Вориконазол и Доксазозин

• инвазивный аспергиллез;
• тяжелые инвазивные формы кандидоза (включая С. krusei);
• кандидоз пищевода;
• кандидемия у пациентов без нейтропении;
• тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp;
• другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам;
• профилактика "прорывных" грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой и нейтропенией из группы высокого риска (реципиенты аллогенного костного мозга, пациенты с рецидивом лейкоза).

Артериальная гипертензия:

• в качестве монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными средствами (тиазидные диуретики, бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов, ингибиторы АПФ).

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы:

• как при наличии артериальной гипертензии, так и при нормальном АД.

Внутрь, за 1 ч до еды или спустя 1 ч после еды.

Взрослые и дети с 12 лет: назначение препарата Вориконазол Канон следует начинать с рекомендуемой насыщающей дозы, чтобы уже в первый день добиться концентрации в плазме крови, близкой к равновесной.

Подбор дозы: при недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза препарата Вориконазол Канон может быть увеличена до 300 мг каждые 12 ч. У пациентов с массой тела менее 40 кг доза может быть увеличена до 150 мг каждые 12 ч.

Если пациент не переносит препарат в высокой дозе (300 мг каждые 12 ч), то поддерживающую дозу постепенно снижают до 200 мг по 50 мг каждые 12 ч (для пациентов с массой тела менее 40 кг - по 100 мг каждые 12 ч).

Фенитоин можно применять одновременно с препаратом Вориконазол Канон, если поддерживающую дозу последнего увеличивают с 200 мг до 400 мг каждые 12 ч (со 100 мг до 200 мг каждые 12 ч у пациентов с массой тела менее 40 кг).

При одновременном применении вориконазола и эфавиренза (в дозе 300 мг 1 раз в сутки) поддерживающую дозу препарата Вориконазол Канон следует увеличить до 400 мг каждые 12 ч.

Нарушение функции почек: Коррекции дозы вориконазола у пациентов с легкой до тяжелой степени нарушением функции почек не требуется.

Нарушение функции печени: при остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности АЛТ (АЛТ), АСТ (ACT), коррекция дозы не требуется, но рекомендуется продолжать контроль за показателями функции печени. Пациентам с легкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) следует назначать стандартную насыщающую дозу препарата Вориконазол Канон, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени препарат Вороконазол Канон следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсического действия препарата.

Пожилые пациенты: коррекция дозы у пожилых людей не требуется.

Дети: Препарат в виде таблеток назначают детям в том случае, если ребенок может глотать таблетки.

Рекомендуемая доза для детей от 3 до 12 лет: Если ребенок может глотать таблетки, то дозу округляют до ближайшей дозы в мг/кг, кратной 50 мг, и назначают в виде целых таблеток. Режим дозирования вориконазола у детей (в возрасте от 3 до 12 лет) и подростков в возрасте от 12 до 14 лет и массой тела менее 50 кг:

Фармакокинетика и переносимость более высоких доз вориконазола у детей не изучались.

Рекомендации по применению вориконазола у детей даются на основании исследований его применения в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь. Биоэквивалентность вориконазола в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь и таблеток при применении у детей не изучалась. Учитывая, что у детей замедлено прохождение пищи через ЖКТ, вполне вероятно, что всасывание вориконазола при приеме внутрь будет иным, чем у взрослых. Применение вориконазола у детей в возрасте от 3 до 12 лет с нарушениями функции печени или почек не изучалось.

Коррекция дозы: При неадекватном клиническом ответе пациента, доза может быть увеличена с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную дозу 350 мг).

Препарат Доксазозин Зентива назначается внутрь независимо от приема пищи и может приниматься как утром, так и вечером. Таблетку необходимо проглатывать не разжевывая, запивая достаточным количеством воды.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы

Рекомендуемая начальная доза препарата Доксазозин Зентива составляет 1 мг 1 раз/сут для того, чтобы свести к минимуму возможность развития постуральной гипотензии и/или синкопального состояния (обморок). В зависимости от индивидуальных особенностей показателей уродинамики и наличия симптомов ДГПЖ дозу можно увеличить до 2 мг, а затем до 4 мг и до максимальной рекомендуемой дозы 8 мг. Рекомендуемый интервал для повышения дозы составляет 1-2 недели. Обычно рекомендуемая поддерживающая доза равна 2-4 мг 1 раз/сут.

Артериальная гипертензия

Доза варьирует от 1 мг/сут до 16 мг/сут. Лечение рекомендуется начинать с 1 мг 1 раз/сут в течение 1 или 2 недель для того, чтобы свести к минимуму возможность развития постуральной гипотензии и/или синкопального состояния (обморок) (феномен "первой дозы"). После приема первой дозы пациенту необходимо мониторирование АД в течение 6-8 ч. Это требуется в связи с возможностью развития феномена "первой дозы", особенно выраженной на фоне предшествующего приема диуретиков.

В течение последующих 1 или 2 недель доза может быть увеличена до 2 мг 1 раз/сут.

Для достижения желаемого снижения АД, если необходимо, суточную дозу следует увеличивать постепенно, соблюдая равномерные интервалы до 4 мг, 8 мг и до максимальной - 16 мг в зависимости от выраженности реакции пациента на прием препарата. Обычно доза составляет 2-4 мг 1 раз/сут.

Если к терапии добавляется диуретик или другое гипотензивное средство необходимо корректировать дозу препарата Доксазозин Зентива в зависимости от состояния пациента с дальнейшим ее титрованием под контролем врача.

В случае если терапия препаратом Доксазозин Зентива была прервана на несколько дней, возобновлять применение препарата следует с начальной дозы.

