Вориконазол и Мирена

• инвазивный аспергиллез;
• тяжелые инвазивные формы кандидоза (включая С. krusei);
• кандидоз пищевода;
• кандидемия у пациентов без нейтропении;
• тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp;
• другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам;
• профилактика "прорывных" грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой и нейтропенией из группы высокого риска (реципиенты аллогенного костного мозга, пациенты с рецидивом лейкоза).

• контрацепция;
• идиопатическая меноррагия;
• профилактика гиперплазии эндометрия при проведении заместительной гормональной терапии (ЗГТ) эстрогенами.

Внутрь, за 1 ч до еды или спустя 1 ч после еды.

Взрослые и дети с 12 лет: назначение препарата Вориконазол Канон следует начинать с рекомендуемой насыщающей дозы, чтобы уже в первый день добиться концентрации в плазме крови, близкой к равновесной.

Подбор дозы: при недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза препарата Вориконазол Канон может быть увеличена до 300 мг каждые 12 ч. У пациентов с массой тела менее 40 кг доза может быть увеличена до 150 мг каждые 12 ч.

Если пациент не переносит препарат в высокой дозе (300 мг каждые 12 ч), то поддерживающую дозу постепенно снижают до 200 мг по 50 мг каждые 12 ч (для пациентов с массой тела менее 40 кг - по 100 мг каждые 12 ч).

Фенитоин можно применять одновременно с препаратом Вориконазол Канон, если поддерживающую дозу последнего увеличивают с 200 мг до 400 мг каждые 12 ч (со 100 мг до 200 мг каждые 12 ч у пациентов с массой тела менее 40 кг).

При одновременном применении вориконазола и эфавиренза (в дозе 300 мг 1 раз в сутки) поддерживающую дозу препарата Вориконазол Канон следует увеличить до 400 мг каждые 12 ч.

Нарушение функции почек: Коррекции дозы вориконазола у пациентов с легкой до тяжелой степени нарушением функции почек не требуется.

Нарушение функции печени: при остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности АЛТ (АЛТ), АСТ (ACT), коррекция дозы не требуется, но рекомендуется продолжать контроль за показателями функции печени. Пациентам с легкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) следует назначать стандартную насыщающую дозу препарата Вориконазол Канон, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени препарат Вороконазол Канон следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсического действия препарата.

Пожилые пациенты: коррекция дозы у пожилых людей не требуется.

Дети: Препарат в виде таблеток назначают детям в том случае, если ребенок может глотать таблетки.

Рекомендуемая доза для детей от 3 до 12 лет: Если ребенок может глотать таблетки, то дозу округляют до ближайшей дозы в мг/кг, кратной 50 мг, и назначают в виде целых таблеток. Режим дозирования вориконазола у детей (в возрасте от 3 до 12 лет) и подростков в возрасте от 12 до 14 лет и массой тела менее 50 кг:

Фармакокинетика и переносимость более высоких доз вориконазола у детей не изучались.

Рекомендации по применению вориконазола у детей даются на основании исследований его применения в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь. Биоэквивалентность вориконазола в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь и таблеток при применении у детей не изучалась. Учитывая, что у детей замедлено прохождение пищи через ЖКТ, вполне вероятно, что всасывание вориконазола при приеме внутрь будет иным, чем у взрослых. Применение вориконазола у детей в возрасте от 3 до 12 лет с нарушениями функции печени или почек не изучалось.

Коррекция дозы: При неадекватном клиническом ответе пациента, доза может быть увеличена с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную дозу 350 мг).

ВМС Мирена вводят в полость матки. Эффективность сохраняется в течение 5 лет.

Скорость высвобождения левоноргестрела in vivo в начале применения составляет приблизительно 20 мкг/сут и снижается приблизительно до 18 мкг/сут через год и приблизительно до 10 мкг/сут через 5 лет. Средняя скорость высвобождения левоноргестрела - приблизительно 15 мкг/сут на протяжении до 5 лет.

ВМС Мирена можно применять у женщин, получающих пероральные или трансдермальные препараты для заместительной гормональной терапии (ЗГТ), содержащие только эстроген.

При правильной установке ВМС Мирена , проведенной в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, индекс Перля (показатель, отражающий число беременностей у 100 женщин, применяющих контрацептив в течение года) составляет приблизительно 0.2%. Кумулятивный показатель, отражающий число беременностей у 100 женщин, применяющих контрацептив в течение 5 лет, составляет 0.7%.

