Вориконазол и Менактра

• инвазивный аспергиллез;
• тяжелые инвазивные формы кандидоза (включая С. krusei);
• кандидоз пищевода;
• кандидемия у пациентов без нейтропении;
• тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp;
• другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам;
• профилактика "прорывных" грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой и нейтропенией из группы высокого риска (реципиенты аллогенного костного мозга, пациенты с рецидивом лейкоза).

• профилактика инвазивной менингококковой инфекции, вызываемой Neisseria meningitidis серогрупп А, С, Y и W-135 у лиц в возрасте от 9 мес до 55 лет.

Внутрь, за 1 ч до еды или спустя 1 ч после еды.

Взрослые и дети с 12 лет: назначение препарата Вориконазол Канон следует начинать с рекомендуемой насыщающей дозы, чтобы уже в первый день добиться концентрации в плазме крови, близкой к равновесной.

Подбор дозы: при недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза препарата Вориконазол Канон может быть увеличена до 300 мг каждые 12 ч. У пациентов с массой тела менее 40 кг доза может быть увеличена до 150 мг каждые 12 ч.

Если пациент не переносит препарат в высокой дозе (300 мг каждые 12 ч), то поддерживающую дозу постепенно снижают до 200 мг по 50 мг каждые 12 ч (для пациентов с массой тела менее 40 кг - по 100 мг каждые 12 ч).

Фенитоин можно применять одновременно с препаратом Вориконазол Канон, если поддерживающую дозу последнего увеличивают с 200 мг до 400 мг каждые 12 ч (со 100 мг до 200 мг каждые 12 ч у пациентов с массой тела менее 40 кг).

При одновременном применении вориконазола и эфавиренза (в дозе 300 мг 1 раз в сутки) поддерживающую дозу препарата Вориконазол Канон следует увеличить до 400 мг каждые 12 ч.

Нарушение функции почек: Коррекции дозы вориконазола у пациентов с легкой до тяжелой степени нарушением функции почек не требуется.

Нарушение функции печени: при остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности АЛТ (АЛТ), АСТ (ACT), коррекция дозы не требуется, но рекомендуется продолжать контроль за показателями функции печени. Пациентам с легкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) следует назначать стандартную насыщающую дозу препарата Вориконазол Канон, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени препарат Вороконазол Канон следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсического действия препарата.

Пожилые пациенты: коррекция дозы у пожилых людей не требуется.

Дети: Препарат в виде таблеток назначают детям в том случае, если ребенок может глотать таблетки.

Рекомендуемая доза для детей от 3 до 12 лет: Если ребенок может глотать таблетки, то дозу округляют до ближайшей дозы в мг/кг, кратной 50 мг, и назначают в виде целых таблеток. Режим дозирования вориконазола у детей (в возрасте от 3 до 12 лет) и подростков в возрасте от 12 до 14 лет и массой тела менее 50 кг:

Фармакокинетика и переносимость более высоких доз вориконазола у детей не изучались.

Рекомендации по применению вориконазола у детей даются на основании исследований его применения в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь. Биоэквивалентность вориконазола в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь и таблеток при применении у детей не изучалась. Учитывая, что у детей замедлено прохождение пищи через ЖКТ, вполне вероятно, что всасывание вориконазола при приеме внутрь будет иным, чем у взрослых. Применение вориконазола у детей в возрасте от 3 до 12 лет с нарушениями функции печени или почек не изучалось.

Коррекция дозы: При неадекватном клиническом ответе пациента, доза может быть увеличена с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную дозу 350 мг).

Вакцинация проводится одной дозой 0.5 мл.

Вакцину следует вводить в/м, принимая во внимание возраст прививаемого: детям в возрасте от 9 до 12 мес - в передне-боковую область бедра; детям в возрасте от 12 мес и старше и взрослым - в дельтовидную мышцу плеча.

Не следует вводить вакцину внутрисосудисто. Перед введением необходимо убедиться, что игла не попала в кровеносный сосуд.

У детей в возрасте от 9 до 23 мес курс вакцинации вакциной Менактра состоит из 2 инъекций по 1 дозе вакцины (0.5 мл) с интервалом не менее 3 мес.

У лиц в возрасте от 2 до 55 лет вакцинация проводится однократно в дозе 0.5 мл.

При сохраняющемся риске менингококковой инфекции однократная ревакцинация может быть проведена в соответствии с национальными рекомендациями, если с момента введения предыдущей дозы прошло не менее 4 лет.

• гиперчувствительность к вориконазолу или любому другому компоненту препарата.
• дети в возрасте младше 3 лет (для данной лекарственной формы).
• одновременное применение препарата Вориконазол Канон и терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, хинидина, сиролимуса, рифампицина, карбамазепина, длительно действующих барбитуратов (фенобарбитал), алкалоидов спорыньи (эрготамина, дигидроэрготамина), эфавиренза (400 мг и выше 1 раз в сутки), ритонавира (400 мг и выше, 2 раза в сутки), рифабутина, а также зверобоя продырявленного противопоказано (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

С осторожностью

Повышенная чувствительность к другим препаратам — производным азолов. Тяжелая степень недостаточности функции печени, тяжелая степень недостаточности функции почек.

Препарат Вориконазол Канон следует применять с осторожностью у пациентов с проаритмическими состояниями: врожденное или приобретенное увеличение интервала QT, кардиомиопатия, в особенности с сердечной недостаточностью, синусовая брадикардия, наличие симптоматической аритмии, одновременный прием препаратов, вызывающих удлинение интервала QT. Электролитные нарушения, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, необходимо контролировать и при необходимости, корректировать до начала терапии препаратом Вориконазол Канон или во время терапии.

• известная гиперчувствительность с системными проявлениями к любому компоненту вакцины, включая дифтерийный анатоксин, или на предыдущее введение других вакцин, включающих те же компоненты;
• острые инфекционные и неинфекционные заболевания, обострение хронических заболеваний (в этих случаях вакцинацию проводят после выздоровления или в стадии ремиссии).