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Фармакокинетика доксазозина у пациентов с почечной недостаточностью не меняется, а сам препарат не ухудшает имеющуюся почечную дисфункцию, поэтому у таких больных его применяют в обычных дозах.

У пациентов с печеночной недостаточностью препарат следует применять с осторожностью.

Применение препарата Доксазозин Зентива противопоказано у детей и подростков в возрасте до 18 лет из-за отсутствия достаточных данных по эффективности и безопасности.

• гиперчувствительность к вориконазолу или любому другому компоненту препарата.
• дети в возрасте младше 3 лет (для данной лекарственной формы).
• одновременное применение препарата Вориконазол Канон и терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, хинидина, сиролимуса, рифампицина, карбамазепина, длительно действующих барбитуратов (фенобарбитал), алкалоидов спорыньи (эрготамина, дигидроэрготамина), эфавиренза (400 мг и выше 1 раз в сутки), ритонавира (400 мг и выше, 2 раза в сутки), рифабутина, а также зверобоя продырявленного противопоказано (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

С осторожностью

Повышенная чувствительность к другим препаратам — производным азолов. Тяжелая степень недостаточности функции печени, тяжелая степень недостаточности функции почек.

Препарат Вориконазол Канон следует применять с осторожностью у пациентов с проаритмическими состояниями: врожденное или приобретенное увеличение интервала QT, кардиомиопатия, в особенности с сердечной недостаточностью, синусовая брадикардия, наличие симптоматической аритмии, одновременный прием препаратов, вызывающих удлинение интервала QT. Электролитные нарушения, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, необходимо контролировать и при необходимости, корректировать до начала терапии препаратом Вориконазол Канон или во время терапии.

• тяжелая печеночная недостаточность (отсутствие опыта применения у данной категории пациентов);
• инфекции мочевыводящих путей;
• анурия;
• прогрессирующая почечная недостаточность;
• артериальная гипотензия с ортостатическими нарушениями (в т.ч. в анамнезе);
• гипотония (относится только к показанию доброкачественная гиперплазия предстательной железы);
• сопутствующая обструкция верхних мочевыводящих путей;
• хронические инфекции мочевыводящих путей;
• камни в мочевом пузыре;
• обструктивные расстройства органов ЖКТ;
• обструкция пищевода;
• уменьшение диаметра просвета органов ЖКТ любой степени;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе лактозы);
• возраст до 18 лет;
• период грудного вскармливания (для лечения артериальной гипертензии);
• повышенная чувствительность к производным хиназолина (например, к празозину, теразозину, доксазозину), или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

В качестве монотерапии:

• пациентам с переполнением мочевого пузыря;
• анурия с или без прогрессирующей почечной недостаточности.

С осторожностью следует применять препарат при отеке легких, вызванном стенозом митрального клапана или аортальным стенозом; сердечной недостаточности с повышенным сердечным выбросом; правожелудочковой недостаточности, обусловленной эмболией легочной артерии или экссудативным перикардитом; левожелудочковой недостаточности с низким давлением заполнения; нарушениях мозгового кровообращения; у пациентов пожилого возраста; одновременном применении с ингибиторами ФДЭ-5 (угроза возникновения симптоматической артериальной гипотензии); при печеночной недостаточности; при беременности; при проведении операции по поводу удаления катаракты.

Классификация ВОЗ частоты развития побочных эффектов:

очень часто — ≥ 1/10

часто — от ≥1/100 до < 1/10

нечасто — от ≥1/1000 до <1/100

редко — от ≥ 1/10000 до <1/1000

очень редко — < 1/10000, включая отдельные сообщения.

Лабораторные показатели: часто — нарушение функции печени (включая повышение активности ACT, АЛТ, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, ЛДГ, концентрации билирубина), повышение концентрации креатинина в плазме крови; нечасто — удлинение интервала QT, повышение остаточного азота мочевины, гиперхолестеринемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — периферические отеки; часто — снижение АД, тромбофлебит, флебит; нечасто — фибрилляция желудочков, желудочковая аритмия, обморок, предсердная аритмия, наджелудочковая аритмия, наджелудочковая тахикардия, брадикардия, тахикардия; редко — желудочковая тахикардия (включая трепетание желудочков), желудочковая тахисистолическая аритмия типа «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии, лимфангит.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто — панцитопения, угнетение костномозгового кроветворения, тромбоцитопения, лейкопения, пурпура, анемия (в том числе, макроцитарная, микроцитарная, нормоцитарная, мегалобластная, апластическая); нечасто — синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, лимфаденопатия, агранулоцитоз, эозинофилия.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, спутанность сознания, ажитация, тремор, парестезии; нечасто — отек головного мозга, атаксия, диплопия, вертиго, гипестезия; редко — судороги, энцефалопатия, синдром Гийена-Барре, экстрапирамидные расстройства, сонливость во время инфузии, периферическая нейропатия.

Со стороны органа зрения: очень часто — зрительные нарушения (включая нарушение/усиление зрительного восприятия, возникновение «пелены» перед глазами, изменение цветового восприятия, фотофобия); нечасто — отек соска зрительного нерва, склерит, блефарит, неврит зрительного нерва, нистагм; редко — кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза, атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы, окулогирный криз.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто — гипоакузия, шум в ушах.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: часто — острый респираторный дистресс-синдром, отек легких, нарушение дыхания, боль в груди.

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, рвота, диарея, боль в животе; нечасто — запор, дуоденит, диспепсия, гингивит, глоссит, панкреатит, отек языка, перитонит; редко — нарушение вкусового восприятия.