Инструкции по применению ВМС Мирена

ВМС Мирена поставляется в стерильной упаковке, которую вскрывают только непосредственно перед установкой ВМС. Необходимо соблюдать правила асептики при обращении со вскрытой системой. Если стерильность упаковки кажется нарушенной, ВМС следует уничтожить как медицинские отходы. Так же следует обращаться и с удаленной из матки ВМС, поскольку она содержит остатки гормона.

Установка, удаление и замена ВМС

Рекомендуется, чтобы ВМС Мирена устанавливал только врач, имеющий опыт работы с данной ВМС или хорошо обученный выполнению этой процедуры.

Перед установкой ВМС Мирена женщину следует проинформировать об эффективности, рисках и побочных эффектах ВМС. Следует провести общее и гинекологическое обследование, включающее обследование органов малого таза и молочных желез. При необходимости по решению врача следует провести исследование мазка из шейки матки. Следует исключить беременность и заболевания, передаваемые половым путем, а воспалительные заболевания органов малого таза должны быть полностью излечены. Определяют положение матки и размеры ее полости. При необходимости визуализации матки перед введением ВМС Мирена следует провести УЗИ органов малого таза. После гинекологического исследования во влагалище вводят влагалищное зеркало и обрабатывают шейку матки раствором антисептика. Затем через тонкую гибкую пластиковую трубку в матку вводят ВМС Мирена . Особенно важно правильное расположение ВМС Мирена в дне матки, что обеспечивает равномерное воздействие гестагена на эндометрий, предупреждает экспульсию ВМС и создает условия для ее максимальной эффективности. Поэтому следует тщательно выполнять требования инструкции по установке ВМС Мирена . Поскольку техника установки в матке разных ВМС различна, особое внимание следует обратить на отработку правильной техники установки конкретной системы. Женщина может чувствовать введение системы, но оно не должно вызывать у нее сильной боли. Перед введением, если потребуется, можно применить парацервикальную блокаду и/или анальгетики.

В некоторых случаях у пациенток может быть стеноз цервикального канала. Не следует применять избыточное усилие при введении ВМС Мирена таким пациенткам.

Иногда после введения ВМС отмечаются боль, головокружение, потоотделение и бледность кожных покровов. Женщинам рекомендуется отдохнуть в течение некоторого времени после введения ВМС Мирена . Если после получасового пребывания в спокойном положении эти явления не проходят, возможно, что ВМС неправильно расположена. Должно быть проведено гинекологическое обследование; при необходимости систему удаляют. У некоторых женщин применение ВМС Мирена вызывает кожные аллергические реакции.

Женщину нужно повторно обследовать через 4-12 недель после установки, а затем 1 раз в год или чаще при наличии клинических показаний.

У женщин репродуктивного возраста ВМС Мирена следует устанавливать в полость матки в течение 7 дней от начала менструации.

ВМС Мирена может быть заменена новой ВМС в любой день менструального цикла. ВМС также может быть установлена немедленно после аборта в I триместре беременности при условии отсутствия воспалительных заболеваний половых органов.

Применение ВМС рекомендуется для женщин, имеющих в анамнезе хотя бы одни роды. Установку ВМС Мирена в послеродовом периоде следует проводить только после полной инволюции матки, но не ранее чем через 6 недель после родов. При продолжительной субинволюции необходимо исключить послеродовый эндометрит и отложить решение о введении ВМС Мирена до завершения инволюции. В случае затруднений при установке ВМС и/или очень сильной боли или кровотечения в течение или после процедуры следует принять во внимание возможность перфорации и принять соответствующие меры, такие как физикальное обследование и УЗИ.

Для профилактики гиперплазии эндометрия при проведении ЗГТ препаратами, содержащими только эстроген, у женщин с аменореей ВМС Мирена может быть установлена в любое время; у женщин с сохраненными менструациями установку производят в последние дни менструального кровотечения или кровотечения "отмены".

Удаляют ВМС Мирена путем осторожного вытягивания за нити, захваченные щипцами. Если нити не видны, а система находится в полости матки, она может быть удалена с помощью тракционного крючка для извлечения ВМС. При этом может потребоваться расширение канала шейки матки.

Систему следует удалить через 5 лет после установки. Если женщина хочет продолжать применение того же метода, новая система может быть установлена сразу после удаления предыдущей.

В случае необходимости дальнейшей контрацепции у женщин репродуктивного возраста удаление ВМС следует выполнить в течение 7 дней после начала менструации при условии, что у женщины регулярные менструации. Если система удаляется в другое время цикла, или у женщины нерегулярные менструации, и в течение предшествующей недели был половой контакт, женщина подвергается риску забеременеть. Для обеспечения непрерывной контрацепции новая ВМС должна быть введена незамедлительно после удаления предыдущей ВМС, или должен быть инициирован альтернативный метод контрацепции.

