на группы плацебо и силденафила (с фиксированным подбором доз, начиная с дозы 20 мг, до 40 мг и затем 80 мг, 3 раза/сут) при комбинированной терапии с в/в введением эпопростенола. Первичной конечной точкой было повышение толерантности к физической нагрузке по тесту 6-минутной ходьбы через 16 недель после начала лечения. Увеличение пройденной дистанции в группе силденафила составило 30.1 м против 4.1 м в группе плацебо. У пациентов, принимавших силденафил, среднее давление в легочной артерии достоверно снижалось на 3.9 мм рт. ст. по сравнению с группой плацебо.

Клинические исходы

Терапия силденафилом значительно увеличивала время до клинического ухудшения ЛГ по сравнению с плацебо. По оценке Каплана-Майера, у пациентов, получающих плацебо, риск развития ухудшения был в 3 раза выше (пропорция пациентов с ухудшением в группе плацебо составила 0.187 (0.12-0.26), а в группе лечения силденафилом - 0.062 (0.02-0.10), доверительный интервал 95%). Период времени до клинического ухудшения определялся как время от рандомизации пациентов до первых признаков ухудшения (летальный исход, трансплантация легкого, инициирование терапии бозентаном или изменение дозы эпопростенола из-за клинического ухудшения). У 23 пациентов из группы плацебо отмечали признаки клинического ухудшения (17.6%), в то время как в группе силденафила ухудшение отмечалось у 8 пациентов (6%).

У пациентов с первичной ЛГ отмечали среднее отклонение в тесте 6-минутной ходьбы: при одновременном применении с силденафилом - 26.39 м, при применении с плацебо - 11.84 м. У пациентов с ЛГ, связанной с системными заболеваниями соединительной ткани - 18.32 и 17.5 м соответственно.

Эффективность и безопасность применения силденафила у взрослых пациентов с ЛГ (при одновременном применении с бозентаном)

В целом, профиль побочных эффектов в двух группах (одновременное применение силденафила и бозентана и монотерапия бозентаном) был одинаковый и соответствовал профилю побочных эффектов при применении силденафила.

Всасывание

Амбризентан быстро всасывается из ЖКТ, достигая C_max в плазме крови примерно через 1.5 ч после приема внутрь независимо от приема пищи. Величина C_max и AUC увеличиваются пропорционально дозе во всем диапазоне терапевтических доз. Равновесное состояние обычно достигается через 4 дня после начала регулярного приема препарата.

В исследовании по изучению влияния приема пищи при применении амбризентана натощак и во время приема пищи с высоким содержанием жира было показано, что C_max снижалась на 12%, в то время как показатель AUC не изменялся. Это снижение C_max клинически не значимо, таким образом амбризентан можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Амбризентан в высокой степени связывается с белками плазмы крови. Связывание с белками плазмы крови in vitro достигает в среднем 98.8% и не зависит от концентрации в плазме крови в диапазоне 0.2-20 мкг/мл. Амбризентан связывается, главным образом, с альбумином (96.5%) и, в меньшей степени, с α1-кислым гликопротеином.

Распределение амбризентана в эритроцитах снижено при среднем соотношении форменных элементов крови к плазме крови 0.57 у мужчин и 0.61 у женщин.

Метаболизм

Амбризентан подвергается глюкуронизации под влиянием нескольких UGT-ферментов (уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза) (UGT1A9S, UGT2B7S и UGT1A3S) с образованием глюкуронида амбризентана. Амбризентан подвергается также метаболическому окислению под влиянием, главным образом, изофермента CYP3A4 и, в меньшей степени, изоферментов CYP3A5 и CYP2C19 с образованием 4-гидроксиметил-амбризентана, который в процессе последующей глюкуронизации превращается в 4-гидроксиметил-амбризентан глюкуронид. В плазме крови AUC 4-гидроксиметил-амбризентана составляет примерно 4% от исходной AUC амбризентана. Более того, связывающая способность 4-гидроксиметил-амбризентана в отношении ЕТ_А-рецепторов более чем в 100 раз ниже, чем у амбризентана. В связи с этим, можно считать, что 4-гидроксиметил-амбризентан не играет значимой роли в фармакологической активности амбризентана.

В исследованиях in vitro с культурами крысиных и человеческих гепатоцитов было показано, что амбризентан является возможным субстратом для печеночного захватывающего (influx) транспортера органических анионно-транспортных полипептидов (ОАТР) и выводящего (efflux) транспортера Р-гликопротеина (P-gp), но не для печеночного influx и efflux Na⁺-зависимого транспортера конъюгированных с глицином или таурином желчных кислот (NTCP) или экспортирующей помпы желчных кислот (ВSEP) соответственно.

Данные in vitro свидетельствуют о том, что амбризентан в концентрации до 300 мкМ не вызывает выраженного ингибирования ферментов UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 или изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 системы цитохрома Р450. Кроме того, в исследованиях in vitro с использованием трансфицированных клеточных линий с человеческими транспортерами генов было показано, что амбризентан в концентрациях до 100 мкМ не ингибирует P-gp, белок резистентности рака молочной железы (BCRP), изоформу-2 белка множественной лекарственной резистентности (MRP2) и BSEP. Амбризентан in vitro демонстрирует слабое ингибирование ОАТР1В1, ОАТР1В3 и NTCP с концентрацией полумаксимального ингибирования (IC₅₀) при значениях 47 мкМ, 45 мкМ и приблизительно 100 мкМ соответственно. В исследованиях in vitro с культурами крысиных и человеческих гепатоцитов не было продемонстрировано доказательств того, что амбризентан ингибирует NTCP, ОАТР, BSEP и MRP2. Кроме этого, амбризентан не стимулирует MRP2, P-gp или BSEP экспрессии белка в культурах крысиных гепатоцитов. На основании данных, полученных in vitro на обеих культурах, не ожидается, что амбризентан в клинически значимых концентрациях может влиять на UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 или изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 системы цитохрома Р450 или транспорт через BSEP, BCRP, Р-gp, MRP2, ОАТР1В1/3 или NTCP.