Классификация ВОЗ частоты развития побочных эффектов:

очень часто — ≥ 1/10

часто — от ≥1/100 до < 1/10

нечасто — от ≥1/1000 до <1/100

редко — от ≥ 1/10000 до <1/1000

очень редко — < 1/10000, включая отдельные сообщения.

Лабораторные показатели: часто — нарушение функции печени (включая повышение активности ACT, АЛТ, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, ЛДГ, концентрации билирубина), повышение концентрации креатинина в плазме крови; нечасто — удлинение интервала QT, повышение остаточного азота мочевины, гиперхолестеринемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — периферические отеки; часто — снижение АД, тромбофлебит, флебит; нечасто — фибрилляция желудочков, желудочковая аритмия, обморок, предсердная аритмия, наджелудочковая аритмия, наджелудочковая тахикардия, брадикардия, тахикардия; редко — желудочковая тахикардия (включая трепетание желудочков), желудочковая тахисистолическая аритмия типа «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии, лимфангит.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто — панцитопения, угнетение костномозгового кроветворения, тромбоцитопения, лейкопения, пурпура, анемия (в том числе, макроцитарная, микроцитарная, нормоцитарная, мегалобластная, апластическая); нечасто — синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, лимфаденопатия, агранулоцитоз, эозинофилия.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, спутанность сознания, ажитация, тремор, парестезии; нечасто — отек головного мозга, атаксия, диплопия, вертиго, гипестезия; редко — судороги, энцефалопатия, синдром Гийена-Барре, экстрапирамидные расстройства, сонливость во время инфузии, периферическая нейропатия.

Со стороны органа зрения: очень часто — зрительные нарушения (включая нарушение/усиление зрительного восприятия, возникновение «пелены» перед глазами, изменение цветового восприятия, фотофобия); нечасто — отек соска зрительного нерва, склерит, блефарит, неврит зрительного нерва, нистагм; редко — кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза, атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы, окулогирный криз.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто — гипоакузия, шум в ушах.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: часто — острый респираторный дистресс-синдром, отек легких, нарушение дыхания, боль в груди.

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, рвота, диарея, боль в животе; нечасто — запор, дуоденит, диспепсия, гингивит, глоссит, панкреатит, отек языка, перитонит; редко — нарушение вкусового восприятия.

Со стороны мочеполовой системы: часто — острая почечная недостаточность, гематурия; нечасто — альбуминурия, нефрит; редко — некроз почечных канальцев.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь; часто — отек лица, зуд, макулопапулезная сыпь, макулезная сыпь, папулезная сыпь, фотосенсибилизация, алопеция, эксфолиативный дерматит, хейлит, эритема; нечасто — синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, фиксированная лекарственная сыпь, экзема, псориаз, крапивница; редко —дискоидная красная волчанка, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, псевдопорфирия; частота неизвестна — плоскоклеточный рак.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто — боль в спине; нечасто — артрит; редко — гипертония; частота неизвестна — периостит.

Со стороны эндокринной системы: нечасто — недостаточность коры надпочечников; редко — гипертиреоз, гипотиреоз.

Нарушения метаболизма и питания: часто — гипокалиемия, гипогликемия.

Инфекции и инвазии: часто — гастроэнтерит, гриппоподобный синдром; редко — псевдомембранозный колит.

Общие и местные реакции: очень часто — лихорадка; часто — озноб, астения.

Со стороны иммунной системы: часто — синуситы; нечасто — аллергические реакции, анафилактоидные реакции.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — желтуха, холестатическая желтуха; нечасто — холецистит, холелитиаз, увеличение печени, гепатит, печеночная недостаточность; редко — печеночная кома.

Психические расстройства: часто — галлюцинации, депрессия, тревога; редко — бессонница.

Применение у детей: нежелательные эффекты препарата у детей аналогичны таковым у взрослых.

Характер и частота выявленных в исследованиях побочных эффектов различались в зависимости от возраста прививаемых.

В ходе клинических исследований у детей в возрасте от 9 до 18 мес в течение 7 дней после вакцинации наиболее часто отмечались чувствительность в месте инъекции и болезненность. В ходе клинических исследований у детей в возрасте от 2 до 10 лет наиболее часто отмечались болезненность и покраснение в месте инъекции, раздражительность, диарея, сонливость, анорексия; у подростков в возрасте от 11 до 18 лет и у взрослых лиц от 18 до 55 лет наиболее часто отмечались болезненность в месте инъекции, головная боль и повышенная утомляемость.

Частота развития приведенных ниже побочных эффектов классифицирована согласно рекомендациям ВОЗ и включает следующие категории: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0.1% и <1%); редко (≥0.01% и <0.1%); очень редко (<0.01%); частота неизвестна (не может быть определена согласно имеющимся данным).

Дети в возрасте от 9 до 18 мес

Большая часть зарегистрированных местных и общих реакций, наблюдавшихся в течение 7 дней после вакцинации, были легкими и продолжались менее 3 сут. Кроме этого, отмечены следующие побочные эффекты:

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - потеря аппетита; очень часто или часто - рвота.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - болезненность, эритема в месте инъекции, отек в месте инъекции, раздражительность, аномальный плач, лихорадка.

Дети в возрасте от 2 до 10 лет

Большая часть зарегистрированных местных и общих реакций, наблюдавшихся в течение 7 дней после вакцинации, были легкими. Кроме этого, отмечены следующие нарушения:

Со стороны нервной системы: очень часто или часто - сонливость.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея; очень часто или часто - снижение аппетита; часто - рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - болезненность и уплотнение в месте инъекции; очень часто или часто - раздражительность, покраснение в месте инъекции, отек в месте инъекции, лихорадка.

