Вольтарен Рапид и Галоперидол

Для краткосрочного лечения следующих острых состояний: посттравматическая боль, воспаление и отек, например, вследствие повреждения связок; послеоперационная боль, воспаление и отек, например, после стоматологических или ортопедических оперативных вмешательств; боль и/или воспаление, сопровождающие гинекологические заболевания, например, первичную дисменорею или аднексит; головная боль, приступы мигрени; зубная боль; болевые синдромы со стороны позвоночника; боли в мышцах и суставах; невралгия; ревматические заболевания внесуставных мягких тканей; проктит; почечная колика; желчная колика; в качестве вспомогательного средства при инфекционно-воспалительных заболеваниях уха, горла и носа, например, при фаринготонзиллите, отите, сопровождающихся выраженной болью и воспалением.

Взрослые (старше 18 лет)

• лечение шизофрении или шизоаффективного расстройства;
• купирование делирия при неэффективности нефармакологических методов;
• лечение маниакальных эпизодов умеренной и тяжелой степени тяжести при биполярном расстройстве I типа;
• лечение острого психомоторного возбуждения, связанного с психотическим расстройством или маниакальными эпизодами при биполярном расстройстве I типа;
• лечение стойкой агрессии и психотических симптомов у пациентов с умеренной и тяжелой деменцией типа Альцгеймера и сосудистой деменцией, при неэффективности нефармакологических методов и при наличии риска причинения вреда себе или другим;
• лечение тиков, включая синдром Туретта, у пациентов с тяжелыми нарушениями при неэффективности педагогической терапии, психотерапии и других лекарственных средств;
• лечение хореи Гентингтона легкой и умеренной степени тяжести, когда другие лекарственные средства неэффективны или плохо переносятся.

Применение у детей

• лечение шизофрении у подростков в возрасте от 13 до 17 лет, когда другие лекарственные средства неэффективны или плохо переносятся;
• лечение стойкой выраженной агрессии у детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет, с явлениями аутизма или первазивными расстройствами развития, когда другие лекарственные средства неэффективны или плохо переносятся;
• лечение тиков, включая синдром Туретта, у детей и подростков в возрасте от 10 до 17 лет с тяжелыми нарушениями при неэффективности педагогической терапии, психотерапии и другой фармакотерапии.

Препарат назначают внутрь.

Для взрослых и подростков старше 14 лет начальная доза составляет 25 мг (2 таб.) с последующим приемом 12.5-25 мг (1-2 таб.) каждые 4-6 ч по мере необходимости. Максимальная суточная доза составляет 75 мг (6 таб.).

Таблетки следует принимать целиком, не разжевывая и запивая водой. Для достижения максимального терапевтического эффекта препарат следует принимать до еды.

Без назначения врача длительность применения Вольтарена Акти при лихорадке составляет 3 дня, при болевом синдроме - 5 дней.

Для приема внутрь. Препарат следует принимать во время или после еды, запивая стаканом воды.

Доза препарата Галоперидол-Рихтер зависит от клинического ответа пациента. Как правило, это титрование дозы в острой фазе болезни и постепенное снижение дозы во время поддерживающей терапии для достижения самой низкой эффективной дозы. Более высокие дозы должны применяться только тогда, когда более низкие дозы неэффективны. Пациенты должны всегда получать минимальную эффективную дозу.

Средние дозы представлены ниже.

Взрослые

Рекомендации по дозированию препарата Галоперидол-Рихтер. таблетки, представлены в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по дозированию галоперидола у взрослых пациентов старше 18 лет

Отмена терапии

Рекомендовано постепенное снижение дозы галоперидола (см. раздел "Особые указания").

Пропуск приема препарата

Если пациент пропустил прием препарата, он должен принять следующую дозу как обычно. Не следует принимать двойную дозу.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Пожилым пациентам рекомендованы следующие начальные дозы галоперидола:

Лечение стойкой агрессии и психотических симптомов у пациентов с умеренной и тяжелой деменцией типа Альцгеймера и сосудистой деменцией, при неэффективности нефармакологических методов и при наличии риска причинения вреда себе или другим - 0.5 мг/сут.

Все остальные показания - половина минимальной дозы для взрослых.

Доза галоперидола может быть подобрана в соответствии с ответом пациента. У пожилых пациентов рекомендуется осторожное и постепенное повышение дозы.

Максимальная суточная доза у пациентов пожилого возраста составляет 5 мг.

Дозы выше 5 мг/сут можно рассматривать только у пациентов, которые переносят более высокие дозы, и только после повторной оценки индивидуального соотношения пользы и риска для пациента.

Пациенты с почечной недостаточностью. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику галоперидола не изучалось. Коррекция дозы не рекомендуется, но при лечении пациентов с почечной недостаточностью следует соблюдать осторожность. Тем не менее, пациентам с тяжелой почечной недостаточностью может потребоваться более низкая начальная доза с последующим повышением дозы с меньшим шагом и через более продолжительные интервалы, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику галоперидола не изучалось. Т.к. галоперидол подвергается активному метаболизму в печени, рекомендуется снизить начальную дозу в два раза и повышать ее с меньшим шагом и через более продолжительные интервалы, чем у пациентов с нормальной функцией печени.

Дети и подростки до 18 лет

Рекомендации по дозированию препарата Галоперидол-Рихтер. таблетки, представлены в таблице 2.

Таблица 2. Рекомендации по дозированию галоперидола у детей

Безопасность и эффективность препарата Галоперидол-Рихтер, таблетки, у детей младше указанного в показаниях возраста, не установлена. Данные для детей до 3 лет отсутствуют.

• приступы бронхиальной астмы, крапивницы или острый ринит в анамнезе, вызванные приемом ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (например, ибупрофена);
• период после проведения аортокоронарного шунтирования;
• язвенная болезнь желудка или язвенное поражение кишечника в фазе обострения;
• язвенное кровотечение или перфорация;
• почечная недостаточность тяжелой степени;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• тяжелая сердечная недостаточность;
• III триместр беременности;
• детский возраст до 14 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с ИБС, цереброваскулярными заболеваниями, застойной сердечной недостаточностью, дислипидемией/гиперлипидемией, сахарным диабетом, заболеванием периферических артерий, при КК<60 мл/мин, наличием в анамнезе данных о развитии язвенного поражения ЖКТ, при длительном применении НПВП, у пациентов с тяжелыми соматическими заболеваниями, при сопутствующей терапии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, у пациентов пожилого возраста, у курящих, часто употребляющих алкоголь.

• кома различного генеза;
• дети в возрасте до 3 лет;
• беременность;
• период лактации;
• тяжелое угнетение функции ЦНС на фоне интоксикации ксенобиотиками;
• заболевания ЦНС, сопровождающиеся пирамидной или экстрапирамидной симптоматикой (в т.ч. болезнь Паркинсона);
• повышенная чувствительность к галоперидолу и/или другим производным бутирофенона или другим вспомогательным веществам препарата.