Со стороны мочеполовой системы: часто — острая почечная недостаточность, гематурия; нечасто — альбуминурия, нефрит; редко — некроз почечных канальцев.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь; часто — отек лица, зуд, макулопапулезная сыпь, макулезная сыпь, папулезная сыпь, фотосенсибилизация, алопеция, эксфолиативный дерматит, хейлит, эритема; нечасто — синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, фиксированная лекарственная сыпь, экзема, псориаз, крапивница; редко —дискоидная красная волчанка, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, псевдопорфирия; частота неизвестна — плоскоклеточный рак.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто — боль в спине; нечасто — артрит; редко — гипертония; частота неизвестна — периостит.

Со стороны эндокринной системы: нечасто — недостаточность коры надпочечников; редко — гипертиреоз, гипотиреоз.

Нарушения метаболизма и питания: часто — гипокалиемия, гипогликемия.

Инфекции и инвазии: часто — гастроэнтерит, гриппоподобный синдром; редко — псевдомембранозный колит.

Общие и местные реакции: очень часто — лихорадка; часто — озноб, астения.

Со стороны иммунной системы: часто — синуситы; нечасто — аллергические реакции, анафилактоидные реакции.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — желтуха, холестатическая желтуха; нечасто — холецистит, холелитиаз, увеличение печени, гепатит, печеночная недостаточность; редко — печеночная кома.

Психические расстройства: часто — галлюцинации, депрессия, тревога; редко — бессонница.

Применение у детей: нежелательные эффекты препарата у детей аналогичны таковым у взрослых.

Побочные реакции разделены по системно-органным классам в соответствии с классификацией Медицинского словаря по нормативно-правовой деятельности (MedDRA). Для указания частоты встречаемости побочных эффектов была использована классификация ВОЗ: очень частые (≥10%); частые (≥1% и <10%); нечастые (≥0.1% и <1%); редкие (≥0.01% и <0.1%); очень редкие (<0.01%); неизвестная частота (по имеющимся данным определить частоту встречаемости побочного эффекта не представляется возможным).

Инфекционные и паразитарные заболевания: частые - инфекции дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны системы кроветворения: очень редкие - тромбоцитопения, лейкопения.

Со стороны иммунной системы: нечастые - аллергические лекарственные реакции; очень редкие - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: нечастые - анорексия, повышенный аппетит, увеличение массы тела, подагра.

Со стороны психики: нечастые - возбуждение, беспокойство, бессонница, тревога, депрессия.

Со стороны нервной системы: частые - сонливость, головная боль, головокружение; нечастые - гипестезии, тремор, обморок, нарушение мозгового кровообращения; очень редко - парестезии.

Со стороны органа зрения: очень редкие - нечеткость зрительного восприятия; неизвестная частота - интраоперационный синдром атоничной радужки (вариант синдрома узкого зрачка).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго; нечастые - шум в ушах.

Со стороны сердца: частые - ощущение сердцебиения, тахикардия; нечастые - стенокардия, инфаркт миокарда; очень редкие - брадикардия, аритмия.

Со стороны сосудов: частые - выраженное снижение АД, постуральная гипотензия; очень редко - "приливы" крови к коже лица.

Со стороны дыхательной системы: частые - одышка, ринит, кашель, бронхит; нечастые - носовое кровотечение; очень редкие - бронхоспазм.

Со стороны ЖКТ: частые - боль в животе, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота; нечастые - метеоризм, диарея, запор, рвота, гастроэнтерит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редкие - холестаз, гепатит, желтуха.

Со стороны лабораторных показателей: очень редкие - повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частые - кожный зуд; нечастые - кожная сыпь; очень редкие - пурпура, алопеция, крапивница.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: частые - боль в спине, миалгия; нечастые - артралгия; редкие - мышечные спазмы, мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частые - цистит, недержание мочи; нечастые - учащение мочеиспускания, дизурия, гематурия; редкие - полиурия; очень редкие - никтурия, увеличение суточного диуреза.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечастые - эректильная дисфункция; очень редкие - гинекомастия, приапизм; неизвестная частота - ретроградная эякуляция.

Общие нарушения и нарушения в месте введения: частые - астения, периферические отеки, боль в груди, гриппоподобный синдром; нечастые - отеки лица, боли различной локализации; очень редкие - утомляемость, недомогание.

Противогрибковое средство, производное триазола. Механизм действия связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного грибковым цитохромом P450, эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола.

In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия, активен в отношении Candida spp. (включая штаммы Candida krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы Candida glabrata и Candida albicans) и обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp., а также патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые в ограниченной степени чувствительны к противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp. (включая Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus terreus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans), Candida spp. (включая штаммы Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida inconspicua, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida tropicalis и Candida guillermondii), Scedosporium spp. (включая Scedosporium apiospermum /Pseudoallescheria boydii/, Scedosporium prolifecans) и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых наблюдался частичный или полный противогрибковый эффект, включали отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidoides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. (включая Penicillium marneffei), Philaphora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trychosporon spp. (включая Trychosporon beigelii).

In vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0.05 до 2 мкг/мл.

In vitro выявлена активность вориконазола в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение ее неизвестно.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы

Назначение доксазозина больным с симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) приводит к значительному улучшению показателей уродинамики и уменьшению проявлений симптомов заболевания. Это действие препарата, связывают с селективной блокадой α₁-адренорецепторов, расположенных в мышечной строме и капсуле предстательной железы, шейке мочевого пузыря.

Доказано, что доксазозин является эффективным блокатором подтипа 1А α₁-адренорецепторов, которые составляют приблизительно 70% от всех подтипов α₁-адренорецепторов, находящихся в предстательной железе. Этим и объясняется его действие у пациентов с ДГПЖ.

Эффект лечения доксазозином и его безопасность доказаны при длительном применении препарата (более 48 месяцев).