Выведение

Амбризентан и его метаболиты выводятся преимущественно через кишечник с желчью в процессе печеночного и/или внепеченочного метаболизма. 40% принятой дозы обнаруживаются в каловых массах в виде неизмененного амбризентана, а 21% — в виде метаболита 4-гидроксиметил-амбризентана. После приема внутрь приблизительно 22% принятой дозы обнаруживается в моче: 3.3% в виде неизмененного амбризентана, а остальное — в виде глюкуронидных метаболитов. T_1/2 из плазмы крови в равновесном состоянии составляет 13.6-16.5 ч у здоровых добровольцев и 12.9-17.9 ч у пациентов с ЛАГ.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

По результатам популяционного фармакокинетического анализа данных, полученных у здоровых добровольцев и у пациентов с ЛАГ, такие факторы, как пол и возраст, не оказывали значительного влияния на фармакокинетику амбризентана.

Пациенты с нарушением функции печени

При тяжелой печеночной недостаточности (10 и более баллов по шкале Чайлд-Пью) или при клинически значимом повышении активности печеночных трансаминаз (повышение активности ACT и/или АЛТ более чем в 3 раза от ВГН) фармакокинетика амбризентана не изучалась. Тем не менее, считается, что при нарушении функции печени: будет иметь место увеличение экспозиции амбризентана (C_max и AUC), поскольку его основными путями метаболизм являются глюкуронизация и, в меньшей степени, окисление с последующим выведением через кишечник с желчью. Выраженность этого эффекта, а также его связь с эффективностью и безопасностью не изучалась. Таким образом, амбризентан противопоказан для данной группы пациентов.

По данным конечной популяционной фармакокинетической модели, разработанной на основе фармакокинетических данных клинических исследований у пациентов, получавших амбризентан, выявлена значимая связь между клиренсом амбризентана и функцией печени (с оценкой концентрации общего билирубина). Однако значение изменений концентрации общего билирубина при этом относительно небольшое.

Пациенты с нарушением функции почек

При почечной недостаточности фармакокинетика амбризентана не изучалась. Однако на основании того, что почечный метаболизм и выведение амбризентана почками незначительны, считается, что почечная недостаточность вряд ли приведет к значимому увеличению экспозиции амбризентана.

По данным конечной популяционной фармакокинетической модели, разработанной на основе фармакокинетических данных клинических исследований у пациентов, получавших амбризентан, наблюдалась значимая взаимосвязь между клиренсом амбризентана и функцией почек (с оценкой КК). Однако изменения клиренса амбризентана были относительно небольшими и вряд ли имели клиническое значение.

Всасывание

Силденафил быстро всасывается из ЖКТ после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 41% (от 25% до 63%). C_max силденафила в плазме крови достигается через 30-120 мин (в среднем - через 60 мин) после приема внутрь натощак. После приема силденафила 3 раза/сут в диапазоне доз от 20 мг до 40 мг AUC и С_max увеличиваются пропорционально дозе. При приеме силденафила в дозе 80 мг 3 раза/сут его концентрация в плазме крови увеличивается нелинейно. При одновременном приеме с пищей скорость всасывания силденафила снижается. При одновременном приеме с жирной пищей время достижения максимальной концентрации (Т_max) увеличивается на 60 мин, а С_max уменьшается в среднем на 29%, однако степень всасывания существенно не изменяется (AUC снижается на 11%).

Распределение

V_d силденафила в равновесном состоянии составляет в среднем 105 л. После приема внутрь силденафила в дозе 20 мг 3 раза/сут C_max силденафила в плазме крови в равновесном состоянии составляет около 113 нг/мл. Связывание силденафила и его основного циркулирующего N-деметильного метаболита с белками плазмы крови составляет около 96% и не зависит от общей концентрации силденафила. Через 90 мин после приема препарата в сперме здоровых добровольцев обнаружено менее 0.0002% дозы силденафила (в среднем 188 нг).

Метаболизм

Силденафил метаболизируется, главным образом, в печени под действием микросомальных изоферментов цитохрома Р450: изофермент CYP3A4 (основной путь) и изофермент CYP2C9 (минорный путь). Основной циркулирующий активный метаболит образуется в результате N-деметилирования силденафила. Селективность действия этого метаболита на ФДЭ сопоставима с таковой силденафила, а его активность в отношении ФДЭ5 in vitro составляет около 50% активности силденафила. Концентрация метаболита в плазме крови составляет около 40% концентрации силденафила. N-деметильный метаболит подвергается дальнейшему превращению; его конечный Т_1/2 составляет около 4 ч. У пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) соотношение концентраций N-деметильного метаболита и силденафила выше. Концентрация N-деметильного метаболита в плазме крови составляет около 72% от таковой силденафила (20 мг 3 раза/сут). Вклад метаболита в фармакологическую активность силденафила составляет 36%, его вклад в клинический эффект препарата неизвестен.

Выведение

Общий клиренс силденафила составляет 41 л/ч, а конечный Т_1/2 - 3-5 ч. После приема внутрь силденафил выводится в виде метаболитов, в основном, через кишечник (около 80% дозы) и, в меньшей степени, почками (около 13% дозы).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пожилых пациентов (65 лет и старше) клиренс силденафила снижен, а концентрация свободного силденафила и его активного N-деметильного метаболита в плазме крови примерно на 90% выше, чем у пациентов более молодого возраста (18-45 лет). Поскольку связывание силденафила с белками плазмы крови зависит от возраста пациента, концентрация свободного силденафила в плазме крови у пожилых пациентов выше примерно на 40%.