Установка и удаление ВМС могут сопровождаться определенными болевыми ощущениями и кровотечением. Процедура может вызвать обморок вследствие вазовагальной реакции, брадикардию или судорожный приступ у пациенток с эпилепсией, особенно при наличии предрасположенности к данным состояниям или в случае стеноза цервикального канала.

После удаления ВМС Мирена следует проверить систему на предмет целостности. При трудностях с удалением ВМС отмечались единичные случаи соскальзывания гормонально-эластомерной сердцевины на горизонтальные плечи Т-образного корпуса, в результате чего они скрывались внутри сердцевины. Как только целостность ВМС подтверждена, дополнительного вмешательства данная ситуация не требует. Ограничители на горизонтальных плечах обычно предупреждают полное отделение сердцевины от Т-образного корпуса.

Дополнительная информация для некоторых групп пациенток

Дети и подростки до 18 лет: ВМС Мирена показана только после наступления менархе (установления менструального цикла).

Пациентки пожилого возраста: ВМС Мирена не изучалась у женщин в возрасте старше 65 лет, поэтому применение ВМС Мирена не рекомендуется для данной категории пациенток. ВМС Мирена не относится к препаратам первого выбора для женщин в постменопаузном периоде до 65 лет с выраженной атрофией матки.

Пациентки с нарушениями функции печени: ВМС Мирена противопоказана женщинам с острыми заболеваниями или опухолями печени.

Пациентки с нарушениями функции почек: ВМС Мирена не изучалась у пациенток с нарушениями функции почек.

Инструкция по введению ВМС

Устанавливается только врачом с использованием стерильных инструментов.

ВМС Мирена поставляется вместе с проводником в стерильной упаковке, которую нельзя вскрывать до установки.

Не подвергать повторной стерилизации. Только для однократного применения. Не использовать ВМС Мирена , если внутренняя упаковка повреждена или открыта. Не устанавливать ВМС Мирена по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Перед установкой следует ознакомиться с информацией по применению ВМС Мирена .

Подготовка к введению

• Провести гинекологическое обследование для установления размера и положения матки и для исключения любых признаков острых воспалительных заболеваний половых органов, беременности или других гинекологических противопоказаний для установки ВМС Мирена .
• Следует визуализировать шейку матки с помощью зеркал и полностью обработать шейку матки и влагалище раствором антисептика.
• При необходимости следует воспользоваться помощью ассистента.
• Следует захватить переднюю губу шейки матки щипцами. Острожной тракцией щипцами выпрямить цервикальный канал. Щипцы должны находиться в этом положении в течение всего времени введения ВМС Мирена для обеспечения осторожной тракции шейки матки навстречу вводимому инструменту.
• Осторожно продвигая маточный зонд через полость ко дну матки, следует определить направление цервикального канала и глубину полости матки (расстояние от наружного зева до дна матки), исключить перегородки в полости матки, синехии и подслизистую фиброму. В случае если цервикальный канал слишком узкий, рекомендуется расширение канала и возможно применение обезболивающих препаратов/парацервикальной блокады.

Введение

1. Вскрыть стерильную упаковку. После этого все манипуляции следует проводить с использованием стерильных инструментов и в стерильных перчатках.
2. Отодвинуть бегунок вперед в самое дальнее положение для того, чтобы втянуть ВМС внутрь трубки-проводника.

Не следует перемещать бегунок по направлению вниз, т.к. это может привести к преждевременному высвобождению ВМС Мирена . Если это произойдет, систему будет невозможно вновь поместить внутрь проводника.

1. Удерживая бегунок в самом дальнем положении, установить верхний край указательного кольца в соответствии с измеренным зондом расстоянием от наружного зева до дна матки.
2. Продолжая удерживать бегунок в самом дальнем положении, следует продвигать проводник осторожно через цервикальный канал в матку до тех пор, пока указательное кольцо не окажется на расстоянии около 1.5-2 см от шейки матки.

Не следует продвигать проводник с усилием. При необходимости следует расширить цервикальный канал.

1. Держа проводник неподвижно, отодвинуть бегунок до метки для раскрытия горизонтальных плечиков ВМС Мирена . Следует подождать 5-10 сек, пока горизонтальные плечики полностью не раскроются.
2. Осторожно продвигать проводник внутрь до тех пор, пока указательное кольцо не соприкоснется с шейкой матки. ВМС Мирена должна находиться в дне матки.
3. Удерживая проводник в том же положении, высвободить ВМС Мирена , передвинув бегунок максимально вниз. Удерживая бегунок в том же положении, осторожно удалить проводник, потянув за него. Отрезать нити таким образом, чтобы их длина составляла 2-3 см от наружного зева матки.