С осторожностью

Острая интоксикация алкоголем, опиоидными анальгетиками, снотворными или психотропными препаратами, угнетающими ЦНС; печеночная и почечная недостаточность; гипокалиемия; брадикардия; удлинение интервала QT (в т.ч. синдром врожденного удлинения интервала QT) или предрасположенность к этому -одновременный прием препаратов, которые могут способствовать развитию гипокалиемии; другие клинически значимые нарушения со стороны сердца (в частности, нарушения внутрисердечной проводимости, аритмии); пролактинзависимые опухоли (например, опухоли молочной железы); тяжелая артериальная гипотензия или ортостатическая дисрегуляция; эндогенная депрессия; заболевания системы кроветворения; злокачественный нейролептический синдром в анамнезе; органические заболевания головного мозга и эпилепсия; гипертиреоз.

Особая осторожность требуется у пациентов с неврологическими симптомами повреждения подкорковых структур головного мозга и пониженным порогом судорожной готовности (в анамнезе или на фоне прекращения приема алкоголя), т.к. галоперидол снижает порог судорожной активности, поэтому могут наблюдаться судороги по типу "grandmal". Пациентам с эпилепсией лечение галоперидолом должно проводиться только при условии продолжения противосудорожной терапии.

Галоперидол не следует применять при тяжелых депрессивных состояниях. При сопутствующих депрессиях и психозе галоперидол следует комбинировать с антидепрессантами.

Т.к. тироксин может способствовать росту частоты нежелательных эффектов, связанных с приемом галоперидола, пациенты с гипертиреозом не должны получать лечение галоперидолом, за исключением случаев, когда им параллельно проводится адекватная антитиреоидная терапия.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, гемолитическая анемия, апластическая анемия, агранулоцитоз.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; редко - сонливость; очень редко - парестезии, расстройства памяти, тремор, судороги, ощущение тревоги, острые нарушения мозгового кровообращения, асептический менингит, дезориентация, депрессия, бессонница, кошмарные сновидения, раздражительность, психические нарушения, нарушения вкусовых ощущений.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго; очень редко - нарушения слуха, шум в ушах.

Со стороны органа зрения: нечасто - токсическое поражение зрительного нерва; очень редко - нарушения зрения (затуманивание зрения, диплопия, скотома).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - аритмии, снижение АД; очень редко - ощущение сердцебиения, боли в груди, повышение АД, васкулиты, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка; редко - бронхоспазм; очень редко - пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость во рту, боль в животе, тошнота, рвота, отрыжка, изжога, диарея, диспепсия, метеоризм, анорексия, повышение активности печеночных трансфераз в сыворотке крови; нечасто - снижение аппетита, анорексия; редко - желудочно-кишечное кровотечение, рвота кровью, мелена, диарея с примесью крови, язвы желудка и кишечника (с или без кровотечения или перфорации), гастрит, гепатит, желтуха; нарушения функции печени; очень редко - стоматит, глоссит, повреждения пищевода, возникновение диафрагмоподобных стриктур в кишечнике, колит (неспецифический геморрагический колит, обострение язвенного колита или болезни Крона), запоры, панкреатит, молниеносный гепатит, некроз печени, печеночная недостаточность.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - задержка жидкости; очень редко - острая почечная недостаточность, олигурия, анурия, гематурия, протеинурия, цистит, поллакиурия, интерстициальный нефрит; нефротический синдром, папиллярный некроз.

Со стороны половой системы: нечасто - дисменорея.

Дерматологические реакции: часто - кожная сыпь, экхимозы, гиперемия кожи; очень редко - буллезные высыпания, экзема, эритема, эксфолиативный дерматит, зуд, выпадение волос, реакции фоточувствительности.

Аллергические реакции: редко - крапивница, анафилактические/анафилактоидные реакции, включая гипотензию и шок, бронхоспастические аллергические реакции; очень редко - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), пурпура, в т.ч. аллергическая, ангионевротический отек (включая отек лица).

Прочие: редко - периферические отеки.

Частота нежелательных реакций основана на данных клинических или эпидемиологических исследований галоперидола и представлена в соответствии со следующей классификацией: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (определить частоту возникновения нежелательной реакции по имеющимся данным не представляется возможным).

В каждой частотной категории нежелательные реакции распределены по системноорганным классам в порядке уменьшения их значимости.

Таблица 3. Нежелательные реакции

Удлинение интервала QT на ЭКГ, желудочковые аритмии (фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия), полиморфная желудочковая тахикардия типа "пируэт" и внезапная смерть были зарегистрированы при применении галоперидола.

Класс-специфические эффекты антипсихотических препаратов

При применении антипсихотических препаратов были зарегистрированы случаи остановки сердца.

При применении антипсихотических препаратов наблюдались случаи венозной тромбоэмболии, включая тромбоэмболию легочной артерии и тромбоз глубоких вен. Их частота не установлена.

НПВС, производное фенилуксусной кислоты. Оказывает выраженное анальгезирующее, противовоспалительное и жаропонижающее действие. Благодаря быстрому началу действия, применение калиевой соли диклофенака предпочтительно для лечения острых болевых и воспалительных состояний.

Основным механизмом действия диклофенака считается торможение синтеза простагландинов, которые играют важную роль в патогенезе воспаления, боли и лихорадки.

In vitro диклофенак калия в концентрациях, эквивалентным тем, которые достигаются при лечении пациентов, не подавляет биосинтез протеогликанов хрящевой ткани.

Диклофенак калия оказывает выраженное анальгетическое действие при умеренном и выраженном болевом синдроме. При наличии воспаления, вызванного, например, травмой или хирургическим вмешательством, быстро устраняет как спонтанную боль, так и боль при движениях, а также уменьшает воспалительную отечность тканей и отек в области хирургической раны.

В клинических исследованиях было установлено, что диклофенак калия способен уменьшать болевые ощущения и снижать кровопотерю при первичной дисменорее.

При приступах мигрени уменьшает выраженность головной боли и таких сопутствующих симптомов как тошнота и рвота.

После приема внутрь терапевтическое действие развивается через 15-30 мин, эффект продолжается в течение 4-6 ч.

Антипсихотическое средство (нейролептик), производное бутирофенона. Оказывает выраженное антипсихотическое действие, обусловленное блокадой деполяризации или уменьшением степени возбуждения допаминовых нейронов (снижение высвобождения) и блокадой постсинаптических допаминовых D₂-рецепторов в мезолимбических и мезокортикальных структурах головного мозга.

Оказывает умеренное седативное действие, обусловленное блокадой α-адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга; выраженное противорвотное действие, обусловленное блокадой допаминовых D₂-рецепторов триггерной зоны рвотного центра; гипотермическое действие и галакторея, обусловленная блокадой допаминовых рецепторов гипоталамуса.

