Акриол Про и Арепливир

У взрослых поверхностная анестезия кожи при инъекциях (в т.ч. при вакцинации), пункциях и катетеризации сосудов и поверхностных хирургических вмешательствах, включая небольшие косметологические процедуры и эпиляцию; поверхностная анестезия трофических язв нижних конечностей при хирургической обработке (механической очистке), например, для удаления фибрина, гноя и некротических тканей; поверхностная анестезия слизистой оболочки половых органов перед проведением болезненных манипуляций и для обезболивания перед инъекциями местных анестетиков.

У детей: поверхностная анестезия кожи при инъекциях (в т.ч. при вакцинации), пункциях и катетеризации сосудов и поверхностных хирургических вмешательствах (в т.ч. при удалении контагиозного моллюска).

• лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19).

Наружно на кожу, местно - на слизистую оболочку половых органов.

Доза и время аппликации устанавливаются в зависимости от показаний, клинической ситуации и возраста пациента.

Применение лекарственного препарата Арепливир должно осуществляться в условиях стационара.

Для лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19), вызванной вирусом SARS-CoV-2, рекомендуется следующий режим дозирования:

• в первый день терапии - по 1600 мг 2 раза/сут;
• со 2 по 10 день терапии - по 800 мг 2 раза/сут.

Введение препарата осуществляется в\в капельно в течение 2 ч.

Применение препарата должно осуществляться на основании клинической картины и/или после лабораторного подтверждения диагноза и при наличии характерной клинической симптоматики.

Общая продолжительность курса лечения составляет 10 дней или до подтверждения элиминации вируса (отрицательный результат ПЦР-исследования), если наступит ранее.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузий

Приготовление концентрата

В 1 флакон препарата с содержанием фавипиравира 400 мг медленно по внутренней стенке добавляют 20 мл 0.9% раствора натрия хлорида.

В 1 флакон препарата с содержанием фавипиравира 800 мг медленно по внутренней стенке добавляют 40 мл 0.9% раствора натрия хлорида.

Флакон энергично встряхивают до полного растворения препарата. Ориентировочное время растворения 30 секунд. Необходимо убедиться в том, что весь препарат полностью растворился. В случае неполного растворения препарата перемешивание повторяют. Должен получиться прозрачный или опалесцирующий желтого или желтого с зеленоватым оттенком цвета раствор.

В Таблице 1 представлены необходимое количество флаконов и объем требуемого концентрата на 1 пациента на 1 инфузию в зависимости от дозы.

Таблица 1. Количество лиофилизата и объем требуемого концентрата

Приготовление раствора для инфузий

Из флакона с 200 мл физиологического раствора (0.9% натрия хлорида) удаляют соответственно по 40 или 80 мл раствора и замещают эти количества требуемым объемом восстановленного концентрата.

Т.е. для каждого введения подготавливается препарат в дозе 800 или 1600 мг в 200 мл физиологического раствора (0.9% натрия хлорида).

Хранение восстановленного раствора

Проведенные исследования стабильности восстановленного раствора показали, что приготовленный раствор для инфузий препарата Арепливир может храниться при температуре не выше 25°С не более 4 часов.

Недоношенные новорожденные, родившиеся при сроке беременности менее 37 недель; новорожденные с массой тела менее 3 кг; повышенная чувствительность к местным анестетикам амидного типа.

• повышенная чувствительность к фавипиравиру или любому другому компоненту лекарственного препарата Арепливир ;
• печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд- Пью);
• почечная недостаточность тяжелой степени и терминальная стадия почечной недостаточности (СКФ<30 мл/мин);
• беременность или планирование беременности;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью следует применять препарат:

• у пациентов с подагрой и гиперурикемией в анамнезе (возможно повышение уровня мочевой кислоты в крови и обострение симптомов);
• у пожилых пациентов;
• у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью);
• у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ<60 мл/мин и ≥30 мл/мин).

Местные реакции: в области аппликации возможны транзиторные местные реакции, такие как бледность, покраснение и отечность; в первый момент после нанесения - легкое жжение, зуд и ощущение тепла. Геморрагическая сыпь или точечные кровоизлияния, особенно после длительной аппликации у детей с атопическим дерматитом или контагиозным моллюском.
Раздражение роговицы вследствие случайного попадания лекарственного средства в глаза.

Общие реакции: аллергические реакции, в наиболее тяжелых случаях – анафилактический шок. Метгемоглобинемия и/или цианоз.