Артериальная гипертензия

Применение доксазозина у больных артериальной гипертензией приводит к значимому снижению АД в результате уменьшения ОПСС. Появление этого эффекта связывают с селективной блокадой α₁-адренорецепторов, расположенных в кровеносных сосудах. При приеме препарата 1 раз/сут клинически значимый гипотензивный эффект сохраняется в течение 24 ч, АД снижается постепенно; максимальный эффект наблюдается обычно через 2-6 ч после приема препарата внутрь.

В отличие от неселективных α₁-адреноблокаторов при длительном лечении привыкание к препарату не развивается. При проведении поддерживающей терапии повышение активности ренина плазмы крови и тахикардия встречаются нечасто.

Доксазозин оказывает благоприятное влияние на липидный профиль крови, значительно повышая соотношение содержания липопротеидов высокой плотности к общему холестерину (атерогенный индекс) и значительно снижая содержание триглицеридов и общего холестерина.

Учитывая установленную связь артериальной гипертензии и липидного профиля крови с ИБС, нормализация АД и концентрации липидов на фоне приема доксазозина приводят к снижению риска развития ИБС. Наблюдалось, что лечение доксазозином приводило к регрессии гипертрофии левого желудочка, угнетению агрегации тромбоцитов и усилению активности тканевого активатора плазминогена. Кроме того, установлено, что доксазозин повышает чувствительность к инсулину у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе. Доксазозин не оказывает побочных эффектов на обмен веществ и может применяться у больных бронхиальной астмой, сахарным диабетом, левожелудочковой недостаточностью и подагрой.

В контролируемых клинических исследованиях, проведенных у больных с артериальной гипертензией, лечение доксазозином сопровождалось более низкой частотой развития эректильной дисфункции.

Общая характеристика: фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью. Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы наблюдается непропорциональное увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC_t). Увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению AUC_t в среднем в 2,5 раза. При приеме внутрь насыщающих доз вориконазола его концентрации в плазме крови приближаются к равновесным в течение первых 24 ч. Если препарат назначают 2 раза в сутки в средних дозах, то происходит кумуляция вориконазола, а равновесные концентрации достигаются к шестому дню у большинства пациентов.

Всасывание и распределение: вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь; С_max достигается через 1-2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%. При повторном приеме вориконазола с жирной пищей С_max и AUC_t снижаются на 34% и 24%, соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока. Средний объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 4,6 л/кг. Связывание с белками плазмы составляет 58%. Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер и определяется в спинномозговой жидкости.

Метаболизм: вориконазол метаболизируется под действием изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4. Важную роль в метаболизме вориконазола играет изофермепт CYP2C19, проявляющий выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем, пониженный метаболизм вориконазола возможен у 15-20% представителей азиатского происхождения и у 3-5%представителей европеоидной и негроидной рас. Установлено, что у пациентов с пониженным метаболизмом AUC_t вориконазола в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных пациентов с высоким метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с высоким метаболизмом AUC_t вориконазола в среднем в 2 раза выше, чем у гомозиготных.

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет 72% от общего количества циркулирующих в плазме крови метаболитов с радиоактивной меткой. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в эффект вориконазола.

Выведение: вориконазол выводится в виде метаболитов; в неизмененном виде почками выводится менее 2% от введенной дозы вориконазола. После повторного приема внутрь в моче обнаруживается около 83% дозы вориконазола. Большая часть (> 94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь. T_1/2 вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина T_1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Фармакокинетика особых групп пациентов

Пол: при повторном применении препарата внутрь С_max и AUC_t у здоровых молодых женщин были на 83% и 113%, соответственно, выше, чем у молодых здоровых мужчин. Значимых различий С_max и AUC_t у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет) нет. Равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у женщин была на 100% выше, чем у мужчин после приема препарата в виде таблеток. Необходимости коррекции дозы в зависимости от пола нет. Концентрации в плазме у мужчин и женщин сходны.

Возраст: при повторном приеме вориконазола внутрь С_max и AUC_t у здоровых пожилых мужчин (≥ 65 лет) на 61% и 86%, соответственно, выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий С_max и AUC_t у здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет) нет. Необходимости коррекции дозы вориконазола в зависимости от возраста нет.

Дети: для достижения у детей концентрации вориконазола, сопоставимой с таковой при введении поддерживающей дозы вориконазола для приема внутрь взрослым 200 мг 2 раза в сутки, для детей требуется такая же доза вориконазола для приема внутрь (200 мг 2 раза в сутки, вне зависимости от массы тела). Не требуется введение насыщающей дозы, а также коррекция дозы вориконазола в зависимости от возраста для детей внутри возрастного диапазона от 2 до 12 лет. Тем не менее, биодоступность препарата при приеме внутрь у детей может ограничиваться нарушением всасывания и достаточно низкой массой тела в этом возрасте.

Нарушение функции почек: при однократном приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг пациентам с нормальной функцией почек и пациентам с нарушением функции почек от легкой (клиренс креатинина (КК) 41-60 мл/мин) до тяжелой (КК < 20 мл/мин) степени фармакокинетика вориконазола существенно не зависит от степени нарушения функции почек. Связывание вориконазола с белками плазмы крови примерно одинаково у пациентов с различной степенью почечной недостаточности.

Нарушение функции печени: после однократного приема внутрь в дозе 200 мг AUC_t вориконазола у пациентов с легкой или средней степенью тяжести цирроза печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) была на 233% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связь вориконазола с белками плазмы. При многократном приеме препарата внутрь AUC_t вориконазола сопоставима у пациентов со средней степенью тяжести цирроза печени (класс В по классификации Чайлд-Пью), получавших препарат в поддерживающей дозе 100 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, получающих вориконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Сведений о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) нет.