Длительный прием сопровождается изменением эндокринного статуса, в передней доле гипофиза повышается продукция пролактина и снижается продукция гонадотропных гормонов.

Блокада допаминовых рецепторов в допаминовых путях черно-полосатой субстанции способствует развитию экстрапирамидных двигательных реакций; блокада допаминовых рецепторов в тубероинфундибулярной системе вызывает уменьшение высвобождения СТГ.

Практически не оказывает холиноблокирующего действия.

Устраняет стойкие изменения личности, бред, галлюцинации, мании, усиливает интерес к окружающему. Эффективен у пациентов, резистентных к другим нейролептикам. Оказывает некоторое активирующее действие. У гиперактивных детей устраняет избыточную двигательную активность, поведенческие расстройства (импульсивность, затрудненную концентрацию внимания, агрессивность).

В отличие от галоперидола, галоперидола деканоат характеризуется пролонгированным действием.

После приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. После однократного приема в дозе 50 мг C_max диклофенака калия в плазме крови достигается через 20-60 мин и составляет в среднем 5.5 мкмоль/л. При приеме во время еды количество всасывающегося диклофенака не изменяется, хотя начало и скорость всасывания могут несколько замедляться. Абсорбция диклофенака линейно зависит от дозы препарата.

Связывание с белками плазмы крови (в основном с альбуминами) высокое - до 99%. Кажущийся V_d составляет 0.12-0.17 л/кг. Проникает в синовиальную жидкость, где его C_max достигается на 2-4 ч позже, чем в плазме крови. T_1/2 диклофенака калия из синовиальной жидкости составляет 3-6 ч. Через 2 ч после достижения C_max в плазме концентрация диклофенака в синовиальной жидкости выше, чем в плазме, и ее значения остаются более высокими на протяжении периода до 12 ч. При соблюдении рекомендуемого режима дозирования кумуляции не отмечается.

Диклофенак метаболизируется в печени. 50% активного вещества подвергается метаболизму во время "первого прохождения" через печень. Метаболизм осуществляется частично путем глюкуронизации неизмененной молекулы, но преимущественно посредством однократного и многократного гидроксилирования и метоксилирования, что приводит к образованию нескольких фенольных метаболитов (3'-гидрокси-, 4'-гидрокси-, 5'-гидрокси-, 4',5- дигидрокси- и 3'-гидрокси-4'-метоксидиклофенака), большинство из которых превращается в глюкуронидные конъюгаты. Два фенольных метаболита биологически активны, но в значительно меньшей степени, чем диклофенак. В метаболизме участвует изофермент CYP2C9.

Системный клиренс составляет 260±56 мл/мин. Конечный T_1/2 составляет 1-2 ч. T_1/2 четырех метаболитов, включая два фармакологически активных, также непродолжителен и составляет 1-3 ч. Выводится в основном почками: около 60% - в виде метаболитов, менее 1% - в неизмененном виде. Остальная часть дозы выводится с желчью в виде метаболитов.

При КК менее 10 мл/мин расчетные C_ss гидроксиметаболитов диклофенака примерно в 4 раза выше, чем у здоровых добровольцев, при этом метаболиты выводятся исключительно с желчью.

Всасывание

Абсорбция галоперидола после приема таблетки внутрь составляет в среднем 60-70%. При приеме внутрь C_max в плазме крови достигаются через 2-6 ч. Отмечается выраженная межиндивидуальная изменчивость концентраций галоперидола в плазме крови. Равновесное состояние достигается в течение 1 недели от начала терапии.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет в среднем от 88 до 92%. Степень связывания с белками плазмы крови характеризуется высокой межиндивидуальной изменчивостью. Галоперидол быстро распределяется по разным тканям и органам, о чем свидетельствует большой V_d. Галоперидол легко проникает через гистогематические барьеры, включая ГЭБ. Он также проникает через плаценту и в грудное молоко.

Метаболизм

Галоперидол подвергается активному метаболизму в печени. Основными путями метаболизма галоперидола в организме человека являются глюкуронирование, восстановление до кетонов, окислительное N-деалкилирование и образование метаболитов пиридиния. Считается, что метаболиты галоперидола не вносят существенного вклада в его активность; тем не менее, около 23% препарата метаболизируется путем восстановления, и обратный переход восстановленного метаболита галоперидола в первоначальное соединение полностью исключить нельзя. В метаболизме галоперидола участвуют изоферменты цитохрома Р450 CYP3A4 и CYP2D6. Ингибирование или индукция изофермента CYP3A4 или ингибирование изофермента CYP2D6 может повлиять на метаболизм галоперидола. Снижение активности изофермента CYP2D6 может привести к повышению концентрации галоперидола в плазме крови.

Выведение

После приема внутрь конечный T_1/2 галоперидола составляет в среднем 24 ч (средний диапазон от 15 до 37 ч). Кажущийся клиренс галоперидола после внесосудистого введения колеблется от 0.9 до 1.5 л/ч/кг и снижен у медленных метаболизаторов по изоферменту CYP2D6. Снижение активности изофермента CYP2D6 может привести к повышению концентрации галоперидола в плазме крови. Межиндивидуальная вариабельность (коэффициент вариации, %) клиренса галоперидола у пациентов с шизофренией в популяционном фармакокинетическом анализе составила 44%. Галоперидол выводится в виде метаболитов через кишечник и почками (менее 3% дозы галоперидола выводится в неизмененном виде). Галоперидол проникает в грудное молоко.

Линейность/нелинейность

Существует линейная зависимость между дозой галоперидола и концентрацией в плазме крови у взрослых.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Концентрации галоперидола в плазме крови у пациентов пожилого возраста были выше, чем у более молодых взрослых пациентов при применении такой же дозы. Результаты небольших клинических исследований указывают на сниженный клиренс и более продолжительный T_1/2 галоперидола у пациентов пожилого возраста. Результаты находятся в пределе диапазона наблюдаемых колебаний фармакокинетических показателей галоперидола. При применении галоперидола у пациентов пожилого возраста рекомендуется коррекция дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику галоперидола не изучалось. Около трети принятой дозы галоперидола выводится почками, главным образом, в виде метаболитов. Несмотря на то, что нарушение функции почек не должно влиять на выведение галоперидола в клинически значимой степени, рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью, особенно при тяжелой почечной недостаточности, в связи с длительным T_1/2 галоперидола и его восстановленного метаболита и возможностью накопления.

Ввиду большого V_d галоперидола и высокой степени связывания с белками плазмы крови, с помощью диализа можно удалить крайне незначительное количество препарата.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику галоперидола не изучалось. Тем не менее, печеночная недостаточность может оказывать существенное влияние на фармакокинетику галоперидола, т. к. он активно метаболизируется в печени. Следовательно, рекомендуется снижение дозы и соблюдение мер предосторожности при лечении пациентов с печеночной недостаточностью.