При легкой и умеренной степени почечной недостаточности (КК 30-80 мл/мин) фармакокинетика силденафила после однократного приема внутрь в дозе 50 мг не изменяется. При тяжелой почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) клиренс силденафила снижается, что приводит к увеличению AUC на 100% и С_max на 88% по сравнению с показателями при нормальной функции почек у пациентов той же возрастной группы. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью AUC и С_max N-деметильного метаболита выше на 200% и 79% соответственно, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

У добровольцев с нарушениями функции печени легкой или средней степени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью), клиренс силденафила снижается, что приводит к повышению AUC (85%) и С_max (47%) по сравнению с показателями при нормальной функции печени у пациентов той же возрастной группы. Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не изучалась.

Популяционная фармакокинетика

При изучении фармакокинетики силденафила у пациентов с ЛАГ в популяционную фармакокинетическую модель включали возраст, пол, расовую принадлежность, показатели функции почек и печени. Данные, которые использовали для популяционного анализа, включали в себя широкий спектр демографических и лабораторных параметров, связанных с состоянием функции печени и почек. Демографические показатели, а также параметры функции печени или почек не оказывали статистически значимого влияния па фармакокинетику силденафила у пациентов с ЛАГ.

У пациентов с ЛАГ после приема силденафила в дозах от 20 мг до 80 мг 3 раза/сут его средние C_ss были на 20-50% выше, чем у здоровых добровольцев. C_min силденафила в плазме крови была в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Полученные данные указывают на снижение клиренса и/или увеличение биодоступности силденафила после приема внутрь у пациентов с ЛАГ по сравнению со здоровыми добровольцами.

Беременность

В доклинических исследованиях выявлено, что амбризентан обладает тератогенным действием. Клинических исследований по применению препарата во время беременности не проводили. Препарат Волибрис противопоказан во время беременности.

Перед началом лечения препаратом Волибрис следует провести обследование, подтверждающее отсутствие беременности. Женщины репродуктивного возраста должны быть информированы о риске неблагоприятного воздействия амбризентана на плод во время беременности. Диагностирование беременности рекомендовано контролировать ежемесячно тестом на беременность во время всего лечения препаратом Волибрис как клиническое показание.

Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надежными методами контрацепции во время терапии препаратом Волибрис и в течение не менее 3 месяцев после ее завершения.

Женщины репродуктивного возраста должны быть информированы о необходимости незамедлительного обращения к своему врачу в случае наступления беременности или возникновения подозрений на ее наличие.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли амбризентан с грудным молоком. Если в период грудного вскармливания необходимо проведение терапии препаратом Волибрис, то грудное вскармливание рекомендуется прекратить.

Фертильность

Развитие канальцевой атрофии яичек у животных мужского пола связано с длительным применением антагонистов рецепторов эндотелина, включая амбризентан. Влияние препарата на мужскую фертильность у человека не установлено.

В опытах на животных препарат не оказывал прямого или непрямого нежелательного действия на течение беременности и развитие эмбриона/плода. Исследования на животных показали токсическое воздействие по отношению к постнатальному развитию. Поскольку адекватные контролируемые исследования применения силденафила у беременных не проводились, применять препарат Силденафил Кардио во время беременности можно только в том случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли силденафил с грудным молоком. При необходимости применения препарата Силденафил Кардио в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Доклинические исследования не показали отрицательного влияния силденафила на фертильность.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет (исследования эффективности и безопасности не проводились).

Коррекции дозы препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется. .

У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) коррекции дозы не требуется.

Препарат содержит лецитин соевый в составе пленочной оболочки.

Нарушение функции печени

Повышение активности печеночных трансаминаз наблюдается при применении антагонистов эндотелиновых рецепторов (см. раздел "Фармакологическое действие"). Следует проводить мониторинг результатов функциональных проб печени в соответствии с клиническими показаниями.

Если активность АЛТ или ACT превышает ВГН более чем в 3 раза, то начинать терапию препаратом Волибрис не рекомендуется.

У пациентов с клинически значимой правожелудочковой сердечной недостаточностью, уже имеющимся заболеванием печени или возникшим ранее повышением активности трансаминаз, связанным с применением лекарственных препаратов для лечения основного заболевания либо применением сопутствующих лекарственных препаратов, которые могут повышать активность трансаминаз либо увеличивать риск их повышения при применении препарата Волибрис, следует проводить мониторинг активности трансаминаз в соответствии с клиническими показаниями.

В случае, если у пациента в процессе проводимой терапии выявляется клинически значимое повышение активности "печеночных трансаминаз" или если повышение активности "печеночных трансаминаз" сопровождается симптомами нарушения функции печени (например, желтухой), то лечение препаратом Волибрис необходимо прекратить. При отсутствии желтухи или клинических симптомов нарушения функции печени в случае нормализации активности "печеночных трансаминаз" можно рассмотреть вопрос о возобновлении применения препарата Волибрис.

Известно, что у пациентов с ЛАГ встречаются нарушения функции печени и развитие аутоиммунного гепатита, у пациентов с идиопатической ЛАГ часто обнаруживают аутоантитела. При терапии препаратом Волибрис были зарегистрированы случаи аутоиммунного гепатита, в т.ч. возможные обострения существующего аутоиммунного гепатита и нарушения функции печени, хотя связь препарата Волибрис с развитием этих случаев остается неясной.

Таким образом, пациенты должны проходить обследование на наличие нарушения функции печени и соблюдать осторожность во время применения препарата Волибрис при монотерапии или в сочетании с другими лекарственными препаратами, применение которых вызывает нарушение функции печени, т.к. неизвестны дополнительные эффекты при совместном применении препарата Волибрис с этими препаратами.

Лечение аутоиммунного гепатита у пациентов с ЛАГ должно быть оптимизировано до начала применения и во время лечения препаратом. Если у пациента развиваются признаки или симптомы гепатита, или обострение имеющегося аутоиммунного гепатита, применение препарата необходимо прекратить.

При применении других антагонистов рецепторов эндотелина были зарегистрированы случаи повышения активности трансаминаз (ACT, АЛТ), проявления гепатотоксичности и случаи развития печеночной недостаточности (см. раздел "Побочное действие"). Пациентов, у которых после начала лечения препаратом Волибрис развилось нарушение функции печени, следует тщательно обследовать. Лечение препаратом Волибрис необходимо прекратить, если активность печеночных трансаминаз составляет >5 ВГН, или если повышение данного показателя сопровождается увеличением концентрации билирубина >2 ВГН, или признаками или симптомами нарушения функции печени, при условии исключения других причин указанных нарушений.