Если у врача есть сомнения, что система установлена правильно, следует проверить положение ВМС Мирена , например, с помощью УЗИ или, если необходимо, удалить систему и ввести новую, стерильную систему. Следует удалить систему, если она не полностью находится в полости матки. Удаленная система не должна повторно использоваться.

Удаление/замена ВМС Мирена

Перед удалением/заменой ВМС Мирена следует ознакомиться с инструкцией по применению ВМС Мирена .

ВМС Мирена удаляют путем осторожного вытягивания за нити, захваченные щипцами.

Новая ВМС Мирена может быть установлена сразу же после удаления предыдущей.

• гиперчувствительность к вориконазолу или любому другому компоненту препарата.
• дети в возрасте младше 3 лет (для данной лекарственной формы).
• одновременное применение препарата Вориконазол Канон и терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, хинидина, сиролимуса, рифампицина, карбамазепина, длительно действующих барбитуратов (фенобарбитал), алкалоидов спорыньи (эрготамина, дигидроэрготамина), эфавиренза (400 мг и выше 1 раз в сутки), ритонавира (400 мг и выше, 2 раза в сутки), рифабутина, а также зверобоя продырявленного противопоказано (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

С осторожностью

Повышенная чувствительность к другим препаратам — производным азолов. Тяжелая степень недостаточности функции печени, тяжелая степень недостаточности функции почек.

Препарат Вориконазол Канон следует применять с осторожностью у пациентов с проаритмическими состояниями: врожденное или приобретенное увеличение интервала QT, кардиомиопатия, в особенности с сердечной недостаточностью, синусовая брадикардия, наличие симптоматической аритмии, одновременный прием препаратов, вызывающих удлинение интервала QT. Электролитные нарушения, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, необходимо контролировать и при необходимости, корректировать до начала терапии препаратом Вориконазол Канон или во время терапии.

• беременность или подозрение на нее;
• острые или рецидивирующие воспалительные заболевания органов малого таза;
• инфекции наружных и внутренних половых органов;
• послеродовой эндометрит;
• септический аборт в течение 3 последних месяцев;
• цервицит;
• заболевания, сопровождающиеся повышенной восприимчивостью к инфекциям;
• дисплазия шейки матки;
• диагностированные или подозреваемые злокачественные новообразования матки или шейки матки;
• диагностированные прогестагензависимые опухоли или подозрение на них, в т.ч. рак молочной железы;
• кровотечение из половых путей неясной этиологии;
• врожденные и приобретенные аномалии матки, в т.ч. фибромиомы, ведущие к деформации полости матки;
• острые заболевания печени или опухоли печени;
• возраст старше 65 лет (исследования у данной категории пациенток не проводились);
• гиперчувствительность к левоноргестрелу или любому из вспомогательных веществ препарата.

С осторожностью

При перечисленных ниже заболеваниях/состояниях/факторах риска ВМС Мирена следует применять с осторожностью после консультации со специалистом:

• врожденные пороки сердца или заболевания клапанов сердца (ввиду риска развития септического эндокардита);
• сахарный диабет.

Следует обсудить целесообразность удаления системы при наличии или первом возникновении любого из перечисленных ниже заболеваний/состояний/факторов риска:

• мигрень, очаговая мигрень с асимметричной потерей зрения или другими симптомами, указывающими на преходящую ишемию головного мозга;
• необычно сильная головная боль;
• желтуха;
• выраженная артериальная гипертензия;
• тяжелые нарушения кровообращения, в т.ч. инсульт и инфаркт миокарда.

Классификация ВОЗ частоты развития побочных эффектов:

очень часто — ≥ 1/10

часто — от ≥1/100 до < 1/10

нечасто — от ≥1/1000 до <1/100

редко — от ≥ 1/10000 до <1/1000

очень редко — < 1/10000, включая отдельные сообщения.

Лабораторные показатели: часто — нарушение функции печени (включая повышение активности ACT, АЛТ, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, ЛДГ, концентрации билирубина), повышение концентрации креатинина в плазме крови; нечасто — удлинение интервала QT, повышение остаточного азота мочевины, гиперхолестеринемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — периферические отеки; часто — снижение АД, тромбофлебит, флебит; нечасто — фибрилляция желудочков, желудочковая аритмия, обморок, предсердная аритмия, наджелудочковая аритмия, наджелудочковая тахикардия, брадикардия, тахикардия; редко — желудочковая тахикардия (включая трепетание желудочков), желудочковая тахисистолическая аритмия типа «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии, лимфангит.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто — панцитопения, угнетение костномозгового кроветворения, тромбоцитопения, лейкопения, пурпура, анемия (в том числе, макроцитарная, микроцитарная, нормоцитарная, мегалобластная, апластическая); нечасто — синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, лимфаденопатия, агранулоцитоз, эозинофилия.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, спутанность сознания, ажитация, тремор, парестезии; нечасто — отек головного мозга, атаксия, диплопия, вертиго, гипестезия; редко — судороги, энцефалопатия, синдром Гийена-Барре, экстрапирамидные расстройства, сонливость во время инфузии, периферическая нейропатия.