Дети. Ограниченные данные о концентрации в плазме крови были зафиксированы в педиатрических исследованиях, в которых приняли участие 78 пациентов с различными заболеваниями (шизофрения, психотическое состояние, синдром Туретта, аутизм), получавшие галоперидол в дозах до 30 мг/сут максимально. В этих исследованиях в основном участвовали дети и подростки в возрасте от 2 до 17 лет. Концентрации в плазме крови, измеренные в различные временные точки и после терапии различной продолжительности, либо не определялись, либо доходили до 44.3 нг/мл максимум. Отмечается выраженная межиндивидуальная изменчивость концентрации галоперидола в плазме крови, как и у взрослых. Была отмечена тенденция к укорочению периода полувыведения у детей по сравнению с таковым у взрослых.

В двух исследованиях у детей, получавших терапию галоперидолом при лечении тиков и синдрома Туретта, ответ на терапию отмечался на фоне концентрации препарата в плазме крови от 1 до 4 нг/мл.

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость

Терапевтические концентрации. На основании опубликованных данных многочисленных клинических исследований терапевтический эффект у большинства пациентов с острой или хронической формами шизофрении достигается при концентрациях галоперидола в плазме крови от 1 до 10 нг/мл. Некоторым пациентам могут потребоваться более высокие концентрации вследствие высокой межиндивидуальной изменчивости фармакокинетических показателей галоперидола.

У пациентов с первым приступом шизофрении терапевтический ответ может быть достигнут при концентрациях от 0.6 до 3.2 нг/мл, как показывает оценка доли связанных D₂-рецепторов при условии, что 60-80% занятых D₂-рецепторов лучше всего обеспечивают достижение терапевтического ответа при минимальных экстрапирамидных симптомах. В среднем, концентрации в данном диапазоне можно достичь при дозах галоперидола от 1 до 4 мг/сут.

В связи с высокой межиндивидуальной изменчивостью фармакокинетических показателей галоперидола и зависимостью эффекта от концентрации рекомендуется подбирать индивидуальную дозу галоперидола исходя из реакции пациента на лечение, с учетом того, что на развитие половины максимального ответа на лечение требуется 5 дней. В отдельных случаях может быть целесообразным измерение концентрации галоперидола в крови.

Влияние на сердечно-сосудистую систему. Риск удлинения интервала QTc возрастает с увеличением дозы и концентрации галоперидола в плазме крови.

Экстрапирамидные симптомы. Экстрапирамидные симптомы могут развиваться при применении галоперидола в терапевтическом диапазоне, хотя их частота, как правило, возрастает при применении в дозах, соответствующих концентрациям выше терапевтических.

Назначать диклофенак калия в I и II триместрах беременности следует только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Диклофенак, как другие ингибиторы синтеза простагландинов, противопоказан в III триместре беременности (т.к. возможно подавление сократительной способности матки и преждевременное закрытие артериального протока у плода).

Поскольку диклофенак, как и другие НПВС, может оказывать отрицательное действие на фертильность, женщинам, желающим забеременеть, не рекомендуется принимать препарат.

У пациенток, испытывающих трудности, связанные с детородной функцией, или проходящих обследование по поводу бесплодия, препарат следует отменить.

Несмотря на то, что диклофенак калия выделяется с грудным молоком в малом количестве, препарат не следует назначать кормящим женщинам во избежание нежелательного влияния на ребенка.

Беременность

Данные о применении у небольшого числа беременных женщин (более 400 случаев беременности с известным исходом) не подтверждают наличия тератогенного действия, фетотоксичности или неонатальной токсичности галоперидола. Тем не менее, описаны отдельные случаи врожденных дефектов развития на фоне применения галоперидола в сочетании с другими лекарственными препаратами во время беременности. В исследованиях на животных установлено токсическое действие на репродуктивную функцию. В качестве меры предосторожности следует избегать применения препарата Галоперидол деканоат во время беременности.

У новорожденных, подвергавшихся воздействию антипсихотических препаратов (в т.ч. галоперидола) в течение III триместра беременности, существует риск развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные расстройства и/или синдром отмены, которые могут различаться по степени тяжести и продолжительности после родов. У них отмечались возбуждение, гипертонус, гипотонус, тремор, сонливость, дыхательная недостаточность и нарушение вскармливания. Следовательно, рекомендуется тщательное наблюдение за новорожденными.

Период грудного вскармливания

Галоперидол проникает в грудное молоко. Галоперидол в небольших количествах выявляется в плазме крови и моче новорожденных, получавших грудное молоко матерей, принимавших галоперидол. Информации о влиянии галоперидола на организм младенцев, находящихся на грудном вскармливании, недостаточно. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении терапии препаратом Галоперидол деканоат необходимо принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения для женщины.

Фертильность

Галоперидол повышает концентрацию пролактина. Гиперпролактинемия может подавлять синтез гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) в гипоталамусе, что приводит к снижению секреции гонадотропинов в гипофизе. Это вызывает нарушение репродуктивной функции в результате торможения синтеза половых гормонов у мужчин и женщин.

Противопоказан в детском возрасте до 3-х лет.

Парентеральный способ введения Галоперидола у детей должен проводиться под тщательным контролем врача, при достижении терапевтического эффекта следует перейти на прием препарата внутрь.

При приеме НПВП существует вероятность развития кровотечения из ЖКТ, язвенного поражения ЖКТ, иногда осложняющегося перфорацией, без предшествующих предупреждающих симптомов или наличия подобных приступов в анамнезе пациента. Данные осложнения могут иметь серьезные последствия особенно для пожилых людей. При возникновении таких симптомов препарат следует немедленно отменить.

Риск развития кровотечений из ЖКТ повышается при увеличении доз НПВП у пациентов с язвенной болезнью в анамнезе, особенно в случае осложнения заболевания кровотечением и перфорацией, а также у пациентов пожилого возраста. Для уменьшения риска возникновения осложнений терапию следует начинать и поддерживать на уровне минимальной эффективной дозы с учетом возможности применения комбинированной терапии с использованием средств, оказывающих защитное действие на слизистую оболочку желудка (например, ингибиторов протонового насоса или мизопростола).

При назначении диклофенака пациентам с имеющейся патологией ЖКТ (язвенными поражениями, кровотечениями, перфорацией) в анамнезе необходимо проводить терапию при тщательном медицинском наблюдении и соблюдении особой осторожности.

Осторожность рекомендуется соблюдать пациентам, которые одновременно принимают лекарственные препараты, которые могут увеличить риск появления язв или кровотечений ЖКТ, такие как системные кортикостероиды, антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.

Пациентам, страдающим язвенным колитом или болезнью Крона, терапию следует проводить под тщательным медицинским наблюдением, т.к. в результате приема диклофенака может происходить обострение этих заболеваний.