Гематологические нарушения

При применении антагонистов эндотелиновых рецепторов, включая препарат Волибрис, отмечено снижение показателей гематокрита и гемоглобина, причем имеются также сообщения о том, что в ряде случаев это приводило к развитию анемии. В клинических исследованиях в течение первых нескольких недель лечения наблюдалось снижение гематокрита и гемоглобина, которое впоследствии возвращалось к норме. В плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 12 недель среднее снижение концентрации гемоглобина к концу курса лечения в сравнении с исходными значениями составило 0.8 г/дл.

По результатам долгосрочных открытых расширенных пилотных клинических исследований 3 фазы среднее снижение концентрации гемоглобина по сравнению с исходным значением (в диапазоне от 0.9 до 1.2 г/дл) сохранялось до 4 лет лечения препаратом Волибрис.

Концентрацию гемоглобин рекомендуется контролировать перед началом применения препарата Волибрис, через месяц и в дальнейшем — периодически. Пациентам с клиническими признаками анемии применять препарат Волибрис не рекомендуется. Если в процессе лечения при исключении иных причин наблюдается клинически значимое снижение гемоглобина, то следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Волибрис.

Задержка жидкости

При лечении антагонистами эндотелиновых рецепторов, включая препарат Волибрис, было отмечено возникновение периферических отеков. Периферические отеки также могут быть клиническим следствием ЛАГ. В большинстве случаев при применении препарата Волибрис в клинических исследованиях периферические отеки носили легкий или умеренно выраженный характер.

В пострегистрационный период были зарегистрированы сообщения о случаях задержки жидкости в организме, развившейся в течение нескольких недель после начала лечения препаратом Волибрис, потребовавших в некоторых случаях лечения диуретиками или госпитализации для проведения дегидратационной терапии или терапии декомпенсации сердечной недостаточности. При уже имеющейся задержке жидкости следует провести терапию в соответствии с ее клиническими проявлениями перед началом курса лечения препаратом Волибрис.

В ходе терапии при возникновении клинически значимой задержки жидкости с приростом массы тела или без него необходимо провести дифференциальную диагностику, является ли данный симптом признаком сердечной недостаточности, либо проявлением действия препарата Волибрис, и назначить специфическую терапию или отменить препарат Волибрис.

Легочная венооклюзионная болезнь

Если во время начала терапии вазодилатирующими средствами, такими как антагонисты рецепторов эндотелина, у пациента развивается острый отек легких, следует учесть возможность наличия веноокклюзионной болезни легких

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований, направленных на изучение влияния препарата Волибрис на способность управлять автотранспортом и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводилось. Учитывая профиль безопасности препарата, его неблагоприятное влияние на данные виды деятельности считается маловероятным.

Во избежание осложнений препарат следует применять строго по назначению врача.

Эффективность и безопасность применения препарата Силденафил Кардио у пациентов с тяжелой легочной гипертензией (функциональный класс IV) не доказана. В случае ухудшения состояния пациента на фоне терапии препаратом Силденафил Кардио следует рассмотреть возможность перехода на терапию, применяемую для лечения данной стадии легочной гипертензии (например, эпопростенолом). При совместном применении препарата Силденафил Кардио с бозентаном или другими индукторами изофермента CYP3A4 может потребоваться коррекция дозы.

Соотношение польза/риск препарата Силденафил Кардио у пациентов с легочной гипертензией I функционального класса не установлено. Исследования по применению препарата Силденафил Кардио в лечении вторичной легочной гипертензии, за исключением легочной гипертензии, связанной с заболеваниями соединительной ткани и резидуальной легочной гипертензии, не проводились.

Артериальная гипотензия

Препарат Силденафил Кардио оказывает системное вазодилатирующее действие, приводящее к небольшому транзиторному снижению АД. До назначения препарата необходимо внимательно оценить риск возможных нежелательных проявлений вазодилатирующего эффекта у пациентов с артериальной гипотензией (АД <90/50 мм рт.ст. в состоянии покоя), гиповолемией, тяжелой обструкцией выходного тракта левого желудочка (стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), а также с редко встречающимся синдромом множественной системной атрофии, проявляющимся тяжелым нарушением регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы. Поскольку совместное применение препарата Силденафил Кардио и альфа-адреноблокаторов может привести к развитию симптоматической артериальной гипотензии у чувствительных пациентов, препарат Силденафил Кардио следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим альфа-адреноблокаторы. Чтобы свести к минимуму риск развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих альфа-адреноблокаторы, начинать принимать препарат Силденафил Кардио следует только после того, как будет достигнута стабилизация показателей гемодинамики у этих пациентов. Врач должен проинформировать пациентов о том, какие действия следует предпринять в случае появления симптомов постуральной гипотензии.

Сердечно-сосудистые осложнения

В ходе постмаркетингового применения препарата Силденафил Кардио для лечения эректильной дисфункции сообщалось о таких нежелательных явлениях, как серьезные сердечно-сосудистые осложнения (в т.ч. инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть, желудочковая аритмия, геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака, артериальная гипертензия и артериальная гипотензия), которые имели временную связь с применением силденафила. Большинство этих пациентов, но не все из них, имели факторы риска сердечно-сосудистых осложнений. Многие из указанных нежелательных явлений наблюдались вскоре после сексуальной активности, и некоторые из них отмечались после приема препарата Силденафил Кардио без последующей сексуальной активности. Не представляется возможным установить наличие прямой связи между отмечавшимися нежелательными явлениями и указанными факторами или иными причинами.