В клиническом исследовании препарата Арепливир частота пациентов с зарегистрированными случаями нежелательных явлений составила 24.04% (25/104). Повышение активности АЛТ наблюдалось у 17.3% (18/104) пациентов, повышение активности ACT - у 12.5% (13/104) и повышение активности КФК - у 0.9% (1/104) пациентов. Данные нежелательные реакции соответствуют известным нежелательным лекарственным реакциям фавипиравира, представленным в таблице 3.

Оценка частоты возникновения нежелательных побочных реакций основывается на классификации ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (установить частоту по имеющимся данным не представляется возможным).

Со стороны системы кроветворения: часто - нейтропения, лейкопения; редко - лейкоцитоз, моноцитоз, ретикулоцитопения.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперурикемия, гипертриглицеридемия; нечасто - глюкозурия; редко - гипокалиемия.

Со стороны иммунной системы: нечасто - сыпь; редко - экзема, зуд.

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхиальная астма, боль в горле, ринит, назофарингит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея; нечасто - тошнота, рвота, боль в животе; редко - дискомфорт в животе, язва двенадцатиперстной кишки, кровянистый стул, гастрит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности АЛТ, повышение активности ACT, повышение активности ГГТ; редко - повышение активности ЩФ, повышение концентрации билирубина в крови.

Прочие: редко - аномальное поведение, повышение активности КФК, гематурия, полип гортани, гиперпигментация, нарушение вкусовой чувствительности, гематома, нечеткость зрения, боль в глазу, вертиго, наджелудочковые экстрасистолы, боль в грудной клетке.

Таблица 3. Нежелательные реакции

Комбинированное местноанестезирующее средство для наружного и местного применения. Содержит лидокаин и прилокаин, которые являются местными анестетиками амидного типа. Анестезия кожи вызывается за счет проникновения лидокаина и прилокаина в слои эпидермиса и дермы. При нанесении на слизистую оболочку половых органов анестезия достигается быстрее, чем при нанесении на интактную кожу за счет более быстрой абсорбции активных веществ. Степень анестезии зависит от дозы и длительности аппликации.

Противовирусная активность in vitro

Фавипиравир обладает противовирусной активностью против лабораторных штаммов вирусов гриппа А и В (половинная максимальная эффективная концентрация (EC₅₀) 0.014-0.55 мкг/мл).

Для штаммов вирусов гриппа А и В, резистентных к адамантану (амантадину, римантадину), осельтамивиру или занамивиру, EC₅₀ составляет 0.03-0.94 мкг/мл и 0.09-0.83 мкг/мл соответственно. Для штаммов вируса гриппа А (включая штаммы, резистентные к адамантану, осельтамивиру и занамивиру), таких как свиной грипп типа А и птичий грипп типа А, включая высокопатогенные штаммы (в том числе, H5N1 и H7N9), EC₅₀ составляет 0.06-3.53 мкг/мл.

Для штаммов вирусов гриппа А и В, резистентных к адамантану, осельтамивиру и занамивиру, EC₅₀ составляет 0.09-0.47 мкг/мл; перекрестная резистентность не наблюдается.

Фавипиравир ингибирует вирус SARS-CoV-2, вызывающий новую коронавирусную инфекцию (COVID-19). EC₅₀ в клетках Vero Е6 составляет 61.88 мкмоль, что соответствует 9.72 мкг/мл.

Механизм действия

Фавипиравир метаболизируется в клетках до рибозилтрифосфата фавипиравира (РТФ фавипиравира) и избирательно ингибирует РНК-зависимую РНК-полимеразу, участвующую в репликации вируса гриппа.

РТФ фавипиравира (1000 мкмоль/л) не показал ингибирующего действия на α ДНК человека, но показал ингибирующее действие в диапазоне от 9.1 до 13.5% на β и в диапазоне от 11.7 до 41.2% на γ ДНК человека. Ингибирующая концентрация (IC₅₀) РТФ фавипиравира для полимеразы II РНК человека составила 905 мкмоль/л.

Резистентность

После 30 пересевов в присутствии фавипиравира не наблюдалось изменений в восприимчивости вирусов гриппа типа А к фавипиравиру, резистентных штаммов также не наблюдалось. В проведенных клинических исследованиях не обнаружено появление вирусов гриппа, резистентных к фавипиравиру.

Системное всасывание активных веществ зависит от дозы, продолжительности аппликации и толщины кожного покрова (зависит от области тела), а также других особенностей кожи, таких как заболевания кожи и бритье. При нанесении на язвенную поверхность нижних конечностей на абсорбцию активных веществ могут влиять особенности язв, например, величина (с увеличением площади язвы абсорбция увеличивается).