Применение диклофенака должно быть прекращено при первых признаках появления кожной сыпи, поражений слизистых оболочек и при возникновении других признаков повышенной чувствительности.

Во время применения диклофенака, также как и других НПВП, в редких случаях может возникать аллергия, в т.ч. анафилактические/анафилактоидные реакции у пациентов, которые раньше не применяли диклофенак.

Диклофенак (также как и другие НПВП) в связи со своими фармакологическими свойствами может маскировать симптомы, характерные для инфекционных заболеваний.

Следует избегать одновременного применения диклофенака с системными НПВП (в т.ч. селективными ингибиторами ЦОГ-2), поскольку нет данных, подтверждающих благоприятный эффект в результате синергизма, а также отсутствуют данные о возможных побочных эффектах.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам пожилого возраста. Ослабленным или имеющим низкую массу тела пожилым пациентам рекомендуется назначать препарат в минимальной эффективной дозе.

В таблетках Вольтарен Акти содержится лактоза, поэтому препарат не рекомендуется назначать пациентам с редкими врожденными заболеваниями, связанными с нарушенной толерантностью к галактозе, тяжелой лактазной недостаточностью и нарушением всасывания глюкозы-галактозы.

У пациентов, страдающих бронхиальной астмой, сезонным аллергическим ринитом, отеком слизистой оболочки носа (полипами слизистой носа), хроническим обструктивным заболеванием легких или хронической инфекцией респираторного тракта (особенно связанной с аллергическими ринитоподобными симптомами), реакции на препараты из группы НПВП в виде приступов астмы (так называемая "аспириновая" астма), отека Квинке или крапивницы развиваются чаще обычного. Таким пациентам рекомендуется соблюдать особую осторожность (готовность к принятию неотложных медицинских мер).

При назначении диклофенака пациентам с нарушенной функцией печени необходимо проводить тщательный мониторинг, поскольку состояние таких пациентов может ухудшиться. На фоне применения препарата Вольтарен Акти, как и других НПВП, может повышаться уровень одного или нескольких печеночных ферментов. Поэтому при длительной терапии показано регулярное исследование функции печени. Если нарушения со стороны функциональных показателей печени сохраняются или усиливаются, или, если развиваются жалобы или симптомы, указывающие на заболевание печени, а также в том случае, если возникают другие побочные реакции (в т.ч. эозинофилия, сыпь), препарат следует отменить. Необходимо иметь в виду, что гепатит на фоне приема диклофенака может возникнуть без продромальных явлений.

Следует соблюдать осторожность пациентам с печеночной порфирией, поскольку прием диклофенака может спровоцировать приступ.

Поскольку на фоне применения НПВП сообщалось о задержке жидкости и появлении отеков, особую осторожность рекомендуется соблюдать пациентам с нарушениями функций почек и сердца, с артериальной гипертензией в анамнезе, пациентам пожилого возраста, при одновременном приеме диуретиков или лекарств, оказывающих существенное влияние на функцию почек, а также пациентам со значительным уменьшением ОЦК любой этиологии, например, в период до и после массивных хирургических вмешательств. В таких случаях при применении диклофенака в качестве меры предосторожности рекомендуется проводить мониторинг функции почек. После прекращения терапии исходные параметры обычно восстанавливаются.

Вольтарен Акти рекомендуется применять кратковременно, в течение нескольких дней. При назначении препарата на более продолжительное время показан систематический контроль картины периферической крови.

Вольтарен Акти, как и другие НПВП, может временно ингибировать агрегацию тромбоцитов. Поэтому у пациентов с нарушениями гемостаза необходим тщательный контроль соответствующих лабораторных показателей.

Диклофенак, как и другие НПВП, может оказывать отрицательное влияние на женскую фертильность, поэтому не рекомендуется применять препарат женщинам, планирующим беременность.

При приеме Вольтарена Акти во время еды абсорбция диклофенака уменьшается. Поэтому препарат не рекомендуется принимать во время или сразу же после еды.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения возможно некоторое снижение скорости психомоторных реакций. Пациентам, испытывающим во время приема препарата головокружение или другие нежелательные реакции со стороны ЦНС, включая нарушения зрения, не следует водить автотранспорт или управлять механизмами.

Повышение смертности у пациентов пожилого возраста с деменцией

У пациентов с психическими расстройствами, принимающих антипсихотические препараты, в т.ч. галоперидол, зарегистрированы редкие случаи внезапной смерти (см. раздел "Побочное действие").

У пациентов пожилого возраста с психозом на фоне деменции, получающих антипсихотические препараты, отмечается повышенный риск смерти. Анализ 17 плацебо-контролируемых исследований (анализ первых 10 недель терапии), в основном, с участием пациентов, принимавших атипичные антипсихотические препараты, показал, что риск смерти у пациентов, получавших лечение, в 1.6-1.7 раза выше риска смерти у пациентов, принимавших плацебо. В ходе 10-недельного контролируемого исследования смертность у пациентов, получавших антипсихотические препараты, составила около 4.5% по сравнению с 2.6% в группе плацебо. Хотя причины смерти были различны, большинство летальных исходов имели сердечно-сосудистую (например, сердечная недостаточность, внезапная смерть) или инфекционную (например, пневмония) природу. Наблюдательные исследования дают основания полагать, что применение галоперидола у пациентов пожилого возраста также связано с повышенной смертностью. Эта связь может быть более выражена при применении галоперидола, чем атипичных антипсихотических препаратов, отчетливее всего проявляется в первые 30 дней после начала лечения и сохраняется не менее 6 месяцев. В какой степени данная связь обусловлена лекарственным препаратом, а в какой сопутствующими заболеваниями и другими характеристиками пациентов, пока не установлено.

Препарат Галоперидол-Рихтер, раствор для в/м введения, не предназначен для лечения нарушений поведения, связанных с деменцией.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

При применении галоперидола, помимо внезапной смерти, были зарегистрированы удлинение интервала QTc и/или желудочковые аритмии (см. разделы "Противопоказания" и "Побочное действие"). Риск этих явлений возрастает при применении препарата в высоких дозах, при высоких концентрациях галоперидола в плазме крови, у предрасположенных пациентов или при парентеральном применении, в особенности, при в/в введении.

Препарат Галоперидол-Рихтер, раствор для в/м введения, предназначен только для в/м инъекций. Тем не менее, при введении в/в, необходим постоянный контроль ЭКГ для выявления удлинения интервала QTc и желудочковых аритмий.

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении у пациентов с брадикардией, заболеваниями сердца, удлинением интервала QTc в семейном анамнезе или при употреблении алкоголя в больших дозах в анамнезе. Также осторожность необходима при лечении пациентов с потенциально высокими концентрациями галоперидола в плазме крови (см. раздел "Особые указания", подраздел "Медленные метаболизаторы по изоферменту CYP2D6").