Зрительные нарушения

Были отмечены редкие случаи развития передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва как причины ухудшения или потери зрения на фоне применения всех ингибиторов ФДЭ5, включая Силденафил Кардио. Большинство этих пациентов имели факторы риска, такие как экскавация (углубление) диска зрительного нерва, возраст старше 50 лет, сахарный диабет, артериальная гипертензия, ИБС, гиперлипидемия и курение. В случае внезапной потери зрения пациентам следует немедленно прекратить прием препарата Силденафил Кардио и обратиться за медицинской помощью.

У пациентов, у которых ранее отмечались случаи передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва, отмечается повышенный риск развития данного заболевания. В связи с этим врач должен обсудить с пациентом возможные риски при применении ингибиторов ФДЭ5. У таких пациентов препарат Силденафил Кардио следует применять с осторожностью и после тщательной оценки соотношения польза-риск.

Нарушения слуха

В некоторых постмаркетинговых и клинических исследованиях сообщается о случаях внезапного ухудшения или потери слуха, связанных с применением всех ингибиторов ФДЭ5, включая Силденафил Кардио. Большинство этих пациентов имели факторы риска внезапного ухудшения или потери слуха. Причинно-следственной связи между применением ингибиторов ФДЭ5 и внезапным ухудшением слуха или потерей слуха не установлено. В случае внезапного ухудшения слуха или потери слуха на фоне приема препарата Силденафил Кардио следует немедленно проконсультироваться с врачом.

Кровотечения

Силденафил усиливает антиагрегантный эффект нитропруссида натрия, донатора оксида азота, на тромбоциты человека in vitro. Данные о безопасности применения препарата Силденафил Кардио у пациентов со склонностью к кровоточивости или обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки отсутствуют, поэтому препарат Силденафил Кардио у этих пациентов следует применять с осторожностью. Частота носовых кровотечений у пациентов с ЛАГ, связанной с системными заболеваниями соединительной ткани, была выше, чем у пациентов с первичной ЛАГ. У пациентов, получавших Силденафил Кардио в сочетании с антагонистом витамина К, частота носовых кровотечений была выше, чем у пациентов, не принимавших антагонист витамина К.

Приапизм

При длительности эрекции более 4 ч следует немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае если не было проведено немедленное медицинское вмешательство, возможно повреждение тканей полового члена и полная потеря потенции.

Одновременное применение с бозентаном

При применении препарата Силденафил Кардио на фоне начальной терапии бозентаном не отмечалось улучшения состояния пациентов (оценка с помощью теста 6-минутной ходьбы) по сравнению с применением монотерапии бозентаном. Результаты теста 6-минутной ходьбы отличались у пациентов с первичной ЛАГ и ЛАГ, связанной с системными заболеваниями соединительной ткани. У пациентов с ЛАГ, связанной с системными заболеваниями соединительной ткани, результат одновременного применения препарата Силденафил Кардио и бозентана был хуже, чем при применении монотерапии бозентаном, но лучше, чем у пациентов с первичной ЛАГ, получавших монотерапию бозентаном. Таким образом, врачу следует оценивать результат терапии при одновременном применении препарата Силденафил Кардио и бозентана у пациентов с первичной ЛАГ, опираясь на свой опыт терапии ЛАГ. Одновременное применение препарата Силденафил Кардио и бозентана у пациентов с ЛАГ, связанной с системными заболеваниями соединительной ткани, не рекомендуется.

Одновременное применение с другими ингибиторами ФДЭ5

Эффективность и безопасность одновременного применения препарата Силденафил Кардио с другими ингибиторами ФДЭ5, в т.ч. с препаратом Виагра , у пациентов с ЛАГ не изучались, поэтому применение такой комбинации не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Силденафил Кардио незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. Однако поскольку при приеме препарата Силденафил Кардио возможны выраженное снижение АД, головокружение, развитие хроматопсии, затуманенного зрения и других побочных явлений, следует внимательно относиться к индивидуальному действию препарата в указанных ситуациях, особенно в начале лечения и при изменении режима дозирования.

Амбризентан подвергается метаболизму преимущественно в процессе глюкуронизации и, в меньшей степени, за счет окислительного метаболизма, в основном посредством изофермента CYP3A и, еще в меньшей степени, посредством изофермента CYP2C19.

По результатам доклинических исследований, амбризентан в терапевтических концентрациях не угнетает и не индуцирует ферменты I или II фазы метаболизма лекарственных средств, что свидетельствует в пользу его низкого потенциала воздействия на профиль препаратов, метаболизм которых осуществляется данным путем.

Способность амбризентана повышать активность изофермента CYP3A4 изучалась в исследовании с участием здоровых добровольцев, результаты исследования позволяют предположить отсутствие индуцирующего влияния амбризентана на изофермент CYP3A4.

Циклоспорин А: в исследовании с участием здоровых добровольцев изучалось влияние повторных доз циклоспорина А (100-150 мг 2 раза/сут) на равновесную фармакокинетику амбризентана (5 мг 1 раз/сут) и влияние повторных доз амбризентана (5 мг 1 раз/сут) на равновесную фармакокинетику циклоспорина А (100-150 мг 2 раза/сут). Значения C_max и AUC_0-t (площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" от времени 0 до определенного промежутка времени сбора данных) для амбризентана увеличивались (48% и 121% соответственно) на фоне многократного приема циклоспорина А. На основании этих изменений доза препарата Волибрис должна быть снижена до 5 мг 1 раз/сут при совместном применении с циклоспорином А. Однако многократный прием амбризентана не имеет клинически значимого влияния на экспозицию циклоспорина А и не требует коррекции дозы циклоспорина А.

Кетоконазол: в исследовании с участием 16 здоровых добровольцев изучалось влияние повторных доз кетоконазола (400 мг 1 раз/сут) на фармакокинетику амбризентана (10 мг 1 раз/сут). Продолжительность экспозиции амбризентана по данным AUC_(0-inf) (площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время", экстраполируемая к бесконечности) и C_max выросла на 35% и 20% соответственно. Маловероятно, чтобы эти изменения имели какое-либо клиническое значение. На основании результатов этого исследования не требуется коррекции дозы амбризентана при соответствующем применении с ингибиторами изофермента CYP3A.