Со стороны органа зрения: очень часто — зрительные нарушения (включая нарушение/усиление зрительного восприятия, возникновение «пелены» перед глазами, изменение цветового восприятия, фотофобия); нечасто — отек соска зрительного нерва, склерит, блефарит, неврит зрительного нерва, нистагм; редко — кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза, атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы, окулогирный криз.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто — гипоакузия, шум в ушах.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: часто — острый респираторный дистресс-синдром, отек легких, нарушение дыхания, боль в груди.

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, рвота, диарея, боль в животе; нечасто — запор, дуоденит, диспепсия, гингивит, глоссит, панкреатит, отек языка, перитонит; редко — нарушение вкусового восприятия.

Со стороны мочеполовой системы: часто — острая почечная недостаточность, гематурия; нечасто — альбуминурия, нефрит; редко — некроз почечных канальцев.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь; часто — отек лица, зуд, макулопапулезная сыпь, макулезная сыпь, папулезная сыпь, фотосенсибилизация, алопеция, эксфолиативный дерматит, хейлит, эритема; нечасто — синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, фиксированная лекарственная сыпь, экзема, псориаз, крапивница; редко —дискоидная красная волчанка, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, псевдопорфирия; частота неизвестна — плоскоклеточный рак.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто — боль в спине; нечасто — артрит; редко — гипертония; частота неизвестна — периостит.

Со стороны эндокринной системы: нечасто — недостаточность коры надпочечников; редко — гипертиреоз, гипотиреоз.

Нарушения метаболизма и питания: часто — гипокалиемия, гипогликемия.

Инфекции и инвазии: часто — гастроэнтерит, гриппоподобный синдром; редко — псевдомембранозный колит.

Общие и местные реакции: очень часто — лихорадка; часто — озноб, астения.

Со стороны иммунной системы: часто — синуситы; нечасто — аллергические реакции, анафилактоидные реакции.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — желтуха, холестатическая желтуха; нечасто — холецистит, холелитиаз, увеличение печени, гепатит, печеночная недостаточность; редко — печеночная кома.

Психические расстройства: часто — галлюцинации, депрессия, тревога; редко — бессонница.

Применение у детей: нежелательные эффекты препарата у детей аналогичны таковым у взрослых.

У большинства женщин после установки ВМС Мирена происходит изменение характера циклических кровотечений. В течение первых 90 дней применения ВМС Мирена увеличение продолжительности кровотечений отмечают 22% женщин, а нерегулярные кровотечения отмечаются у 67% женщин, частота этих явлений снижается соответственно до 3% и 19% к концу первого года ее применения. Одновременно аменорея развивается у 0%, а редкие кровотечения - у 11% пациенток в течение первых 90 дней применения. К концу первого года применения частота этих явлений увеличивается до 16% и 57% соответственно.

При применении ВМС Мирена в комбинации с продолжительной ЗГТ эстрогенами у большинства женщин в течение первого года применения циклические кровотечения постепенно прекращаются.

Ниже приведены данные по частоте возникновения нежелательных лекарственных реакций, о которых сообщалось при применении ВМС Мирена . Определение частоты нежелательных реакций: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000) и с неизвестной частотой. Нежелательные реакции (НР) представлены по классам системы органов согласно MedDRA . Данные по частоте отражают приблизительную частоту возникновения НР, зарегистрированных в ходе клинических исследований ВМС Мирена по показаниям "контрацепция" и "идиопатическая меноррагия" с участием 5091 женщин.

НР, о которых сообщалось в ходе клинических исследований ВМС Мирена по показанию "профилактика гиперплазии эндометрия при проведении ЗГТ эстрогенами" (с участием 514 женщин), наблюдались с той же частотой, за исключением случаев, обозначенных сносками (*, **).

Таблица 2. Нежелательные реакции

* "Часто" по показанию "профилактика гиперплазии эндометрия при проведении ЗГТ эстрогенами".