Лица в возрасте 11-55 лет

Большая часть зарегистрированных местных и общих реакций, наблюдавшихся в течение 7 дней после вакцинации, были легкими. Кроме этого, отмечены следующие нарушения:

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто или часто - снижение аппетита, диарея; часто - рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - боль, уплотнение, покраснение и отек в месте инъекции, повышенная утомляемость, общее недомогание; часто - озноб, лихорадка.

Ревакцинация

У подростков и взрослых серьезные нежелательные явления встречались в 1.3% случаев после ревакцинации вакциной Менактра .

Наиболее распространенными местными и системными реакциями, зарегистрированными в течение 7 дней после вакцинации, были болезненность в месте инъекции (60.2%) и миалгия (42.8%). Средняя частота местных и общих реакций у подростков и взрослых после однократной первичной иммунизации и после ревакцинации вакциной Менактра не различалась. Большинство зарегистрированных реакций были слабой или средней степени выраженности, которые проходили в течение 3 дней.

В пострегистрационный период дополнительно получена информация о следующих нежелательных явлениях после введения препарата (в настоящее время частота развития данных явлений и их причинно-следственная связь с применением вакцины Менактра не может быть определена):

Со стороны крови и лимфатической системы: лимфаденопатия.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, такие как анафилактический шок, анафилактоидные реакции, стридорозное дыхание, затруднение при дыхании, отек верхних дыхательных путей, крапивница, покраснение кожи, кожный зуд, снижение АД.

Со стороны нервной системы: синдром Гийена-Барре (СГБ), парестезии, потеря сознания (обусловленная нарушениями регуляции со стороны вегетативной нервной системы), головокружение, судороги, паралич лицевого нерва, острый рассеянный энцефаломиелит, поперечный миелит.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: обширная реакция в месте введения, проявляющаяся выраженным отеком конечности, может сопровождаться покраснением, чувством жара в месте инъекции, повышенной чувствительностью, или болезненностью в месте инъекции.

Пострегистрационное исследование безопасности

Риск СГБ после введения вакцины Менактра оценивался в рамках ретроспективного когортного исследования (США). По результатам медицинского обследования 1 431 906 пациентов, получивших вакцину Менактра , сообщалось о 72 случаях СГБ. Во всех случаях вакцина Менактра была введена пациентам не ранее 42 дней до начала развития симптомов. Еще 129 случаев СГБ не подтверждены или были исключены из анализа из-за отсутствия или недостаточности медицинской информации. На основании результатов анализа был оценен дополнительный риск СГБ, который варьировал от 0 до 5 дополнительных случаев СГБ на 1 000 000 привитых в течение 6 недель после вакцинации.

Противогрибковое средство, производное триазола. Механизм действия связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного грибковым цитохромом P450, эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола.

In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия, активен в отношении Candida spp. (включая штаммы Candida krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы Candida glabrata и Candida albicans) и обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp., а также патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые в ограниченной степени чувствительны к противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp. (включая Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus terreus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans), Candida spp. (включая штаммы Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida inconspicua, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida tropicalis и Candida guillermondii), Scedosporium spp. (включая Scedosporium apiospermum /Pseudoallescheria boydii/, Scedosporium prolifecans) и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых наблюдался частичный или полный противогрибковый эффект, включали отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidoides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. (включая Penicillium marneffei), Philaphora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trychosporon spp. (включая Trychosporon beigelii).

In vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0.05 до 2 мкг/мл.

In vitro выявлена активность вориконазола в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение ее неизвестно.

Возбудителем менингококковой инфекции, включая менингит и септицемию, является бактерия Neisseria meningitidis; выделяют ряд серогрупп возбудителя. Введение вакцины Менактра индуцирует выработку специфических антител, обладающих бактерицидной активностью в отношении капсулярных полисахаридов серогрупп возбудителя менингококковой инфекции, входящих в состав вакцины (А, С, Y и W-135).

Иммунологическая эффективность

Клинические исследования по изучению эффективности не проводились, поскольку выработка сывороточных бактерицидных антител (СБА) считается показателем эффективности менингококковых вакцин.

Иммунологические свойства вакцины Менактра изучали в 3 клинических исследованиях у детей в возрасте 9-18 мес, в 4 клинических исследованиях у детей в возрасте 2-10 лет и в 6 клинических исследованиях в группе лиц в возрасте 11-55 лет. Иммуногенность оценивали по уровню функциональных антител, определяемого с помощью анализа СБА.

Первичный иммунологический профиль изучали в рамках клинических исследований у участников в возрасте 2-10 лет. Иммунный ответ оценивали спустя 28 дней после введения вакцины Менактра (в сравнении с исходным уровнем антител до вакцинации). У участников исследования наблюдали значительное повышение среднего геометрического титров СБА. У 86-100% участников при исходно неопределяемых значениях титра СБА (<1:8) была отмечена сероконверсия по антигенам всех серогрупп возбудителя, определяемая как 4-кратное (или более) увеличение титров антител спустя 28 дней после вакцинации в сравнении с титром антител до вакцинации.

Способность вакцины Менактра вызывать развитие иммунологической памяти после первичной вакцинации подтверждена данными клинических исследований как у детей, так и у взрослых.

Результаты 3 клинических исследований, проведенных у детей 9-18 мес с однократным или двукратным введением вакцины Менактра отдельно или одновременно с другими педиатрическими вакцинами (пневмококковой конъюгированной вакциной (ПКВ) или вакциной для профилактики кори, паротита, краснухи и ветряной оспы (КПКВ)), подтвердили, что у большинства участников в группах с двукратным введением вакцины Менактра , отдельно или одновременно с другими педиатрическими вакцинами, наблюдалось увеличение титра СБА ≥1:8 ко всем серогруппам вакцины. У ≥91% и ≥86% участников в группе с отдельным двукратным введением вакцины Менактра наблюдалось увеличение титра СБА ≥1:8 к серогруппам А, С, Y, и к серогруппе W-135 соответственно. После введения второй дозы вакцины Менактра одновременно с ПКВ или с КПКВ (или КПКВ + вакцина для профилактики инфекций, вызываемых Haemophilus influenzae тип b), у большинства участников исследования наблюдалось нарастание титра СБА ≥1:8 (у >90% участников исследования к серогруппам А, С и Y, у >81% участников к серогруппе W-135). Значения среднего геометрического титров СБА после вакцинации ко всем четырем серогруппам менингококков, входящим в состав вакцины, были высокими.