Всасывание и распределение

После приема внутрь доксазозин хорошо всасывается из ЖКТ (80-90%). C_max в плазме крови достигается через 1-2 ч после приема.

До 98% связывается с белками плазмы крови. Биодоступность - 69-70% (пресистемный метаболизм).

Метаболизм и выведение

Доксазозин подвергается значительной биотрансформации в печени, метаболиты фармакологической активностью не обладают.

Выведение препарата из плазмы является двухфазным, с конечным T_1/2 длительностью 22 ч. Большая часть принятого внутрь доксазозина выводится в виде неактивных метаболитов через кишечник, менее 5% принятой дозы выделяется в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с нарушенной функцией печени, а также при приеме препаратов, способных изменять печеночный метаболизм, может нарушаться процесс биотрансформации препарата.

Исследование фармакокинетики у пожилых больных и у больных с заболеваниями почек не выявили существенных фармакокинетических различий.

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения вориконазола при беременности не проводилось. В экспериментальных исследованиях на животных установлено, что вориконазол в высоких дозах оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека не известен.

Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось.

Вориконазол не следует применять при беременности и в период лактации, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка.

В период лечения женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надежными методами контрацепции.

Хотя в экспериментах на животных препарат не оказывал тератогенного действия, но при применении его в исключительно высоких дозах наблюдалось снижение выживаемости плода. Указанные дозы примерно в 300 раз превосходили максимальные рекомендуемые дозы для человека.

Из-за отсутствия адекватных хорошо контролируемых исследований у беременных женщин, безопасность применения препарата при беременности еще не установлена. В связи с этим при беременности препарат может быть назначен только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Доксазозин противопоказан в период кормления грудью, т.к. экспериментальные исследования у животных показали, что доксазозин накапливается в молоке лактирующих крыс. О выделении препарата в грудное молоко информация отсутствует.

При необходимости применения препарата следует прекратить грудное вскармливание.

Взятие проб для лабораторных исследований с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Терапия может быть начата до получения результатов лабораторных исследований, однако при их наличии лечение следует соответствующим образом скорректировать.

Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы. Применение вориконазола связано с удлинением интервала QT на ЭКГ, что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетаиия желудочков у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения.

Гепатотоксичность. При лечении вориконазолом наблюдаются нечастые (0,1 - 1%) случаи серьезных реакций со стороны печени, включая клинически проявляющийся гепатит, холестаз и печеночно-клеточную недостаточность, в том числе с летальным исходом. Нежелательные явления со стороны печени наблюдаются, в основном, у пациентов со злокачественными опухолями крови. У пациентов без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения. Во время лечения препаратом Вориконазол Канон рекомендуется постоянно контролировать функцию печени. При появлении клинических признаков нарушения функции печени, необходимо обсудить целесообразность прекращения лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Зрительные нарушения, такие как «пелена» перед глазами, неврит зрительного нерва и отек соска зрительного нерва развиваются чаще всего у тяжелобольных пациентов и/или получающих сопутствующую терапию, которая может вызывать подобные нежелательные явления. При лечении вориконазолом примерно у 21% пациентов наблюдается нарушение зрительного восприятия: затуманивание зрения, изменение цветового зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми; в большинстве случаев они самопроизвольно исчезают в течение 60 минут. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо отдаленным последствиям.

Нежелательные явления со стороны почек. У тяжелобольных пациентов, получающих вориконазол, отмечались случаи развития острой почечной недостаточности, что, вероятно, было связано с терапией основного или сопутствующих заболеваний, нефротоксичными лекарственными средствами. Пациентов следует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Мониторинг функции поджелудочной железы. Взрослые и дети, имеющие факторы риска развития острого панкреатита должны пройти обследование для решения вопроса о терапии вориконазолом.

Нежелательные явления со стороны кожи. Если у пациента развиваются эксфолиативные кожные реакции, то вориконазол следует отменить. Кроме того, длительное применение вориконазола сопровождается кожными реакциями фоточувствительности. Во время лечения пациентам рекомендуется избегать интенсивного или длительного воздействия прямых солнечных лучей. Если у пациента развиваются поражения кожи, связанные с плоскоклеточным раком кожи или меланомой, то следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии вориконазолом.

Нежелательные явления со стороны костно-мышечной системы. Имеются сообщения о случаях развития периостита у пациентов после трансплантации, получающих длительную терапию вориконазолом. Терапию вориконазолом следует отменить в случае, если у пациента имеется боль в костях и на рентгенограмме отмечаются изменения, характерные для периостита.

Влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами

Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, включая возникновение «пелены» перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий, в частности, управления автотранспортом или использования сложной техники, требующих быстроты психомоторных реакций. При приеме вориконазола пациенты не должны водить автомобиль в ночное время.

Как и при лечении любыми альфа₁-адреноблокаторами, в особенности в начале терапии, при лечении Доксазозин Зентива у очень незначительного процента пациентов может наблюдаться постуральная гипотензия, проявляющаяся головокружением и слабостью или же потерей сознания (обмороком). Перед началом лечения препаратом Доксазозин Зентива пациента необходимо предупредить, каким образом следует избегать симптомов развития постуральной гипотензии, в частности, необходимо воздерживаться от быстрых перемен положения тела. В начале лечения препаратом Доксазозин Зентива пациенту следует дать рекомендации о необходимости соблюдать осторожность в случае появления слабости или головокружения.