** "Очень часто" по показанию "профилактика гиперплазии эндометрия при проведении ЗГТ эстрогенами".

*** Эта частота основана на результатах крупного проспективного сравнительного неинтервенционного когортного исследования с участием женщин, применяющих ВМС, которое продемонстрировало, что грудное вскармливание во время введения и введения до 36 недель после родов являются независимыми факторами риска перфорации (см. раздел "Особые указания"). В клинических исследованиях с ВМС Мирена , в которые не были включены женщины в период грудного вскармливания, случаи перфорации отмечались с частотой "редко" .

Для описания определенных реакций, их синонимов, и связанных с ними состояний в большинстве случаев использована терминология, соответствующая MedDRA.

Дополнительная информация

Если у женщины с установленной ВМС Мирена наступает беременность, относительный риск эктопической беременности повышается.

Партнер может ощущать нити во время полового акта.

Риск возникновения рака молочной железы при применении ВМС Мирена по показанию "профилактика гиперплазии эндометрия при проведении ЗГТ эстрогенами" неизвестен. Сообщалось о случаях рака молочной железы (частота неизвестна, см. разделы "С осторожностью" и "Особые указания").

Сообщалось о следующих НР в связи с процедурой установки или удаления ВМС Мирена : боль во время процедуры, кровотечение во время процедуры, вазовагальная реакция, связанная с установкой, сопровождающаяся головокружением или обмороком. Процедура может спровоцировать судорожный приступ у пациенток с эпилепсией.

Инфицирование

После установки ВМС сообщалось о случаях сепсиса (включая стрептококковый сепсис группы А), см. раздел "Особые указания".

Противогрибковое средство, производное триазола. Механизм действия связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного грибковым цитохромом P450, эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола.

In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия, активен в отношении Candida spp. (включая штаммы Candida krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы Candida glabrata и Candida albicans) и обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp., а также патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые в ограниченной степени чувствительны к противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp. (включая Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus terreus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans), Candida spp. (включая штаммы Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida inconspicua, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida tropicalis и Candida guillermondii), Scedosporium spp. (включая Scedosporium apiospermum /Pseudoallescheria boydii/, Scedosporium prolifecans) и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых наблюдался частичный или полный противогрибковый эффект, включали отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidoides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. (включая Penicillium marneffei), Philaphora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trychosporon spp. (включая Trychosporon beigelii).

In vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0.05 до 2 мкг/мл.

In vitro выявлена активность вориконазола в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение ее неизвестно.

ВМС Мирена , высвобождающая левоноргестрел, оказывает главным образом местное гестагенное действие. Гестаген (левоноргестрел) высвобождается непосредственно в полость матки, что позволяет применять его в крайне низкой суточной дозе. Высокие концентрации левоноргестрела в эндометрии способствуют снижению чувствительности его эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, делая эндометрий невосприимчивым к эстрадиолу и оказывая сильное антипролиферативное действие. При применении ВМС Мирена наблюдаются морфологические изменения эндометрия и слабая местная реакция на присутствие в матке инородного тела. Увеличение вязкости секрета шейки матки предупреждает проникновение сперматозоидов в полость матки, вследствие уменьшения подвижности сперматозоидов и изменений в эндометрии снижается вероятность оплодотворения яйцеклетки. У некоторых женщин происходит угнетение овуляции.

Предшествующее применение ВМС Мирена не оказывает влияния на репродуктивную функцию. Приблизительно у 80% женщин, желающих иметь ребенка, беременность наступает в течение 12 месяцев после удаления ВМС.

В первые месяцы применения ВМС Мирена , вследствие процесса угнетения пролиферации эндометрия, может наблюдаться первоначальное усиление "мажущих" кровянистых выделений из влагалища. Вслед за этим выраженное подавление пролиферации эндометрия ведет к уменьшению продолжительности и объема менструальных кровотечений у женщин, применяющих ВМС Мирена . Скудные кровотечения часто трансформируются в олиго- или аменорею. При этом функция яичников и концентрация эстрадиола в плазме крови остаются нормальными.

ВМС Мирена может применяться для лечения идиопатической меноррагии, т.е. меноррагии при отсутствии гиперпластических процессов в эндометрии (рак эндометрия, метастатические поражения матки, субмукозный или крупный интерстициальный миоматозный узел, приводящий к деформации полости матки, аденомиоз), эндометрита, экстрагенитальных заболеваний и состояний, сопровождающихся выраженной гипокоагуляцией (например, болезнь Виллебранда, тяжелая тромбоцитопения), симптомами которых является меноррагия. Через 3 месяца применения ВМС Мирена менструальная кровопотеря у женщин с меноррагией снижается на 62-94% и на 71-95% через 6 месяцев применения. При применении ВМС Мирена в течение 2 лет эффективность применения препарата (снижение менструальной кровопотери) сопоставима с хирургическими методами лечения (аблация или резекция эндометрия). Менее благоприятный ответ на лечение возможен при меноррагиях, обусловленных субмукозной миомой матки. Уменьшение менструальных кровопотерь снижает риск железодефицитной анемии. ВМС Мирена уменьшает выраженность симптомов дисменореи.