Результаты исследований, проведенных у участников от 11 до 18 лет, подтвердили выраженный иммунный ответ на однократное введение вакцины Менактра . Значение среднего геометрического титров СБА на 28-й день после вакцинации оказались значительно выше исходных. Кроме того, у 98-100% подростков, у которых первоначально титр антител не определялся (<1:8), к 28 дню наблюдалось 4-кратное (или более) увеличение титра СБА ко всем серогруппам возбудителя, входящим в состав вакцины. Полученные результаты свидетельствуют о высокой иммуногенности вакцины у подростков.

При анализе по серогруппам выявлено, что у 93-100% взрослых участников клинических исследований с исходно неопределяемыми титрами антител (<1:8), к 28 дню наблюдалось 4-кратное (или более) увеличение титра СБА ко всем серогруппам возбудителя, входящим в состав вакцины. В каждом из 3 исследований иммунологический ответ, индуцированный введением вакцины Менактра , оказался сходным при оценке групп по полу, возрасту и расовой принадлежности.

Кинетика иммунного ответа: отсутствуют данные о кинетике первоначального ответа на введение вакцины Менактра , однако, как и в случае других полисахаридных и конъюгированных вакцин, иммунная защита может наблюдаться через 7-10 дней после вакцинации.

Продолжительность защиты: способность вакцины Менактра индуцировать формирование иммунной памяти после первичной вакцинации была доказана в ходе клинических исследований. В одном из исследований было продемонстрировано, что персистенция бактерицидных антител в крови через 3 года после однократного введения вакцины Менактра была выше по сравнению с группой привитых, получивших однократную иммунизацию 4-валентной полисахаридной менингококковой вакциной против серогрупп А, С, Y и W-135. В группе привитых вакциной Менактра наблюдались более высокая концентрация СБА, а также более высокая доля лиц, имевших специфические высокоавидные антитела, что говорит о формировании иммунной памяти.

Иммуногенность у подростков и взрослых после ревакцинации

В клиническом исследовании, проведенном в США, 834 человека были однократно ревакцинированы вакциной Менактра через 4-6 лет после вакцинации.

До ревакцинации доля участников с титром СБА <1:8 составляла 64.5%, 44.2%, 38.7% и 68.5% для серогрупп А, С, Y и W-135 соответственно. В подгруппе участников исследования, у которых оценивался ответ на 6-й день после ревакцинации (n=112), 86.6%, 91.1%, 94.6% 92.0% пациентов достигли ≥4-кратного увеличения титра СБА для серогрупп А, С, Y и W-135 соответственно. Доли участников исследования (n=781), достигших ≥4-кратного увеличения титра СБА на 28-й день после ревакцинации, составили 95.0%, 95.3%, 97.1% и 96% для серогрупп А, С, Y и W-135 соответственно. Доля участников исследования, достигших титра СБА ≥1:8 на 28-й день, составила >99% для каждой из 4 серогрупп.

Общая характеристика: фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью. Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы наблюдается непропорциональное увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC_t). Увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению AUC_t в среднем в 2,5 раза. При приеме внутрь насыщающих доз вориконазола его концентрации в плазме крови приближаются к равновесным в течение первых 24 ч. Если препарат назначают 2 раза в сутки в средних дозах, то происходит кумуляция вориконазола, а равновесные концентрации достигаются к шестому дню у большинства пациентов.

Всасывание и распределение: вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь; С_max достигается через 1-2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%. При повторном приеме вориконазола с жирной пищей С_max и AUC_t снижаются на 34% и 24%, соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока. Средний объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 4,6 л/кг. Связывание с белками плазмы составляет 58%. Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер и определяется в спинномозговой жидкости.

Метаболизм: вориконазол метаболизируется под действием изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4. Важную роль в метаболизме вориконазола играет изофермепт CYP2C19, проявляющий выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем, пониженный метаболизм вориконазола возможен у 15-20% представителей азиатского происхождения и у 3-5%представителей европеоидной и негроидной рас. Установлено, что у пациентов с пониженным метаболизмом AUC_t вориконазола в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных пациентов с высоким метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с высоким метаболизмом AUC_t вориконазола в среднем в 2 раза выше, чем у гомозиготных.

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет 72% от общего количества циркулирующих в плазме крови метаболитов с радиоактивной меткой. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в эффект вориконазола.

Выведение: вориконазол выводится в виде метаболитов; в неизмененном виде почками выводится менее 2% от введенной дозы вориконазола. После повторного приема внутрь в моче обнаруживается около 83% дозы вориконазола. Большая часть (> 94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь. T_1/2 вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина T_1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Фармакокинетика особых групп пациентов

Пол: при повторном применении препарата внутрь С_max и AUC_t у здоровых молодых женщин были на 83% и 113%, соответственно, выше, чем у молодых здоровых мужчин. Значимых различий С_max и AUC_t у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет) нет. Равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у женщин была на 100% выше, чем у мужчин после приема препарата в виде таблеток. Необходимости коррекции дозы в зависимости от пола нет. Концентрации в плазме у мужчин и женщин сходны.

Возраст: при повторном приеме вориконазола внутрь С_max и AUC_t у здоровых пожилых мужчин (≥ 65 лет) на 61% и 86%, соответственно, выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий С_max и AUC_t у здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет) нет. Необходимости коррекции дозы вориконазола в зависимости от возраста нет.