Рифампицин: влияние высоких и повторных доз рифампицина (600 мг 1 раз/сут) на фармакокинетику амбризентана в равновесном состоянии (10 мг 1 раз/сут) изучалось у здоровых добровольцев. С приемом начальных доз рифампицина появлялось временное увеличение AUC_0-t амбризентана (87% и 79% после первичного и вторичного приема рифампицина соответственно). Однако к 7-му дню клинически значимого влияния на экспозицию амбризентана при совместном многократном применении с рифампицином не было. Коррекции дозы амбризентана при совместном применении с рифампицином не требуется.

Ритонавир: влияние ритонавира на равновесную фармакокинетику амбризентана и влияние амбризентана на равновесную фармакокинетику ритонавира были изучены на здоровых добровольцах. Совместное применение ритонавира (100 мг 1 раз/сут) и амбризентана (5 мг 1 раз/сут) в течение 10 дней привело к незначительному изменению экспозиции амбризентана с увеличением С_max на 7% и уменьшением AUC_(0-t) на 5%, соответственно, для амбризентана. При совместном применении с амбризентаном значимых изменений экспозиции ритонавира (С_max или AUC_(0-t)) не наблюдалось. На основании данных результатов ритонавир не оказывает значимого влияния на фармакокинетику амбризентана, а амбризентан не оказывает значимого влияния на фармакокинетику ритонавира в испытанных дозах.

Такролимус: влияние такролимуса на равновесную фармакокинетику амбризентана было изучено у здоровых добровольцев. Совместное применение такролимуса (внутрь в дозе 0.05 мг/кг 2 раза/сут) и амбризентана (5 мг 1 раз/сут) в течение 6 дней привело к 3% уменьшению значения С_max без изменения AUC_(0-t) амбризентана, что указывает на отсутствие значимого влияния такролимуса на фармакокинетику амбризентана.

Микофенолата мофетил: влияние микофенолата мофетила на равновесную фармакокинетику амбризентана и влияние амбризентана на равновесную фармакокинетику метаболитов микофенолата мофетила (микофеноловой кислоты и глюкуронида микофеноловой кислоты) было изучено у здоровых добровольцев. Совместное применение микофенолата мофетила (1000 мг 2 раза/сут) и амбризентана (5 мг 1 раз/сут) в течение 5 дней привело к незначительному уменьшению экспозиции амбризентана с уменьшением значений С_max и AUC_(0-t) амбризентана на 8% и 4% соответственно. При совместном применении микофенолата мофетила и амбризентана не наблюдалось значимого изменения параметров равновесной фармакокинетики микофеноловой кислоты и глюкуронида микофеноловой кислоты (С_max или AUC_(0-t)), за исключением статистически значимого увеличения С_max микофеноловой кислоты на 14%. Это небольшое статистически достоверное увеличение не было сочтено клинически значимым. На основании полученных результатов, микофенолата мофетил не оказывает значимого влияния на фармакокинетику амбризентана, а амбризентан не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метаболитов микофенолата мофетила (микофеноловой кислоты и глюкуронида микофеноловой кислоты).

Силденафил: в исследовании с участием 19 здоровых добровольцев было изучено влияние приема силденафила в течение 7 дней (20 мг 3 раза/сут) на фармакокинетику амбризентана (разовой дозы), а также влияние приема амбризентана в течение 7 дней (10 мг 1 раз/сут) на фармакокинетику силденафила (разовой дозы). За исключением повышения C_max силденафила на 13% при совместном применении с амбризентаном, никаких других изменений фармакокинетических параметров силденафила, N-десметил-силденафила и амбризентана выявлено не было. Такое небольшое повышение C_max силденафила не считается клинически значимым.

Тадалафил: прием тадалафила (40 мг 1 раз/сут) в сочетании с однократным приемом амбризентана (10 мг) у здоровых добровольцев не вызывал клинически значимого изменения показателей фармакокинетики ни амбризентана, ни его метаболита 4-гидроксиметил-амбризентана. Аналогично многократное применение амбризентана (10 мг 1 раз/сут) не влияло на фармакокинетику тадалафила (40 мг 1 раз/сут).

Пероральные контрацептивы: в исследовании с участием здоровых добровольцев-женщин изучалось влияние 12-дневного курса приема амбризентана (10 мг 1 раз/сут) на фармакокинетику перорального контрацептива, содержащего 1 мг норэтиндрона и 35 мкг этинилэстрадиола, принятого однократно. Значения C_max и AUC_(0-∞) для этинилэстрадиола несколько снижались (8% и 4% соответственно), а для норэтиндрона - увеличивались (13% и 14% соответственно). Эти изменения продолжительности воздействия этинилэстрадиола и норэтиндрона были незначительными и маловероятно, что они будут иметь существенное клиническое значение . На основании результатов фармакокинетических исследований не ожидается, что амбризентан может влиять на экспозицию эстроген- или прогестеронсодержащих контрацептивов.

Варфарин: в исследовании с участием 20 здоровых добровольцев изучалось влияние амбризентана (10 мг 1 раз/сут) на фармакокинетику и фармакодинамику в равновесном состоянии однократной дозы варфарина (25 мг), измерялись протромбиновое время и МНО. Амбризентан не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина. Также при совместном применении с варфарином не меняется фармакокинетика амбризентана.

Дигоксин: в исследовании с участием 15 здоровых добровольцев изучалось влияние повторных доз амбризентана (10 мг) на фармакокинетику однократной дозы дигоксина. Многократный прием амбризентана приводил к небольшому увеличению AUC_0-last (AUC от времени 0 до последнего промежутка времени сбора данных) дигоксина и его минимальных концентраций, а также к увеличению С_max на 29%. Увеличение продолжительности воздействия дигоксина в условиях многократного приема амбризентана было сочтено клинически незначительным, коррекции дозы амбризентана не требуется.