До начала лечения рекомендуется провести контрольЭКГ. Во время лечения следует оценить необходимость мониторирования ЭКГ с целью выявления удлинения интервала QTc и желудочковых аритмий у всех пациентов. Постоянный контроль ЭКГ необходим при повторном в/м введении препарата. У пациентов, которым препарат Галоперидол-Рихтер, раствор для в/м введения, был назначен для профилактики или лечения послеоперационной тошноты и рвоты, постоянный контроль ЭКГ рекомендуется проводить в течение 6 ч после инъекции.

Рекомендуется снизить дозу при удлинении интервала QTc во время лечения, и если QTc превышает 500 мс, галоперидол должен быть отменен.

Нарушения электролитного баланса, такие как гипокалиемия и гипомагниемия, повышают риск развития желудочковых аритмий и должны быть компенсированы до начала лечения галоперидолом. Рекомендуется предварительный и периодический контроль содержания электролитов в плазме крови.

Также были зарегистрированы тахикардия и артериальная гипотензия (в т.ч. ортостатическая гипотензия) (см. раздел "Побочное действие"). При назначении галоперидола пациентам с артериальной гипотензией или ортостатической гипотензией рекомендуется соблюдать осторожность.

Цереброваскулярные события

В рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях отмечалось повышение риска цереброваскулярных нежелательных явлений при применении некоторых атипичных антипсихотических препаратов у пациентов с деменцией приблизительно в 3 раза. В наблюдательных исследованиях, в которых сравнивалась частота инсульта у пожилых пациентов, получавших какой-либо антипсихотический препарат, и пациентов, не принимавших такие лекарственные препараты, выявлена повышенная частота инсульта в первой группе пациентов. Эта частота может быть выше при применении всех бутирофенонов, включая галоперидол. Механизм повышения риска не установлен. Нельзя исключить повышение риска и у других групп пациентов. Препарат Галоперидол-Рихтер следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска инсульта.

Злокачественный нейролептический синдром

При применении галоперидола может развиться злокачественный нейролептический синдром - редкая реакция по типу идиосинкразии, характеризующейся гипертермией, генерализованной мышечной ригидностью, вегетативной лабильностью, нарушением сознания и повышением активности КФК в сыворотке крови. Ранним признаком данного синдрома часто является гипертермия. Необходимо незамедлительно прервать лечение антипсихотическими препаратами и, в условиях тщательного наблюдения, начать соответствующую поддерживающую терапию.

Поздняя дискинезия

Поздняя дискинезия может возникать у некоторых пациентов при длительном применении или отмене лекарственного препарата. Синдром проявляется, главным образом, ритмичными непроизвольными движениями мышц языка, лица, губ или челюсти. У некоторых пациентов проявления могут носить постоянный характер. Синдром может быть маскирован при возобновлении лечения, при повышении дозы или при переходе на лечение другим антипсихотическим препаратом. При появлении признаков и симптомов поздней дискинезии необходимо рассмотреть возможность отмены всех антипсихотических препаратов, включая препарат Галоперидол-Рихтер.

Экстрапирамидные симптомы

Могут наблюдаться экстрапирамидные симптомы (например, тремор, ригидность мышц, гиперсаливация, брадикинезия, акатизия, острая мышечная дистония). При применении галоперидола может развиться акатизия, характеризующаяся субъективно неприятным или тревожным беспокойством и потребностью все время быть в движении, часто сопровождающимися невозможностью сидеть или стоять спокойно. Наиболее вероятно развитие акатизии в течение первых нескольких недель лечения. Для пациентов с такими симптомами повышение дозы может представлять опасность.

Острая мышечная дистония может возникнуть в течение первых нескольких дней лечения препаратом Галоперидол-Рихтер, но также может появиться и в более поздние сроки или после повышения дозы. Симптомы мышечной дистонии: кривошея, гримасничанье, спазм жевательной мускулатуры (тризм), высовывание языка и необычные движения глаз, включая окулогирный криз. У пациентов мужского пола и лиц более молодого возраста риск развития таких реакций выше. При развитии острой мышечной дистонии следует прекратить применение препарата.

При необходимости купирования экстрапирамидных симптомов можно применять противопаркинсонические препараты антихолинергического действия, однако их применение в качестве профилактической меры не рекомендуется. Если требуется одновременное лечение противопаркинсоническим препаратом, а он выводится быстрее, чем галоперидол, то его прием следует продолжить и после отмены препарата Галоперидол-Рихтер, чтобы избежать развития или обострения экстрапирамидных симптомов. При одновременном применении антихолинергических препаратов, в т.ч. противопаркинсонических препаратов, с препаратом Галоперидол-Рихтер необходимо помнить о возможности повышения внутриглазного давления.

Судороги/припадки

Сообщалось, что галоперидол может вызывать судороги. При лечении пациентов с эпилепсией и в состояниях, предрасполагающих к развитию судорог (например, алкогольный абстинентный синдром, травма головного мозга), следует соблюдать осторожность.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Поскольку галоперидол метаболизируется в печени, рекомендуется снижение дозы и соблюдение мер предосторожности при лечении пациентов с печеночной недостаточностью (см. разделы "Режим дозирования" и "Фармакокинетика"). Известны отдельные случаи нарушения функции печени или гепатита, чаще всего холестатического (см. раздел "Побочное действие").

Нарушения со стороны эндокринной системы

Тироксин может усилить токсичность галоперидола. Антипсихотические препараты у пациентов с гипертиреозом должны применяться с осторожностью и только в сочетании с терапией, направленной на достижение эутиреоидного состояния.

К гормональным эффектам антипсихотических препаратов относится гиперпролактинемия, которая может вызвать галакторею, гинекомастию и олигоменорею или аменорею (см. раздел "Побочное действие"). Исследования культур тканей показывают, что пролактин может стимулировать рост клеток опухолей молочной железы у человека. Хотя четкой связи между применением антипсихотических препаратов и раком молочной железы у человека в клинических и эпидемиологических исследованиях не выявлено, рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с соответствующим медицинским анамнезом. У пациентов с исходной гиперпролактинемией и у пациентов с возможными пролактинзависимыми опухолями препарат Галоперидол-Рихтер следует применять с осторожностью.

При применении галоперидола отмечались гипогликемия и синдром неадекватной секреции АДГ (см. раздел "Побочное действие").

Венозная тромбоэмболия

При применении антипсихотических препаратов были зарегистрированы случаи ВТЭ. Т.к. у пациентов, принимающих антипсихотические препараты, часто наблюдаются приобретенные факторы риска ВТЭ, необходимо выявить все возможные факторы риска ВТЭ до начала и во время лечения препаратом Галоперидол-Рихтер и предпринять соответствующие профилактические меры.

Ответ на лечение и отмена препарата

При шизофрении ответ на лечение антипсихотическими препаратами может быть отсроченным. В случае отмены антипсихотических препаратов, симптомы, связанные с основным заболеванием, могут не возобновляться и не проявляться в течение нескольких недель или месяцев.