Дети: для достижения у детей концентрации вориконазола, сопоставимой с таковой при введении поддерживающей дозы вориконазола для приема внутрь взрослым 200 мг 2 раза в сутки, для детей требуется такая же доза вориконазола для приема внутрь (200 мг 2 раза в сутки, вне зависимости от массы тела). Не требуется введение насыщающей дозы, а также коррекция дозы вориконазола в зависимости от возраста для детей внутри возрастного диапазона от 2 до 12 лет. Тем не менее, биодоступность препарата при приеме внутрь у детей может ограничиваться нарушением всасывания и достаточно низкой массой тела в этом возрасте.

Нарушение функции почек: при однократном приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг пациентам с нормальной функцией почек и пациентам с нарушением функции почек от легкой (клиренс креатинина (КК) 41-60 мл/мин) до тяжелой (КК < 20 мл/мин) степени фармакокинетика вориконазола существенно не зависит от степени нарушения функции почек. Связывание вориконазола с белками плазмы крови примерно одинаково у пациентов с различной степенью почечной недостаточности.

Нарушение функции печени: после однократного приема внутрь в дозе 200 мг AUC_t вориконазола у пациентов с легкой или средней степенью тяжести цирроза печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) была на 233% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связь вориконазола с белками плазмы. При многократном приеме препарата внутрь AUC_t вориконазола сопоставима у пациентов со средней степенью тяжести цирроза печени (класс В по классификации Чайлд-Пью), получавших препарат в поддерживающей дозе 100 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, получающих вориконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Сведений о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) нет.

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения вориконазола при беременности не проводилось. В экспериментальных исследованиях на животных установлено, что вориконазол в высоких дозах оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека не известен.

Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось.

Вориконазол не следует применять при беременности и в период лактации, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка.

В период лечения женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надежными методами контрацепции.

Исследования на животных не выявили отрицательного действия вакцины Менактра на течение беременности и эмбриофетальное развитие, процесс родов и постнатальное развитие. В связи с тем, что исследований вакцинации у беременных женщин не проводилось, а пострегистрационный опыт ее применения у беременных женщин ограничен, введение вакцины беременным женщинам рекомендуется только в случае крайней необходимости, как например, во время вспышки менингококковой инфекции, перед поездкой в эндемичный район, и только после оценки соотношения пользы и риска вакцинации.

В настоящее время неизвестно, способны ли активные вещества, входящие в состав вакцины, проникать в грудное молоко. Однако ранее было показано, что антитела к полисахаридам обнаруживаются у молодых мышей, находившихся на грудном вскармливании.

В исследованиях у мышей не было продемонстрировано неблагоприятное влияние на постнатальное развитие потомства, получавшего с материнским молоком антитела, выработка которых была индуцирована введением вакцины Менактра . В то же время, эффекты у детей первого года жизни, матери которых были иммунизированы вакциной Менактра в период грудного вскармливания, не исследовались. Перед принятием решения об иммунизации кормящей женщины необходимо оценить риск и пользу данной иммунизации.

Взятие проб для лабораторных исследований с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Терапия может быть начата до получения результатов лабораторных исследований, однако при их наличии лечение следует соответствующим образом скорректировать.

Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы. Применение вориконазола связано с удлинением интервала QT на ЭКГ, что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетаиия желудочков у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения.

Гепатотоксичность. При лечении вориконазолом наблюдаются нечастые (0,1 - 1%) случаи серьезных реакций со стороны печени, включая клинически проявляющийся гепатит, холестаз и печеночно-клеточную недостаточность, в том числе с летальным исходом. Нежелательные явления со стороны печени наблюдаются, в основном, у пациентов со злокачественными опухолями крови. У пациентов без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения. Во время лечения препаратом Вориконазол Канон рекомендуется постоянно контролировать функцию печени. При появлении клинических признаков нарушения функции печени, необходимо обсудить целесообразность прекращения лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Зрительные нарушения, такие как «пелена» перед глазами, неврит зрительного нерва и отек соска зрительного нерва развиваются чаще всего у тяжелобольных пациентов и/или получающих сопутствующую терапию, которая может вызывать подобные нежелательные явления. При лечении вориконазолом примерно у 21% пациентов наблюдается нарушение зрительного восприятия: затуманивание зрения, изменение цветового зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми; в большинстве случаев они самопроизвольно исчезают в течение 60 минут. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо отдаленным последствиям.

Нежелательные явления со стороны почек. У тяжелобольных пациентов, получающих вориконазол, отмечались случаи развития острой почечной недостаточности, что, вероятно, было связано с терапией основного или сопутствующих заболеваний, нефротоксичными лекарственными средствами. Пациентов следует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Мониторинг функции поджелудочной железы. Взрослые и дети, имеющие факторы риска развития острого панкреатита должны пройти обследование для решения вопроса о терапии вориконазолом.

Нежелательные явления со стороны кожи. Если у пациента развиваются эксфолиативные кожные реакции, то вориконазол следует отменить. Кроме того, длительное применение вориконазола сопровождается кожными реакциями фоточувствительности. Во время лечения пациентам рекомендуется избегать интенсивного или длительного воздействия прямых солнечных лучей. Если у пациента развиваются поражения кожи, связанные с плоскоклеточным раком кожи или меланомой, то следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии вориконазолом.

Нежелательные явления со стороны костно-мышечной системы. Имеются сообщения о случаях развития периостита у пациентов после трансплантации, получающих длительную терапию вориконазолом. Терапию вориконазолом следует отменить в случае, если у пациента имеется боль в костях и на рентгенограмме отмечаются изменения, характерные для периостита.

Влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами

Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, включая возникновение «пелены» перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий, в частности, управления автотранспортом или использования сложной техники, требующих быстроты психомоторных реакций. При приеме вориконазола пациенты не должны водить автомобиль в ночное время.