Амбризентан in vitro не оказывает ингибирующего воздействия на P-gp -опосредованное выведение дигоксина и является субстратом для P-gp опосредованного выведения. Кроме того, в дополнительных исследованиях in vitro с культурами крысиных и человеческих гепатоцитов не было продемонстрировано доказательств того, что амбризентан ингибирует NTCP, OATP, BSEP и MRP2. Согласно результатам исследования в изолированных гепатоцитах с использованием трансфицированных клеточных линий с человеческим транспортером генов было показано, что амбризентан не ингибирует P-gp, BCRP, MRP2 или BSEP в концентрациях до 100 мкМ. В исследованиях in vitro амбризентан демонстрирует слабое ингибирование ОАТР1В1, ОАТР1В3 и NTCP при IC50 значениях 47 мкМ, 45 мкМ и приблизительно 100 мкМ соответственно. Исследования in vitro с культурами крысиных гепатоцитов также показали, что амбризентан не индуцирует экспрессию протеинов P-gp, BSEP или MRP2. Применение амбризентана у здоровых добровольцев в постоянной дозе не сопровождалось клинически значимыми эффектами в отношении фармакокинетики дигоксина (субстрата P-gp) при его однократном применении.

Омепразол: в клинических исследованиях одновременное применение амбризентана с омепразолом (ингибитор изофермента CYP2C19) не сопровождалось существенными изменениями фармакокинетики амбризентана у пациентов с ЛАГ.

Исследования взаимодействия силденафила с другими лекарственными средствами проводились на здоровых добровольцах, за исключением случаев, указанных отдельно. Данные результаты справедливы для других групп пациентов и методов введения.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику силденафила

Исследования in vitro

Метаболизм силденафила происходит, в основном, под действием изоферментов цитохрома Р450: изофермент CYP3A4 (основной путь) и изофермент CYP2C9 (минорный путь), поэтому ингибиторы этих изоферментов могут снижать клиренс силденафила, а индукторы - повышать его клиренс.

Исследования in vivo

В исследовании на здоровых мужчинах-добровольцах применение антагониста эндотелина бозентана, который является умеренным индуктором изоферментов CYP3A4, CYP2C9 и, возможно, CYP2C19, в равновесном состоянии (125 мг 2 раза/сут) приводило к снижению AUC и С_max силденафила в равновесном состоянии (80 мг 3 раза/сут) на 62.6% и 55.4%, соответственно. Хотя совместный прием двух препаратов не сопровождался клинически значимыми изменениями АД в положении лежа и стоя и хорошо переносился здоровыми добровольцами, силденафил совместно с бозентаном следует применять с осторожностью. Применение ритонавира (500 мг 2 раза/сут), ингибитора протеазы ВИЧ и мощного ингибитора изофермента CYP3A4, в комбинации с силденафилом (100 мг однократно) приводило к увеличению С_max силденафила на 300% (в 4 раза) и AUC на 1000% (в 11 раз). Через 24 ч концентрация силденафила в плазме крови составила около 200 нг/мл против 5 нг/мл при назначении только силденафила, что согласуется с информацией о выраженном эффекте ритонавира на фармакокинетику различных субстратов цитохрома Р450. Одновременное применение препарата Силденафил Кардио с ритонавиром противопоказано.

Совместное применение саквинавира (1200 мг 3 раза/сут), ингибитора протеазы ВИЧ и изофермента CYP3A4, с силденафилом (100 мг однократно) приводит к увеличению С_max силденафила на 140% и AUC на 210% соответственно. Силденафил не оказывал влияния на фармакокинетику саквинавира.

Наиболее мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, могут оказывать действие, сходное с действием ритонавира. При однократном приеме силденафила в дозе 100 мг на фоне терапии эритромицином, являющимся умеренным ингибитором изофермента CYP3A4, в равновесном состоянии (500 мг 2 раза/сут в течение 5 дней) выявлено увеличение AUC силденафила на 182%.

Такие ингибиторы изофермента CYP3A4, как кларитромицин, телитромицин и нефазодон предположительно могут оказывать эффект, сходный с эффектом ритонавира. Такие ингибиторы изофермента CYP3A4, как саквинавир или эритромицин могут увеличивать AUC в 7 раз. В связи с этим при одновременном применении с силденафилом следует корректировать дозу ингибиторов изофермента CYP3A4.

У здоровых мужчин-добровольцев азитромицин (500 мг/сут в течение 3 дней) не оказывал влияния на AUC, С_max, Т_max, константу скорости элиминации или Т_1/2 силденафила и его основного циркулирующего метаболита.

Циметидин (800 мг), ингибитор цитохрома Р450 и неспецифический ингибитор изофермента CYP3A4, вызывал увеличение концентраций силденафила (50 мг) в плазме крови здоровых добровольцев на 56%. Однократный прием антацидов (магния гидроксида и алюминия гидроксида) не оказывал влияния на биодоступность силденафила.

Совместное применение пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола 30 мкг и левоноргестрела 150 мкг) не оказывало влияния на фармакокинетику силденафила.

Ингибиторы изофермента CYP3A4 и бета-адреноблокаторы

Установлено, что у пациентов с ЛАГ снижается клиренс силденафила приблизительно на 30% при одновременном применении со слабыми или средними ингибиторами изофермента CYP3A4 и на 34% при одновременном применении с бета-адреноблокаторами. AUC силденафила при его применении в дозе 80 мг 3 раза/сут была в 5 раз выше, чем при назначении препарата в дозе 20 мг 3 раза/сут. В исследованиях взаимодействия с ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как саквинавир и эритромицин (исключая самые мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол, ритонавир) AUC силденафила в этом диапазоне концентраций увеличивалась.

Индукторы изофермента CYP3A4

Клиренс силденафила увеличивается приблизительно в 3 раза при одновременном применении со слабыми индукторами изофермента CYP3A4, что соответствует эффекту бозентана на клиренс силденафила у здоровых добровольцев. Ожидается, что одновременное применение силденафила с мощными индукторами изофермента CYP3A4 приведет к значительному снижению концентрации силденафила в плазме крови.