Эффективность ВМС Мирена в предупреждении гиперплазии эндометрия во время постоянной терапии эстрогенами была одинаково высокой как при пероральном, так и при чрескожном применении эстрогена.

Общая характеристика: фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью. Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы наблюдается непропорциональное увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC_t). Увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению AUC_t в среднем в 2,5 раза. При приеме внутрь насыщающих доз вориконазола его концентрации в плазме крови приближаются к равновесным в течение первых 24 ч. Если препарат назначают 2 раза в сутки в средних дозах, то происходит кумуляция вориконазола, а равновесные концентрации достигаются к шестому дню у большинства пациентов.

Всасывание и распределение: вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь; С_max достигается через 1-2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%. При повторном приеме вориконазола с жирной пищей С_max и AUC_t снижаются на 34% и 24%, соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока. Средний объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 4,6 л/кг. Связывание с белками плазмы составляет 58%. Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер и определяется в спинномозговой жидкости.

Метаболизм: вориконазол метаболизируется под действием изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4. Важную роль в метаболизме вориконазола играет изофермепт CYP2C19, проявляющий выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем, пониженный метаболизм вориконазола возможен у 15-20% представителей азиатского происхождения и у 3-5%представителей европеоидной и негроидной рас. Установлено, что у пациентов с пониженным метаболизмом AUC_t вориконазола в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных пациентов с высоким метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с высоким метаболизмом AUC_t вориконазола в среднем в 2 раза выше, чем у гомозиготных.

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет 72% от общего количества циркулирующих в плазме крови метаболитов с радиоактивной меткой. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в эффект вориконазола.

Выведение: вориконазол выводится в виде метаболитов; в неизмененном виде почками выводится менее 2% от введенной дозы вориконазола. После повторного приема внутрь в моче обнаруживается около 83% дозы вориконазола. Большая часть (> 94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь. T_1/2 вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина T_1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Фармакокинетика особых групп пациентов

Пол: при повторном применении препарата внутрь С_max и AUC_t у здоровых молодых женщин были на 83% и 113%, соответственно, выше, чем у молодых здоровых мужчин. Значимых различий С_max и AUC_t у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет) нет. Равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у женщин была на 100% выше, чем у мужчин после приема препарата в виде таблеток. Необходимости коррекции дозы в зависимости от пола нет. Концентрации в плазме у мужчин и женщин сходны.

Возраст: при повторном приеме вориконазола внутрь С_max и AUC_t у здоровых пожилых мужчин (≥ 65 лет) на 61% и 86%, соответственно, выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий С_max и AUC_t у здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет) нет. Необходимости коррекции дозы вориконазола в зависимости от возраста нет.

Дети: для достижения у детей концентрации вориконазола, сопоставимой с таковой при введении поддерживающей дозы вориконазола для приема внутрь взрослым 200 мг 2 раза в сутки, для детей требуется такая же доза вориконазола для приема внутрь (200 мг 2 раза в сутки, вне зависимости от массы тела). Не требуется введение насыщающей дозы, а также коррекция дозы вориконазола в зависимости от возраста для детей внутри возрастного диапазона от 2 до 12 лет. Тем не менее, биодоступность препарата при приеме внутрь у детей может ограничиваться нарушением всасывания и достаточно низкой массой тела в этом возрасте.

Нарушение функции почек: при однократном приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг пациентам с нормальной функцией почек и пациентам с нарушением функции почек от легкой (клиренс креатинина (КК) 41-60 мл/мин) до тяжелой (КК < 20 мл/мин) степени фармакокинетика вориконазола существенно не зависит от степени нарушения функции почек. Связывание вориконазола с белками плазмы крови примерно одинаково у пациентов с различной степенью почечной недостаточности.

Нарушение функции печени: после однократного приема внутрь в дозе 200 мг AUC_t вориконазола у пациентов с легкой или средней степенью тяжести цирроза печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) была на 233% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связь вориконазола с белками плазмы. При многократном приеме препарата внутрь AUC_t вориконазола сопоставима у пациентов со средней степенью тяжести цирроза печени (класс В по классификации Чайлд-Пью), получавших препарат в поддерживающей дозе 100 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, получающих вориконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Сведений о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) нет.