Вакцинация особенно показана следующим группам с высоким риском заболевания менингококковой инфекцией:

• лицам, которые имели непосредственный контакт с пациентами, инфицированными менингококками серогрупп А, С, Y или W-135 (в семье или в учреждениях закрытого типа);
• лицам с дефицитом пропердина и компонентов комплемента;
• лицам с функциональной или анатомической аспленией;
• туристам и лицам, выезжающим в гиперэндемичные по менингококковой инфекции зоны, такие как страны Африки, расположенные к югу от Сахары;
• сотрудникам исследовательских, промышленных и клинических лабораторий, регулярно подвергающиеся воздействию Neisseria meningitidis, находящейся в растворах, способных образовывать аэрозоль;
• студентам различных вузов, и, особенно, проживающих в общежитиях или гостиницах квартирного типа;
• призывникам и новобранцам.

Запрещено вводить вакцину Менактра п/к или в/к, поскольку данные о безопасности и эффективности вакцины при п/к и в/к введении отсутствуют.

Запрещается смешивать вакцину Менактра в одном шприце с другими вакцинами или препаратами.

Применение вакцины у лиц с тромбоцитопенией или нарушениями свертываемости крови не изучалось. Как и в случае других вакцин, вводимых в/м, следует оценить соотношение пользы и риска применения вакцины у лиц с повышенным риском развития кровотечения при в/м инъекции.

Риск развития синдрома Гийена-Барре (СГБ) после введения вакцины Менактра оценивался в рамках постмаркетингового ретроспективного когортного исследования. Описаны случаи развития СГБ, характеризовавшиеся наличием связи по времени с введением вакцины Менактра . Лица, которым ранее был установлен диагноз СГБ, могут составлять группу повышенного риска развития данного состояния после введения вакцины Менактра . Решение об использовании вакцины Менактра в данной ситуации должно приниматься после оценки предполагаемой пользы и потенциального риска.

Вакцина не предназначена для профилактики менингитов, вызванных другими микроорганизмами, или для профилактики инвазивной менингококковой инфекции, вызванной менингококками серогруппы В.

Хотя после введения вакцины Менактра может наблюдаться гуморальный иммунный ответ к дифтерийному анатоксину, данная вакцина не может считаться иммунизирующим агентом против дифтерии. Не рекомендуется изменять график вакцинации стандартными вакцинами против дифтерии в связи с введением вакцины Менактра .

У лиц с нарушенным иммунным статусом, а также на фоне иммуносупрессивной терапии может наблюдаться сниженный иммунный ответ на введение вакцины Менактра .

Как при любой вакцинации, защитный иммунитет может вырабатываться не у всех 100% привитых.

Перед применением вакцины медицинский работник или лечащий врач должен информировать пациента, его родителей, опекунов или других ответственных взрослых лиц о возможной пользе и риске для пациента, связанных с введением вакцины.

Перед введением вакцины следует принять необходимые меры предосторожности, направленные на профилактику тяжелых побочных реакций, а именно: изучить прививочный анамнез пациента, выяснить наличие противопоказаний к иммунизации и провести оценку текущего состояния здоровья пациента.

Введение вакцины проводится под контролем медицинского работника, а в кабинете, где проводят вакцинацию, должны быть доступны необходимые средства противошоковой терапии (например, растворы эпинефрина гидрохлорида (1:1000) и ГКС для инъекций).

После введения вакцины Менактра отмечались случаи обморока. Необходимо предусмотреть меры для предотвращения травм, связанных с падением в обморок, а также возможность оказания медицинской помощи в случае обморока.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по изучению влияния вакцины на способность к управлению автомобилем и другими механизмами не проводилось.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику вориконазола

Одновременное применение вориконазола противопоказано со следующими лекарственными препаратами

Зверобой продырявленный оказывает короткий начальный ингибирующий эффект на метаболизм вориконазола, за которым следует его активация. Одновременное применение вориконазола и зверобоя продырявленного противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Концентрация вориконазола в плазме крови значительно снижается при одновременном применении со следующими лекарственными препаратами

Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) снижает С_max и AUC_t вориконазола на 93% и 96%, соответственно. Одновременное применение вориконазола и рифампицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Ритонавир. Прием ритоиавира (400 мг каждые 12 ч) снижал С_max и AUC_t вориконазола при приеме внутрь в среднем на 66% и 82%, соответственно.
Прием ритоиавира (100 мг каждые 12 ч) снижал С_max и AUC_t вориконазола при приеме внутрь в среднем на 24% и 39%, соответственно. Установлено, что повторный прием вориконазола внутрь не оказывает выраженного эффекта на С_max в равновесном состоянии и AUC_t ритоиавира, принимаемого в дозе 400 мг каждые 12 ч. В то же время, устойчивое снижение С_max и AUC_t на 25% и 13%, соответственно, наблюдалось при приеме ритоиавира в дозе 100 мг каждые 12 ч. Одновременное применение вориконазола и ритонавира (400 мг каждые 12 ч) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Одновременного применения вориконазола и ритоиавира в дозе 100 мг каждые 12 ч следует избегать.

Высоковероятно, что карбамазепин и длительно действующие барбитураты (фенобарбитал), значительно снижают концентрацию вориконазола в плазме крови. Одновременное применение вориконазола с карбамазепином и длительно действующими барбитуратами противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Учитывая незначительное фармакокинетическое взаимодействие не требуется коррекция доз следующих лекарственных препаратов

Циметидин (400 мг 2 раза в сутки) вызывает повышение С_max и AUC_t вориконазола на 18% и 23%, соответственно. Коррекция дозы вориконазола не требуется.

Ранитидин (150 мг 2 раза в сутки) не оказывает значимого влияния на С_max и AUC_t вориконазола.

Эритромицин (1 г 2 раза в сутки) и азитромицин (500 мг 1 раз в сутки) не оказывают существенного влияния на С_max и AUC_t вориконазола. Влияние вориконазола на метаболизм эритромицина или азитромицина неизвестно. Коррекции дозы не требуется.