При одновременном применении силденафила (в дозе 20 мг 3 раза/сут) у взрослых пациентов с ЛАГ и бозентана в стабильной дозе (62.5-125 мг 2 раза/сут) отмечалось такое же снижение экспозиции силденафила, как и при применении у здоровых добровольцев.

Одновременное применение силденафила и эпопростенола приводит к снижению среднего давления в легочной артерии.

Одновременное применение силденафила с илопростом, для лечения легочной гипертензии не проводились, поэтому терапию препаратом Силденафил Кардио следует проводить с осторожностью, возможно, может потребоваться коррекция дозы силденафила.

При одновременном применении силденафила с амбризентаном наблюдалось небольшое повышение C_max силденафила в плазме крови, которое не считается клинически значимым.

Одновременное применение силденафила с другими ингибиторами ФДЭ5 у пациентов с легочной артериальной гипертензией не изучена, поэтому применение такой комбинации не рекомендуется.

Одновременное применение силденафила с мощными индукторами CYP3A4 (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, препараты зверобоя продырявленного, рифампицин) может приводить к значительному снижению концентрации силденафила в плазме крови.

Грейпфрутовый сок, слабый ингибитор CYP3A4, может умеренно повышать плазменные концентрации силденафила.

Одновременное применение силденафила с никорандилом противопоказано, т.к. может привести к резкому снижению АД.

Влияние силденафила на фармакокинетику других лекарственных средств

Исследования in vitro

Силденафил является слабым ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 цитохрома Р450 (IC₅₀ >150 мкМ). Не ожидается, что силденафил будет оказывать влияние на соединения, являющиеся субстратами этих изоферментов, в клинически значимых концентрациях.

Исследования in vivo

Силденафил оказывает действие на систему NO/цГМФ и усиливает гипотензивное действие нитратов. Его совместное применение с донаторами оксида азота или нитратами в любых формах противопоказано.

При одновременном назначении альфа-адреноблокатора доксазозина (4 мг и 8 мг) и силденафила (25 мг, 50 мг и 100 мг) пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы дополнительное снижение систолического/диастолического АД в положении лежа составило 7/7, 9/5 и 8/4 мм рт.ст., а в положении стоя - 6/6, 11/4 и 4/5 мм рт.ст. соответственно. При назначении силденафила пациентам, получающим доксазозин, отмечены редкие случаи развития ортостатической гипотензии, сопровождавшейся головокружением, но не обмороком.

Применение силденафила у пациентов, принимающих альфа-адреноблокаторы, может привести к клинически значимой артериальной гипотензии у пациентов с лабильностью АД.

При изучении взаимодействия силденафила (100 мг) с амлодипином у пациентов с артериальной гипертензией было отмечено дополнительное снижение систолического и диастолического АД в положении лежа на 8 мм рт.ст. и 7 мм рт.ст., соответственно. Сходное снижение АД отмечалось при применении одного силденафила у здоровых добровольцев.

Признаков взаимодействия силденафила (50 мг) с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые метаболизируются под действием изофермента CYP2C9, не выявлено.

Силденафил (50 мг) не вызывал дополнительного увеличения времени кровотечения, вызванного ацетилсалициловой кислотой (АСК) в качестве антиагрегантного средства (150 мг).

Силденафил (50 мг) не усиливал гипотензивное действие этанола у здоровых добровольцев при максимальной концентрации этанола в крови 80 мг/дл.

У здоровых добровольцев силденафил в равновесном состоянии (80 мг 3 раза/сут) вызывал увеличение AUC и С_max бозентана (125 мг 2 раза/сут) на 49.8% и 42% соответственно.

При одновременном применении бозентана в начальной дозе 62.5-125 мг 2 раза/сут у взрослых пациентов с ЛАГ и силденафила в дозе 20 мг 3 раза/сут отмечается меньшее увеличение AUC бозентана по сравнению с здоровыми добровольцами, получающими силденафил в дозе 80 мг 3 раза/сут.

Силденафил в однократной дозе 100 мг не оказывал влияния на равновесную фармакокинетику ингибиторов протеазы ВИЧ саквинавира и ритонавира, которые являются субстратами изофермента CYP3A4.

Силденафил не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию пероральных контрацептивов в плазме крови (этинилэстрадиола 30 мкг и левоноргестрела 150 мкг).

Одновременный прием риоцигуата с ингибиторами ФДЭ5, включая силденафил, противопоказан, т.к. риоцигуат усиливает гипотензивное действие ингибиторов ФДЭ5.

Одновременный прием силденафила и неспецифических ингибиторов ФДЭ (теофиллина и дипиридамола) противопоказан.

Одновременный прием с аценокумаролом может привести к повышенному риску кровотечения.

Комбинация аторвастатина и силденафила для лечения легочной гипертензии имеет значимые терапевтические преимущества. Одновременный прием с аторвастатином уменьшает индуцированную гипоксией легочную гипертензию. Эффект на сосудистое ремоделирование и гипертрофию правого желудочка увеличивает при сочетанном применении медикаментов, нежели при монотерапии.

У здоровых добровольцев применение однократных доз 50 и 100 мг препарата (в 5-10 раз превышающих максимальную рекомендованную дозу) сопровождалось следующими симптомами: головная боль, приливы, головокружение, тошнота, заложенность носа. Учитывая механизм действия амбризентана, его передозировка может привести также к выраженному снижению АД.

Лечение: симптоматическое. В случае выраженного снижения АД может потребоваться проведение активных мероприятий (уложить пациента, приподнять ноги, восполнить ОЦК введением кристаллогидратов), направленных на поддержку АД. Специфического антидота нет.

Симптомы: головная боль, "приливы" крови к коже лица, головокружение, диспепсия, заложенность носа, нарушение со стороны органа зрения.

Лечение: симптоматическое. Гемодиализ неэффективен (силденафил активно связывается с белками плазмы крови).