Препарат Доксазозин Зентива следует применять с осторожностью у пожилых пациентов в связи с возможностью развития ортостатической гипотензии. С возрастом увеличивается риск возникновения головокружения, нарушения зрения и обморока. Пациента необходимо проинформировать об увеличении риска развития ортостатической гипотензии при употреблении алкоголя, длительном стоянии или выполнении физических упражнений, а также при жаркой погоде.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ)

Перед началом терапии ДГПЖ необходимо исключить злокачественное новообразование предстательной железы. У больных с ДГПЖ препарат можно назначать как при наличии артериальной гипертензии, так и при нормальных показателях АД. При применении препарата у больных с ДГПЖ с нормальными показателями АД изменение последних несущественно. При этом применение препарата Доксазозин Зентива у больных с сочетанием артериальной гипертензии и ДГПЖ возможно в качестве монотерапии.

Доксазозин не влияет на концентрацию простатспецифического антигена (ПСА) в плазме крови.

Интраоперационный синдром атоничной радужки

Интраоперационный синдром атоничной радужки (вариант синдрома узкого зрачка) наблюдался у некоторых пациентов при проведении операции по поводу удаления катаракты, которые получают или получали лечение альфа₁-адреноблокаторами. Так как интраоперационный синдром атоничной радужки может привести к учащению осложнений во время хирургических вмешательств, необходимо предупредить оперирующего хирурга о том, что альфа₁-адреноблокаторы принимаются на данный момент или принимались ранее до операции.

Совместное применение с ингибиторами ФДЭ-5

При одновременном применении доксазозина с ингибиторами ФДЭ-5 (например, с силденафилом, тадалафилом и варденафилом) следует соблюдать осторожность, так как оба препарата обладают сосудорасширяющими эффектами и могут привести к развитию симптоматической артериальной гипотензии у некоторых пациентов. Для снижения риска развития ортостатической гипотензии лечение ингибиторами ФДЭ-5 рекомендуется начинать только в том случае, если гемодинамика пациента стабилизировалась на фоне применения альфа-адреноблокаторов. Кроме того, лечение ингибиторами ФДЭ-5 рекомендуется начинать с минимально возможной дозы и выдерживать 6-часовой интервал от приема доксазозина. Исследований препаратов с длительным высвобождением доксазозина не проводилось.

Нарушение функции печени

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Доксазозин Зентива, равно как и других лекарственных средств, полностью подвергающихся биотрансформации в печени, пациентам с нарушением функции печени, избегая назначения максимальных доз. Не рекомендуется применение препарата Доксазозин Зентива у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью из-за отсутствия достаточного опыта применения.

Препарат содержит лактозу. Пациентам с наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией препарат противопоказан.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Т.к. в период лечения препаратом Доксазозин Зентива со стороны нервной системы могут возникать сонливость, головокружение и обморок, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику вориконазола

Одновременное применение вориконазола противопоказано со следующими лекарственными препаратами

Зверобой продырявленный оказывает короткий начальный ингибирующий эффект на метаболизм вориконазола, за которым следует его активация. Одновременное применение вориконазола и зверобоя продырявленного противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Концентрация вориконазола в плазме крови значительно снижается при одновременном применении со следующими лекарственными препаратами

Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) снижает С_max и AUC_t вориконазола на 93% и 96%, соответственно. Одновременное применение вориконазола и рифампицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Ритонавир. Прием ритоиавира (400 мг каждые 12 ч) снижал С_max и AUC_t вориконазола при приеме внутрь в среднем на 66% и 82%, соответственно.
Прием ритоиавира (100 мг каждые 12 ч) снижал С_max и AUC_t вориконазола при приеме внутрь в среднем на 24% и 39%, соответственно. Установлено, что повторный прием вориконазола внутрь не оказывает выраженного эффекта на С_max в равновесном состоянии и AUC_t ритоиавира, принимаемого в дозе 400 мг каждые 12 ч. В то же время, устойчивое снижение С_max и AUC_t на 25% и 13%, соответственно, наблюдалось при приеме ритоиавира в дозе 100 мг каждые 12 ч. Одновременное применение вориконазола и ритонавира (400 мг каждые 12 ч) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Одновременного применения вориконазола и ритоиавира в дозе 100 мг каждые 12 ч следует избегать.

Высоковероятно, что карбамазепин и длительно действующие барбитураты (фенобарбитал), значительно снижают концентрацию вориконазола в плазме крови. Одновременное применение вориконазола с карбамазепином и длительно действующими барбитуратами противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Учитывая незначительное фармакокинетическое взаимодействие не требуется коррекция доз следующих лекарственных препаратов

Циметидин (400 мг 2 раза в сутки) вызывает повышение С_max и AUC_t вориконазола на 18% и 23%, соответственно. Коррекция дозы вориконазола не требуется.

Ранитидин (150 мг 2 раза в сутки) не оказывает значимого влияния на С_max и AUC_t вориконазола.

Эритромицин (1 г 2 раза в сутки) и азитромицин (500 мг 1 раз в сутки) не оказывают существенного влияния на С_max и AUC_t вориконазола. Влияние вориконазола на метаболизм эритромицина или азитромицина неизвестно. Коррекции дозы не требуется.

Действие вориконазола на фармакокинетику других лекарственных средств

Противопоказано одновременное применение вориконазола со следующими лекарственными препаратами

Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид и хинидин. Одновременное применение вориконазола с данными препаратами противопоказано, так как может привести к повышению их концентрации в плазме крови. Это, в свою очередь, может вызвать удлинение интервала QT и, в редких случаях, привести к развитию мерцания/трепетания желудочков (см. раздел «Противопоказания»).