Действие вориконазола на фармакокинетику других лекарственных средств

Противопоказано одновременное применение вориконазола со следующими лекарственными препаратами

Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид и хинидин. Одновременное применение вориконазола с данными препаратами противопоказано, так как может привести к повышению их концентрации в плазме крови. Это, в свою очередь, может вызвать удлинение интервала QT и, в редких случаях, привести к развитию мерцания/трепетания желудочков (см. раздел «Противопоказания»).

Сиролимус. Вориконазол повышает С_max и AUC_t сиролимуса (2 мг однократно) на 556% и 1014%, соответственно. Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Высоковероятно, что вориконазол может вызывать повышение концентраций препаратов алкалоидов спорыньи (эрготамин и дигидроэрготамин) в плазме крови и развитие эрготизма. Одновременное применение алкалоидов спорыньи с вориконазолом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Взаимодействие с вориконазолом может приводить к повышению концентрации в плазме крови следующих лекарственных препаратов

Циклоспорин. У пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, вориконазол повышает С_max и AUC_t циклоспорина по крайней мере на 13% и 70%, соответственно. При назначении вориконазола пациентам, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови.

Такролимус. Вориконазол повышает С_max и AUC_t такролимуса (0,1 мг/кг однократно) на 117% и 221%, соответственно. При назначении вориконазола пациентам, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его концентрацию в плазме крови.

Метадон. Многократное введение вориконазола внутрь повышает С_max и AUC_t фармакологически активного R-метадона на 31% и 47%, соответственно, у пациентов, получающих поддерживающую дозу метадона (30 - 100 мг в сутки). Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. При одновременном применении вориконазола и метадона необходимо внимательно следить за проявлением нежелательных и токсических эффектов. При необходимости доза метадона может быть снижена.

Наркотические анальгетики короткого действия. Постоянное применение вориконазола внутрь в 6 раз увеличивает AUC алфентанила в однократной дозе. При одновременном применении вориконазола и алфентанила или других наркотических анальгетиков короткого действия, его структурных аналогов (например, суфентанил) следует предусмотреть снижение дозы последних. Поскольку T_1/2 алфентанила при его одновременном введении с вориконазолом увеличивается в 4 раза, необходим тщательный мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением наркотических анальгетиков, включая более продолжительный мониторинг функции дыхания.

Фентанил. Одновременное применение вориконазола и фентанила в однократной дозе 5 мкг/кг внутривенно повышает AUC фентанила в среднем в 1,4 раза. При необходимости доза фентанила должна быть снижена.

Оксикодон. Одновременное применение вориконазола и оксикодона внутрь в однократной дозе 10 мг повышает С_max и AUC оксикодона в 1,7 раза и в 3,6 раза. T_1/2 оксикодона увеличивается в 2 раза. Необходимо проводить тщательный мониторинг нежелательных явлений. Может потребоваться снижение дозы оксикодона при совместной терапии с вориконазолом.

Варфарин. Одновременное применение вориконазола (300 мг 2 раза в сутки) с варфарином (30 мг однократно) сопровождалось увеличением максимального протромбинового времени на 93%. При одновременном применении варфарина и вориконазола рекомендуется контролировать протромбиновое время.

Другие пероральные антикоагулянты, например, фенпрокумон, аценокумарол. Вориконазол может вызывать повышение концентрации производных кумарина в плазме крови и протромбинового времени. При совместном применении необходимо с короткими интервалами контролировать протромбиновое время и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.

Производные сульфонилмочевины. Вориконазол может повышать концентрацию производных сульфонилмочевины (толбутамида, глипизида и глибурида) в плазме крови и вызывать гипогликемию. При одновременном применении вориконазола с указанными препаратами необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Статины. Вориконазол может вызывать повышение плазменных концентраций статинов. При одновременном применении рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статинов. Повышение концентрации статинов иногда сопровождается развитием рабдомиолиза.

Бензодиазепины. Вориконазол может вызывать повышение плазменных концентраций бензодиазепинов (мидазолама, триазолама, алпразолама) и развитие пролонгированного седативного эффекта. При одновременном применении вориконазола и бензодиазепинов рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы бензодиазепинов.

Алкалоиды барвинка. Вориконазол может повышать содержание алкалоидов барвинка (винкристина и винбластина) в плазме крови и вызывать нейротоксичность. При одновременном применении вориконазола и алкалоидов барвинка рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.

НПВП. Вориконазол повышает С_max и AUC_t ибупрофена (400 мг однократно) на 20% и 100%, соответственно, а С_max и AUC_t диклофенака (50 мг однократно) - на 114% и 78%, соответственно. В случае одновременного применения вориконазола и НПВП пациентов следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов и при необходимости корректировать дозу НПВП.

При одновременном применении вориконазола со следующими лекарственными препаратами значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено, поэтому коррекция их дозы не требуется.

Преднизолон. Вориконазол повышает С_max и AUC_t преднизолона (60 мг однократно) на 11% и 34%, соответственно. Коррекция дозы не требуется.

Дигоксин. Вориконазол не оказывает существенного влияния на С_max и AUC_t дигоксииа (0,25 мг 1 раз в день).

Микофеноловая кислота. Вориконазол не оказывает влияния на С_max и AUC_t микофеноловой кислоты (1 г однократно).

Двустороннее взаимодействие.

Фенитоин. Одновременного применения вориконазола и фенитоина следует избегать, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. Фенитоин (300 мг 1 раз в сутки) снижает С_max и AUC_t вориконазола на 49% и 69%, соответственно. Вориконазол (400 мг 1 раза в сутки) повышает С_max и AUC_t фенитоина (300 мг 1 раз в сутки) на 67% и 81%, соответственно. При одновременном применении фенитоина с вориконазолом рекомендуется контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови. Фенитоин можно применять совместно с вориконазолом, если поддерживающая доза последнего увеличена с 200 до 400 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь).