Интактная кожа. У взрослых после нанесения количества препарата, содержащего данную комбинацию, в разовой дозе на 3 часа системная абсорбция лидокаина составляла приблизительно 3% и прилокаина - 5%. Всасывание - медленное. C_max лидокаина (среднее значение 0.12 мкг/мл) и прилокаина (среднее значение 0.07 мкг/мл) в плазме крови достигалась примерно через 4 ч с момента аппликации. Риск возникновения токсических симптомов существует только при концентрации действующих веществ в плазме крови 5-10 мкг/мл.

Трофические язвы нижних конечностей. Время достижения C_max лидокаина (0.05-0.84 мкг/мл) и прилокаина (0.02-0.08 мкг/мл) в плазме крови составляет 1-2.5 часа с момента нанесения препарата на язвенную поверхность на 30 мин.

При неоднократной аппликации на язвенную поверхность не отмечалось кумуляции в плазме крови прилокаина, лидокаина или их метаболитов.

Слизистая оболочка половых органов. Время достижения C_max лидокаина и прилокаина в плазме крови (в среднем 0.18 мкг/мл и 0.15 мкг/мл соответственно) составляет приблизительно 35 мин с момента аппликации на слизистую оболочку влагалища на 10 мин.

Всасывание

При пероральном приеме фавипиравир легко всасывается из ЖКТ.

Время достижения максимальной концентрации (Т_max) 1.5 ч.

При в/в введении фавипиравира однократно в диапазоне доз 400-1800 мг Т_mах составляет от 1.85 до 2.05ч. При однократном введении зависимость вводимой дозы от С_max фавипиравира в плазме носит линейный характер в диапазоне доз 400–1600 мг (r²=0.98). Зависимость вводимой дозы от AUC с момента введения до последнего определяемого значения концентрации фавипиравира во временной точке (AUC_0-t) носит линейный характер на всем изучаемом диапазоне доз (400-1800 мг) (r²=0.97).

В проведенном клиническом исследовании I фазы лекарственного препарата Арепливир , лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, при парентеральном введении C_max составила 52.70±14.86 мкг/мл при двукратном введении дозы 1600 мг, а Т_max составило 14 часов (через 2 часа после второго введения). Значения AUC_0-∞ и AUC_0-t составили 554.63±319.12 мкг*ч/мл и 443.82±200.33 мкг*ч/мл соответственно.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет около 54%.

Метаболизм

Фавипиравир в основном метаболизируется альдегидоксидазой и частично метаболизируется до гидроксилированной формы ксантиноксидазой. В клетках метаболизируется до РТФ фавипиравира. Из других метаболитов, кроме гидроксилата, в плазме крови и моче человека регистрировали также конъюгат глюкуроната.

Выведение

В основном фавипиравир выводится почками в виде активного метаболита гидроксилата, небольшое количество в неизмененном виде. Т_1/2 фавипиравира после перорального применения составляет около 5 ч.

После в/в введения однократно Т_1/2 фавипиравира изменяется линейно в диапазоне концентраций 400-1800 мг от 1.62 до 3.37 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции печени. При приеме пероральной формы фавипиравира пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) увеличения С_max и AUC составили 1.5 раза и 1.8 раз соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Данные увеличения С_max и AUC для пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) составляли 2.1 раз и 6.3 раза соответственно.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ<60 мл/мин и ≥30 мл/мин) остаточная концентрация фавипиравира (C_through) увеличивалась в 1.5 раза по сравнению с пациентами без нарушения функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и терминальной стадией почечной недостаточности (СКФ<30 мл/мин) препарат не изучался.

В ходе исследований у животных не выявлено прямого или косвенного отрицательного воздействия данной комбинации на беременность, внутриутробное развитие плода, на процесс родов или постнатальное развитие. Лидокаин и прилокаин проникают через плацентарный барьер и могут абсорбироваться в тканях плода. Не сообщалось о каких-либо специфических нарушениях репродуктивного процесса, таких как увеличение частоты мальформаций или других прямых или косвенных отрицательных воздействиях на плод.

Лидокаин и прилокаин экскретируются с грудным молоком в количествах, не представляющих риска для ребенка, при использовании препаратов, содержащих данную комбинацию, по показаниям в рекомендуемых дозах.

В доклинических исследованиях фавипиравира в дозировках, схожих с клиническими или меньшими, наблюдалась гибель эмбриона на ранней стадии и тератогенность.

Беременность

Лекарственный препарат Арепливир противопоказан беременным, а также мужчинам и женщинам во время планирования беременности. При назначении лекарственного препарата Арепливир женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2 лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема препарата.