Были очень редкие сообщения об острых симптомах отмены (включая тошноту, рвоту и бессонницу), возникших после резкой отмены высоких доз антипсихотических препаратов. Рекомендуется постепенное снижение дозы в качестве меры предосторожности.

Пациенты с депрессией

Не рекомендуется применять препарат Галоперидол-Рихтер в качестве монотерапии у пациентов с преобладанием симптомов депрессии. Препарат можно комбинировать с антидепрессантами для лечения состояний, которые характеризуются сочетанием депрессии и психоза (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Смена мании депрессией

Существует риск смены мании депрессией у пациентов, получающих лечение по поводу маниакальных эпизодов биполярного расстройства. Тщательное наблюдение за пациентами на предмет развития депрессии с сопутствующими рисками, такими как суицидальное поведение, крайне важно для предотвращения развития подобных состояний.

Медленные метаболизаторы по изоферменту CYP2D6

У пациентов, которые являются медленными метаболизаторами по изоферменту цитохрома P450 CYP2D6 и которые одновременно принимают ингибиторы CYP3A4, препарат Галоперидол-Рихтер следует применять с осторожностью.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Галоперидол-Рихтер оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Может наблюдаться седативный эффект или нарушение концентрации внимания в той или иной степени, особенно при применении высоких доз и в начале терапии. Данные эффекты усиливаются алкоголем. Пациентам следует рекомендовать воздержаться от управления транспортными средствами и не предпринимать действий, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, во время лечения препаратом Галоперидол-Рихтер.

Диклофенак может повышать концентрации лития и дигоксина в плазме крови, поэтому рекомендуется проводить измерение концентрации лития и дигоксина в крови при одновременном применении с диклофенаком калия.

При одновременном применении с диуретиками и антигипертензивными препаратами диклофенак, как и другие НПВС, может снижать их гипотензивное действие. Поэтому у пациентов, особенно пожилого возраста, при одновременном применении диклофенака и диуретиков или гипотензивных препаратов следует регулярно контролировать АД, функцию почек и степень гидратации (особенно при комбинации с диуретиками и ингибиторами АПФ вследствие повышения риска нефротоксичности). Одновременное применение калийсберегающих диуретиков может приводить к повышению концентрации калия в сыворотке крови (в случае такого сочетания лекарственных средств данный показатель следует часто контролировать).

Одновременное системное применение диклофенака и других системных НПВС или ГКС может увеличивать частоту возникновения нежелательных явлений со стороны пищеварительной системы.

Имеются отдельные сообщения о повышении риска кровотечений у пациентов, принимавших диклофенак в комбинации с антикоагулянтами и антиагрегантами. Поэтому в случае такого сочетания лекарственных средств рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами.

Одновременное применение диклофенака с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина повышает риск развития желудочно-кишечных кровотечений.

В клинических исследованиях установлено, что при совместном применении диклофенак не влияет на эффективность пероральных гипогликемических препаратов. Однако имеются отдельные сообщения о развитии как гипогликемических, так и гипергликемических состояний на фоне применения диклофенака, требующих изменения дозы гипогликемических препаратов. У пациентов, получающих одновременное лечение гипогликемическими препаратами и диклофенаком, следует регулярно проводить измерение концентрации глюкозы крови.

Следует соблюдать осторожность при назначении НПВС, включая диклофенак, менее чем за 24 ч до или после приема метотрексата, т.к. в таких случаях может повышаться концентрация метотрексата в крови и усиливаться его токсическое действие.

Изменяя активность простагландинов в почках, диклофенак, как и другие НПВС, может усиливать нефротоксичность циклоспорина. При одновременном применении с циклоспорином доза диклофенака должна быть ниже, чем у пациентов, не получающих циклоспорин.

Имеются отдельные сообщения о развитии судорог у больных, получавших одновременно антибактериальные средства производные хинолона и НПВС.

Следует соблюдать осторожность при совместном назначении диклофенака и мощных ингибиторов CYP2C9 (таких как сульфинпиразон и вориконазол) из-за возможного увеличения концентрации диклофенака в сыворотке крови и усиления системного действия, вызванного ингибированием метаболизма диклофенака.

При одновременном применении фенитоина и диклофенака необходимо контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови из-за возможного усиления его системного воздействия.

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Противопоказано одновременное применение препарата Галоперидол-Рихтер с лекарственными препаратами, которые вызывают удлинение интервала QTc (см. раздел "Противопоказания"). Примерами таких препаратов являются:

• антиаритмические препараты IА класса (например, дизопирамид, хинидин);
• антиаритмические препараты III класса (амиодарон, дофетилид, дронедарон, ибутилид, соталол);
• некоторые антидепрессанты (циталопрам, эсциталопрам);
• некоторые антибиотики (азитромицин, кларитромицин, эритромицин, левофлоксацин, моксифлоксацин, телитромицин);
• другие антипсихотические препараты (производные фенотиазина, сертиндол, пимозид, зипрасидон);
• некоторые противогрибковые препараты (пентамидин);
• некоторые противомалярийные препараты (галофантрин);
• некоторые препараты, влияющие на желудочно-кишечный тракт (доласетрон);
• некоторые лекарственные препараты для лечения онкологических заболеваний (торемифен, вандетаниб);
• некоторые другие лекарственные препараты (бепридил, метадон).

Данный перечень не является исчерпывающим.

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата Галоперидол-Рихтер в комбинации с лекарственными препаратами, вызывающими нарушения электролитного баланса (см. раздел "Особые указания").

Лекарственные препараты, которые могут повышать концентрацию галоперидола в плазме крови

Метаболизм галоперидола осуществляется несколькими путями (см. раздел "Фармакокинетика"). Основной путь – глюкуронирование и восстановление до кетонов. Также в метаболизме участвует система изоферментов цитохрома P450, особенно CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2D6. Подавление этих путей метаболизма другим лекарственным препаратом или снижение активности изофермента CYP2D6 может привести к повышению концентрации галоперидола в плазме крови. Возможен аддитивный эффект подавления активности изофермента CYP3A4 и снижения активности изофермента CYP2D6 (см. раздел "Фармакокинетика"). Исходя из ограниченной и, в ряде случаев, противоречивой информации, потенциальное повышение концентрации галоперидола в плазме крови при одновременном применении ингибитора изофермента CYP3A4 и/или CYP2D6 может достигать от 20% до 40%, хотя в некоторых случаях зарегистрировано повышение до 100%. Примерами лекарственных препаратов, которые могут привести к повышению концентрации галоперидола в плазме крови (исходя из клинического опыта или механизмов межлекарственного взаимодействия), являются:

• ингибиторы изофермента CYP3A4 – алпразолам, флувоксамин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, позаконазол, саквинавир, верапамил, вориконазол;
• ингибиторы изофермента CYP2D6 - бупропион, хлорпромазин, дулоксетин, пароксетин, прометазин, сертралин, венлафаксин;
• комбинированные ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 - флуоксетин, ритонавир;
• с неустановленным механизмом – буспирон.