Омепразол (40 мг 1 раз в сутки) повышает С_max и AUC_t вориконазола на 15% и 41%, соответственно. Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. Вориконазол повышает С_max и AUC_t омепразола на 116% и 280%, соответственно. При назначении вориконазола пациентам, получающим омепразол, дозу последнего рекомендуется уменьшить вдвое. Вориконазол может также ингибировать метаболизм других ингибиторов протонной помпы, которые являются субстратами изофермента CYP2C19.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение вориконазола и пероральных контрацептивов (1 мг норэтистерона и 0,035 мг этинилэстрадиола 1 раз в сутки) приводит к увеличению С_max и AUC_t норэтистерона на 15% и 53%, соответственно, а этинилэстрадиола - на 36% и 61%, соответственно. При этом С_max и AUC_t вориконазола увеличивается на 14% и 46%, соответственно. Поскольку соотношение между норэтистероном и этинилэстрадиолом остается примерно одинаковым при взаимодействии с вориконазолом, можно предположить, что их контрацептивная активность не изменяется. В случае одновременного применения вориконазола и пероральных контрацептивов следует проводить мониторинг с целью выявления возможных нежелательных эффектов. Низкодозированные пероральные контрацептивы не исследовались.

Индинавир (800 мг 3 раза в сутки) не оказывает существенного влияния на С_max и AUC_t вориконазола. Вориконазол существенно не влияет на С_min, С_max и AUC_t индинавира (800 мг 3 раза в сутки).

Другие ингибиторы протеазы ВИЧ. Вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ: саквинавира, ампренавира и нелфинавира. В свою очередь, ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола. В случае одновременного применения вориконазола с ингибиторами протеазы ВИЧ пациентов следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.

Эфавиренз. В равновесном состоянии эфавиренз (400 мг 1 раз в сутки) снижает равновесную С_max и AUC_t вориконазола в среднем на 61% и 77%, соответственно. Вориконазол в равновесном состоянии повышает равновесную С_max и AUC_t эфавиренза в среднем на 38% и 44%, соответственно. Стандартные дозы вориконазола и эфавиренза (400 мг один раз в сутки) противопоказаны. Одновременное применение возможно, если поддерживающая доза вориконазола будет повышена до 400 мг два раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг один раз в сутки. При отмене терапии вориконазолом, начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена.

Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Делавирдин может ингибировать метаболизм вориконазола. Невирапин может индуцировать метаболизм вориконазола. Вориконазол может подавлять метаболизм ненуклеозидиых ингибиторов обратной транскриптазы. При одновременном применении вориконазола с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы пациентов следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.

Флуконазол (200 мг один раз в сутки). Одновременное пероральное применение вориконазола и флуконазола приводит к повышению С_max и AUC_t вориконазола на 57% и 79%, соответственно. Изменения С_max и AUC_t флуконазола не установлены. Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола.

Эверолимус. Взаимодействие не изучалось, однако, одновременное применение не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает плазменные концентрации эверолимуса. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования.

Одновременное применение вориконазола противопоказано со следующими лекарственными препаратами

Рифабутин (300 мг 1 раз в сутки) снижает С_max и AUC_t вориконазола (200 мг 2 раза в сутки) на 69% и 78%, соответственно. При одновременном применении рифабутина С_max и AUC_t вориконазола в дозе 350 мг 2 раза в сутки составили 96% и 68% от показателей при применении только вориконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки. При применении вориконазола в

дозе 400 мг 2 раза в сутки С_max и AUC_t, соответственно, на 104% и 87% выше, чем при монотерапии вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Вориконазол в дозе 400 мг 2 раза в сутки повышает С_max и AUC_t рифабутина на 195% и 331%, соответственно. Одновременное применение вориконазола и рифабутина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Вакцину Менактра применяли у лиц в возрасте 18-55 лет одновременно с полисахаридной вакциной для профилактики брюшного тифа и у лиц в возрасте 11-17 лет одновременно с адсорбированной вакциной против дифтерии (с уменьшенным содержанием антигена) и столбняка, предназначенной для применения у детей старшего возраста, подростков и взрослых.

В клинических исследованиях у детей в возрасте от 4 до 6 лет включительно вакцину Менактра применяли совместно с вакциной для профилактики дифтерии, столбняка, коклюша (бесклеточной). В клинических исследованиях у детей младше 2 лет вакцину Менактра применяли совместно с одной или несколькими из следующих вакцин во время введения второй дозы в возрасте 12 месяцев: пневмококковой 7-валентной конъюгированной вакциной (ПКВ7), вакциной для профилактики кори, паротита, краснухи (с компонентом против ветряной оспы или без него), вакциной для профилактики ветряной оспы, вакциной для профилактики вирусного гепатита А или вакциной для профилактики инфекции, вызываемой Haemophilus influenzae тип b.

При совместном применении вакцины Менактра и вакцины против дифтерии, столбняка и коклюша (бесклеточной) у детей в возрасте от 4 до 6 лет включительно предпочтительно вводить одновременно обе указанные вакцины, или следует вводить вакцину Менактра перед применением вакцины против дифтерии, столбняка и коклюша (бесклеточной). Снижение иммунного ответа на вакцину Менактра было продемонстрированно при ее введении через месяц после введения вакцины против дифтерии, столбняка и коклюша (бесклеточной). Отсутствуют данные по оценке иммунного ответа на введение вакцины Менактра после введения вакцины против дифтерии, столбняка и коклюша (бесклеточной) у детей до 4 лет или на введение вакцины Менактра лицам младше 11 лет после введения других вакцин, содержащих дифтерийный анатоксин.

Титры пневмококковых антител против некоторых серотипов, содержащихся в ПКВ7, были снижены после одновременного введения вакцины Менактра и вакцины ПКВ7.

БЦЖ вакцину не следует применять одновременно с вакциной Менактра .

Вводить вакцины необходимо всегда в разные участки тела, используя отдельные шприцы для каждой из них.

В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Антидот вориконазола неизвестен. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола из организма.

О случаях передозировки не сообщалось.