Контрацепция

Необходимо использовать эффективные методы контрацепции (презерватив со спермицидом) во время приема препарата и после его окончания: в течение 1 месяца женщинам и в течение 3 месяцев мужчинам.

Период грудного вскармливания

При назначении лекарственного препарата Арепливир кормящим женщинам необходимо прекратить грудное вскармливание на время приема препарата и в течение 7 дней после его окончания, так как основной метаболит фавипиравира попадает в грудное молоко.

Противопоказано применение препарата у детей и подростков до 18 лет.

Применять с осторожностью во избежание обострения сопутствующих заболеваний.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов в пожилом возрасте.

С осторожностью: недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, наследственная или идиопатическая метгемоглобинемия, распространенный нейродермит (атопический дерматит), пациенты, принимающие антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон).

Пациенты с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы или наследственной или идиопатической метгемоглобинемией более подвержены лекарственно-зависимой метгемоглобинемии.

Необходимо соблюдать осторожность в случае аппликации лекарственного средства на кожу при атопическом дерматите; время аппликации должно быть уменьшено (15-30 мин).

Пациенты, принимающие антиаритмические препараты III класса (например, амиодарон), должны находиться под постоянным наблюдением и ЭКГ контролем, т.к. возможно влияние на сердечную деятельность.

Не следует наносить лекарственное средство на поврежденную барабанную перепонку или в других случаях возможного проникновения препарата в среднее ухо.

Не следует наносить препарат, содержащий данную комбинацию, на открытые раны.

Лидокаин и прилокаин в концентрации выше 0.5-2% обладают бактерицидным и противовирусным свойствами. В связи с этим, рекомендуется проявлять особое внимание при применении лекарственного средства перед п/к введением живой вакцины (например, БЦЖ).

Из-за недостатка данных по абсорбции не рекомендуется наносить на слизистую оболочку половых органов у детей.

Лечение лекарственным препаратом Арепливир , порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 400 мг, 800 мг предусмотрено только в условиях стационара под наблюдением врача.

При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

Поскольку в экспериментальных исследованиях фавипиравира на животных наблюдалась смерть эмбрионов и тератогенность, лекарственный препарат Арепливир нельзя назначать беременным и предположительно беременным женщинам.

При назначении лекарственного препарата Арепливир женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2 лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Женщинам, способным к деторождению, необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать использовать наиболее эффективные методы контрацепции с их партнерами во время приема препарата и в течение 1 месяца после его окончания (презерватив со спермицидом). При предположении о возможном наступлении беременности необходимо незамедлительно отменить прием препарата и проконсультироваться с врачом.

При распределении в организме человека фавипиравир попадает в сперму. При назначении препарата Арепливир пациентам мужчинам необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать использовать наиболее эффективные методы контрацепции при сексуальных контактах во время приема препарата и в течение 3 месяцев после его окончания (презерватив со спермицидом). Дополнительно необходимо проинструктировать пациентов мужчин не вступать в сексуальные контакты с беременными женщинами.

При распределении в организме человека фавипиравир попадает в грудное молоко. При назначении лекарственного препарата Арепливир кормящим женщинам необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать прекратить грудное вскармливание на время приема препарата и в течение 7 дней после его окончания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения препарата необходимо соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (управление транспортными средствами, работа с движущимися механизмами).

У пациентов, получающих препараты, индуцирующие развитие метгемоглобинемии (например, препараты, содержащие сульфогруппу), применении препаратов, содержащих данную комбинацию, может способствовать повышению концентрации метгемоглобина в крови.

При лечении другими местными анестетиками и структурно сходными с ними препаратами (в т.ч. токаинидом), следует принимать во внимание риск усиления системных эффектов при применении данной комбинации в высоких дозах.

Специальных исследований по оценке взаимодействия лидокаина/прилокаина с антиаритмическими препаратами III класса не проводилось, следует соблюдать осторожность при совместном применении препаратов.

Препараты, снижающие клиренс лидокаина (например, циметидин или бета-адреноблокаторы), могут вызвать потенциально токсичные концентрации в плазме при применении повторных высоких доз лидокаина в течение продолжительного периода времени.

Фавипиравир не метаболизируется изоферментами цитохрома Р450, главным образом метаболизируется альдегидоксидазой и частично ксантиноксидазой.

Фавипиравир ингибирует альдегидоксидазу и изофермент CYP2C8, но не индуцирует изоферменты цитохрома Р450.

Таблица 4 . Межлекарственное взаимодействие

Сообщения о передозировке фавипиравиром отсутствуют.