Данный перечень не является исчерпывающим.

Повышение концентрации галоперидола в плазме крови может увеличить риск нежелательных явлений, в т.ч. удлинения интервала QTc (см. раздел "Особые указания"). Удлинение интервала QTc наблюдалось при применении галоперидола в комбинации с ингибиторами метаболизма кетоконазолом (400 мг/сут) и пароксетином (20 мг/сут).

У пациентов, принимающих галоперидол одновременно с такими лекарственными препаратами, рекомендуется проводить мониторинг признаков или симптомов усиления или удлинения фармакологического действия галоперидола, а дозу препарата Галоперидол-Рихтер, при необходимости, снизить.

Лекарственные препараты, которые могут снижать концентрацию галоперидола в плазме крови

Одновременное применение галоперидола с мощными индукторами изофермента CYP3A4 может привести к постепенному снижению концентрации галоперидола в плазме крови до такой степени, что эффективность его также снизится. Примерами таких препаратов являются карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Перечень не является исчерпывающим.

Индукция ферментов может наблюдаться уже через несколько дней применения препарата. Максимальная индукция ферментов, как правило, наблюдается приблизительно через 2 недели и может сохраняться некоторое время после отмены терапии лекарственным препаратом. При одновременном применении индукторов изофермента CYP3A4 рекомендуется проводить наблюдение за пациентом, а дозу препарата Галоперидол-Рихтер, при необходимости, увеличить. После отмены индуктора изофермента CYP3A4 концентрация галоперидола может постепенно возрасти, следовательно, может возникнуть необходимость снизить дозу препарата Галоперидол-Рихтер.

Известно, что вальпроат натрия подавляет глюкуронирование, но не влияет на концентрацию галоперидола в плазме крови.

Влияние галоперидола на другие лекарственные препараты

Галоперидол может усиливать действие средств, угнетающих ЦНС, в т.ч. алкоголя, снотворных, седативных препаратов и сильных анальгетиков. Также отмечалось усиление действия на ЦНС при комбинации с метилдопой.

Галоперидол ослабляет действие адреналина и других лекарственных препаратов с симпатомиметической активностью (например, стимуляторов наподобие амфетаминов) и приводит к извращению антигипертензивного действия адреноблокаторов, таких как гуанетидин.

Галоперидол может ослаблять действие леводопы и других агонистов дофамина.

Галоперидол является ингибитором изофермента CYP2D6. Галоперидол тормозит метаболизм трициклических антидепрессантов (таких как имипрамин, дезипрамин), тем самым способствуя повышению их концентраций в плазме крови.

Другие формы взаимодействия

В редких случаях при одновременном применении солей лития и галоперидола наблюдались следующие расстройства: энцефалопатия, экстрапирамидная симптоматика, поздняя дискинезия, злокачественный нейролептический синдром, острый мозговой синдром и кома. Большинство этих симптомов обратимы. Являются ли эти симптомы проявлением определенной нозологической формы, пока неясно.

Тем не менее, при появлении подобной симптоматики у пациентов, принимающих одновременно соли лития и галоперидол, следует немедленно прекратить применение препаратов.

Выявлен антагонизм галоперидола по отношению к антикоагулянту фениндиону.

Симптомы: повышенное АД, почечная недостаточность, судороги, угнетение дыхания, осложнения со стороны ЖКТ.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля; проведение симптоматической терапии и меры, направленные на поддержание функций организма.

Применение диуретиков, инфузионных растворов, диализ представляются малоэффективными при необходимости выведения из организма НПВС, поскольку препараты этой группы характеризуются высокой степенью связывания с белками плазмы крови.

Из-за широкого терапевтического индекса интоксикация развивается обычно только в случаях выраженной передозировки. Симптомы передозировки:

• тяжелые экстрапирамидные нарушения: острые дискинетические или дистонические симптомы, глоссофарингеальный синдром, судорога взора, спазмы гортани,глотки;
• сонливость, иногда кома, возбуждение и спутанность сознания с делирием;
• реже - эпилептические припадки;
• гипертермия или гипотермия;
• сердечно-сосудистая система: снижение или повышение АД, тахикардия или брадикардия, изменения на ЭКГ, такие как удлинение интервалов PQ и QT, трепетание и фибрилляция желудочков, сердечно-сосудистая недостаточность;
• редко - м-холиноблокирующие эффекты: затуманенность зрения, приступ повышения внутриглазного давления, парез кишечника, задержка мочи;
• редко - респираторные осложнения: цианоз, угнетение дыхания, дыхательная недостаточность, аспирация, пневмония.

Лечение симптоматическое и поддерживающее, с соблюдением общих принципов лечения передозировки, при этом необходимо учитывать следующие обстоятельства.

Попытки вызвать рвоту могут быть затруднены противорвотным эффектом антипсихотических препаратов. Из-за быстрого всасывания промывание желудка рекомендуется только в случаях ранней диагностики передозировки. Форсированный диурез и диализ мало эффективны.

Аналептики противопоказаны, т.к. на фоне применения галоперидола из-за снижения порога судорожной готовности имеется тенденция к развитию эпилептических припадков. Если развиваются тяжелые экстрапирамидные симптомы, следует применить противопаркинсонические препараты, например, бипериден в/в; может потребоваться применение противопаркинсонических средств на протяжении нескольких недель. Пациентам в коме выполняется интубация. Спазм фарингеальных мышц может затруднять интубацию; в этом случае возможно применение миорелаксантов короткого действия.

У пациентов с симптомами интоксикации показатели ЭКГ и основные функциональные показатели организма должны постоянно контролироваться вплоть до их нормализации. При артериальной гипотензии по причине усиления парадоксальных эффектов не следует применять препараты адреналинового ряда (эпинефрин (адреналин)), оказывающие влияние на кровообращение; вместо этого должны применяться препараты типа норадреналина (например, непрерывные капельные инфузии норадреналина (норэпинефрина)) или ангиотензинамида. Бета-адреномиметиков следует избегать из-за того, что они вызывают усиление вазодилатации.

Гипотермию лечат медленным согреванием. Инфузионные растворы для применения у пациентов с гипотермией должны подогреваться.

При сильной лихорадке следует применять жаропонижающие средства, если необходимо - ледяные ванны.

М-холиноблокирующие симптомы могут купироваться применением физостигмина (1-2 мг в/в) (при необходимости повторить); применение в стандартной повседневной практике не рекомендуется по причине тяжелых нежелательных эффектов этого лекарственного препарата.

Противосудорожные препараты применяют для лечения повторных эпилептиформных судорог при условии, что возможно проведение искусственной вентиляции легких, поскольку имеется риск угнетения дыхания.