Сиролимус. Вориконазол повышает С_max и AUC_t сиролимуса (2 мг однократно) на 556% и 1014%, соответственно. Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Высоковероятно, что вориконазол может вызывать повышение концентраций препаратов алкалоидов спорыньи (эрготамин и дигидроэрготамин) в плазме крови и развитие эрготизма. Одновременное применение алкалоидов спорыньи с вориконазолом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Взаимодействие с вориконазолом может приводить к повышению концентрации в плазме крови следующих лекарственных препаратов

Циклоспорин. У пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, вориконазол повышает С_max и AUC_t циклоспорина по крайней мере на 13% и 70%, соответственно. При назначении вориконазола пациентам, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови.

Такролимус. Вориконазол повышает С_max и AUC_t такролимуса (0,1 мг/кг однократно) на 117% и 221%, соответственно. При назначении вориконазола пациентам, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его концентрацию в плазме крови.

Метадон. Многократное введение вориконазола внутрь повышает С_max и AUC_t фармакологически активного R-метадона на 31% и 47%, соответственно, у пациентов, получающих поддерживающую дозу метадона (30 - 100 мг в сутки). Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. При одновременном применении вориконазола и метадона необходимо внимательно следить за проявлением нежелательных и токсических эффектов. При необходимости доза метадона может быть снижена.

Наркотические анальгетики короткого действия. Постоянное применение вориконазола внутрь в 6 раз увеличивает AUC алфентанила в однократной дозе. При одновременном применении вориконазола и алфентанила или других наркотических анальгетиков короткого действия, его структурных аналогов (например, суфентанил) следует предусмотреть снижение дозы последних. Поскольку T_1/2 алфентанила при его одновременном введении с вориконазолом увеличивается в 4 раза, необходим тщательный мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением наркотических анальгетиков, включая более продолжительный мониторинг функции дыхания.

Фентанил. Одновременное применение вориконазола и фентанила в однократной дозе 5 мкг/кг внутривенно повышает AUC фентанила в среднем в 1,4 раза. При необходимости доза фентанила должна быть снижена.

Оксикодон. Одновременное применение вориконазола и оксикодона внутрь в однократной дозе 10 мг повышает С_max и AUC оксикодона в 1,7 раза и в 3,6 раза. T_1/2 оксикодона увеличивается в 2 раза. Необходимо проводить тщательный мониторинг нежелательных явлений. Может потребоваться снижение дозы оксикодона при совместной терапии с вориконазолом.

Варфарин. Одновременное применение вориконазола (300 мг 2 раза в сутки) с варфарином (30 мг однократно) сопровождалось увеличением максимального протромбинового времени на 93%. При одновременном применении варфарина и вориконазола рекомендуется контролировать протромбиновое время.

Другие пероральные антикоагулянты, например, фенпрокумон, аценокумарол. Вориконазол может вызывать повышение концентрации производных кумарина в плазме крови и протромбинового времени. При совместном применении необходимо с короткими интервалами контролировать протромбиновое время и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.

Производные сульфонилмочевины. Вориконазол может повышать концентрацию производных сульфонилмочевины (толбутамида, глипизида и глибурида) в плазме крови и вызывать гипогликемию. При одновременном применении вориконазола с указанными препаратами необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Статины. Вориконазол может вызывать повышение плазменных концентраций статинов. При одновременном применении рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статинов. Повышение концентрации статинов иногда сопровождается развитием рабдомиолиза.

Бензодиазепины. Вориконазол может вызывать повышение плазменных концентраций бензодиазепинов (мидазолама, триазолама, алпразолама) и развитие пролонгированного седативного эффекта. При одновременном применении вориконазола и бензодиазепинов рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы бензодиазепинов.

Алкалоиды барвинка. Вориконазол может повышать содержание алкалоидов барвинка (винкристина и винбластина) в плазме крови и вызывать нейротоксичность. При одновременном применении вориконазола и алкалоидов барвинка рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.

НПВП. Вориконазол повышает С_max и AUC_t ибупрофена (400 мг однократно) на 20% и 100%, соответственно, а С_max и AUC_t диклофенака (50 мг однократно) - на 114% и 78%, соответственно. В случае одновременного применения вориконазола и НПВП пациентов следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов и при необходимости корректировать дозу НПВП.

При одновременном применении вориконазола со следующими лекарственными препаратами значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено, поэтому коррекция их дозы не требуется.

Преднизолон. Вориконазол повышает С_max и AUC_t преднизолона (60 мг однократно) на 11% и 34%, соответственно. Коррекция дозы не требуется.

Дигоксин. Вориконазол не оказывает существенного влияния на С_max и AUC_t дигоксииа (0,25 мг 1 раз в день).

Микофеноловая кислота. Вориконазол не оказывает влияния на С_max и AUC_t микофеноловой кислоты (1 г однократно).

Двустороннее взаимодействие.

Фенитоин. Одновременного применения вориконазола и фенитоина следует избегать, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. Фенитоин (300 мг 1 раз в сутки) снижает С_max и AUC_t вориконазола на 49% и 69%, соответственно. Вориконазол (400 мг 1 раза в сутки) повышает С_max и AUC_t фенитоина (300 мг 1 раз в сутки) на 67% и 81%, соответственно. При одновременном применении фенитоина с вориконазолом рекомендуется контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови. Фенитоин можно применять совместно с вориконазолом, если поддерживающая доза последнего увеличена с 200 до 400 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь).

Омепразол (40 мг 1 раз в сутки) повышает С_max и AUC_t вориконазола на 15% и 41%, соответственно. Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. Вориконазол повышает С_max и AUC_t омепразола на 116% и 280%, соответственно. При назначении вориконазола пациентам, получающим омепразол, дозу последнего рекомендуется уменьшить вдвое. Вориконазол может также ингибировать метаболизм других ингибиторов протонной помпы, которые являются субстратами изофермента CYP2C19.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение вориконазола и пероральных контрацептивов (1 мг норэтистерона и 0,035 мг этинилэстрадиола 1 раз в сутки) приводит к увеличению С_max и AUC_t норэтистерона на 15% и 53%, соответственно, а этинилэстрадиола - на 36% и 61%, соответственно. При этом С_max и AUC_t вориконазола увеличивается на 14% и 46%, соответственно. Поскольку соотношение между норэтистероном и этинилэстрадиолом остается примерно одинаковым при взаимодействии с вориконазолом, можно предположить, что их контрацептивная активность не изменяется. В случае одновременного применения вориконазола и пероральных контрацептивов следует проводить мониторинг с целью выявления возможных нежелательных эффектов. Низкодозированные пероральные контрацептивы не исследовались.

Индинавир (800 мг 3 раза в сутки) не оказывает существенного влияния на С_max и AUC_t вориконазола. Вориконазол существенно не влияет на С_min, С_max и AUC_t индинавира (800 мг 3 раза в сутки).

Другие ингибиторы протеазы ВИЧ. Вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ: саквинавира, ампренавира и нелфинавира. В свою очередь, ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола. В случае одновременного применения вориконазола с ингибиторами протеазы ВИЧ пациентов следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.

Эфавиренз. В равновесном состоянии эфавиренз (400 мг 1 раз в сутки) снижает равновесную С_max и AUC_t вориконазола в среднем на 61% и 77%, соответственно. Вориконазол в равновесном состоянии повышает равновесную С_max и AUC_t эфавиренза в среднем на 38% и 44%, соответственно. Стандартные дозы вориконазола и эфавиренза (400 мг один раз в сутки) противопоказаны. Одновременное применение возможно, если поддерживающая доза вориконазола будет повышена до 400 мг два раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг один раз в сутки. При отмене терапии вориконазолом, начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена.

Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Делавирдин может ингибировать метаболизм вориконазола. Невирапин может индуцировать метаболизм вориконазола. Вориконазол может подавлять метаболизм ненуклеозидиых ингибиторов обратной транскриптазы. При одновременном применении вориконазола с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы пациентов следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.

Флуконазол (200 мг один раз в сутки). Одновременное пероральное применение вориконазола и флуконазола приводит к повышению С_max и AUC_t вориконазола на 57% и 79%, соответственно. Изменения С_max и AUC_t флуконазола не установлены. Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола.

Эверолимус. Взаимодействие не изучалось, однако, одновременное применение не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает плазменные концентрации эверолимуса. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования.

Одновременное применение вориконазола противопоказано со следующими лекарственными препаратами

Рифабутин (300 мг 1 раз в сутки) снижает С_max и AUC_t вориконазола (200 мг 2 раза в сутки) на 69% и 78%, соответственно. При одновременном применении рифабутина С_max и AUC_t вориконазола в дозе 350 мг 2 раза в сутки составили 96% и 68% от показателей при применении только вориконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки. При применении вориконазола в

дозе 400 мг 2 раза в сутки С_max и AUC_t, соответственно, на 104% и 87% выше, чем при монотерапии вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Вориконазол в дозе 400 мг 2 раза в сутки повышает С_max и AUC_t рифабутина на 195% и 331%, соответственно. Одновременное применение вориконазола и рифабутина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Совместное применение препарата Доксазозин Зентива с ингибиторами ФДЭ-5 (силденафил, тадалафил, варденафил) у некоторых пациентов может привести к симптоматической артериальной гипотензии.

Не рекомендуется принимать Доксазозин Зентива одновременно с другими блокаторами α₁-адренорецепторов.

Доксазозин Зентива усиливает гипотензивный эффект других антигипертензивных препаратов.

Доксазозин в высокой степени связывается с белками плазмы (98%). Данные исследований in vitro показали, что доксазозин не влияет на связывание с белками следующих препаратов: дигоксина, фенитоина, варфарина или индометацина.

Нежелательных лекарственных взаимодействий не наблюдались в клинических исследованиях с тиазидными диуретиками, фуросемидом, бета-адреноблокаторами, НПВС, антибиотиками, пероральными гипогликемическими препаратами, со средствами для выведения мочевой кислоты и антикоагулянтами.

Не было отмечено неблагоприятного взаимодействия при одновременном применении доксазозина с блокаторами медленных кальциевых каналов и ингибиторами АПФ.

При одновременном применении с индукторами микросомального окисления в печени возможно повышение эффективности доксазозина, с ингибиторами - снижение. Эстрогены и симпатомиметические средства могут снижать гипотензивное действие доксазозина. Устраняя альфа-адреностимулирующие эффекты адреналина, доксазозин может приводить к тахикардии и артериальной гипотензии.

В открытом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у 22 здоровых мужчин-добровольцев, введение одной дозы доксазозина 1 мг/сут в первый день четырехдневного режима введения циметидина (400 мг внутрь 2 раза/сут) привело к увеличению на 10% средней AUC доксазозина без статистически значимых изменений в средних значениях C_max и T_1/2 доксазозина. Увеличение на 10% средней AUC для доксазозина с циметидином находится в пределах значения межиндивидуальной вариабельности (27%) средней AUC для доксазозина с плацебо.

В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Антидот вориконазола неизвестен. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола из организма.

Симптомы: выраженное снижение АД, иногда сопровождающееся обмороком.

Лечение: при появлении признаков передозировки необходимо промыть желудок и назначить активированный уголь, больного необходимо положить в горизонтальное положение, опустив голову вниз, приподнять ноги. Необходимо срочно обратиться к врачу. Проводится симптоматическая терапия. Т.к. доксазозин в высокой степени связывается с белками плазмы крови, гемодиализ не эффективен.