Активное вещество ВМС Мирена левоноргестрел высвобождается непосредственно в полость матки. Рассчитанная скорость высвобождения in vivo в различные временные точки представлена в таблице 1.

Таблица 1. Рассчитанная скорость высвобождения in vivo для ВМС Мирена

Всасывание

После введения ВМС Мирена левоноргестрел начинает немедленно высвобождаться в полость матки, о чем свидетельствуют данные измерений его концентрации в плазме крови. Системная биодоступность высвобожденного левоноргестрела составляет более 90%.

После введения ВМС Мирена левоноргестрел обнаруживается в плазме крови через 1 ч. C_max составляет 414 пг/мл и достигается в течение 2 недель после введения. В соответствии со снижающейся скоростью высвобождения медианная концентрация левоноргестрела в плазме крови у женщин репродуктивного возраста с массой тела выше 55 кг уменьшается с 206 пг/мл (25-75-й перцентили: 151 пг/мл-264 пг/мл), определяемых через 6 месяцев, до 194 пг/мл (146 пг/мл-266 пг/мл) через 12 месяцев и до 131 пг/мл (113 пг/мл-161 пг/мл) через 60 месяцев.

Высокая местная экспозиция препарата в полости матки, необходимая для местного воздействия ВМС Мирена на эндометрий, обеспечивает высокий градиент концентрации в направлении от эндометрия к миометрию (концентрация левоноргестрела в эндометрии превышает его концентрацию в миометрии более чем в 100 раз) и низкие концентрации левоноргестрела в плазме крови (концентрация левоноргестрела в эндометрии превышает его концентрацию в плазме крови более чем в 1000 раз).

У женщин в постменопаузе, применяющих ВМС Мирена одновременно с применением эстрогенов, медианная концентрация левоноргестрела в плазме крови уменьшается с 257 пг/мл (25-75-й перцентили: 186 пг/мл-326 пг/мл), определяемых через 12 месяцев, до 149 пг/мл (122 пг/мл-180 пг/мл) через 60 месяцев. При применении ВМС Мирена одновременно с пероральным приемом эстрогенов концентрация левоноргестрела в плазме крови, определяемая через 12 месяцев, увеличивается примерно до 478 пг/мл (25-75-й процентили: 341 пг/мл-655 пг/мл), что обусловлено индукцией синтеза ГСПГ.

Распределение

Левоноргестрел неспецифически связывается с альбумином плазмы крови и специфически - с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). Менее 2% циркулирующего левоноргестрела присутствует в виде свободного стероида.

Левоноргестрел связывается с ГСПГ с высокой аффинностью. В этой связи изменение концентрации ГСПГ в плазме крови влечет за собой повышение (при более высокой концентрации ГСПГ) или снижение (при более низкой концентрации ГСПГ) общей концентрации левоноргестрела в плазме крови. Концентрация ГСПГ снижается в среднем приблизительно на 20-30% в течение 1 месяца после введения ВМС Мирена , остается на этом уровне в течение первого года применения и незначительно повышается впоследствии. Средний кажущийся V_d левоноргестрела составляет около 106 л.

Было показано, что масса тела и концентрация ГСПГ в плазме крови влияют на системную концентрацию левоноргестрела, т.е. при низкой массе тела и/или высокой концентрации ГСПГ концентрация левоноргестрела выше. У женщин репродуктивного возраста с низкой массой тела (37-55 кг) медианная концентрация левоноргестрела в плазме крови примерно в 1.5 раза выше.

Метаболизм

Левоноргестрел в значительной степени метаболизируется. Наиболее важными путями метаболизма являются восстановление Δ4-3-оксо-группы и гидроксилирование в позициях 2α, 1β и 16β с последующим конъюгированием. CYP3A4 является основным ферментом, участвующим в окислительном метаболизме левоноргестрела. Доступные данные in vitro позволяют предположить небольшую значимость реакций CYP-опосредованной биотрансформации для левоноргестрела в сравнении с восстановлением и конъюгированием.

Выведение

Общий клиренс левоноргестрела из плазмы крови составляет примерно 1 мл/мин/кг. В неизмененном виде левоноргестрел выводится лишь в следовых количествах. Метаболиты выводятся через кишечник и почками с коэффициентом экскреции, равным приблизительно 1.77. T_1/2 в терминальной фазе, представленной, главным образом, метаболитами, составляет около суток.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика левоноргестрела зависит от концентрации ГСПГ, на которую, в свою очередь, оказывает влияние концентрация эстрогенов и андрогенов. Снижение концентрации ГСПГ приводит к снижению общей концентрации левоноргестрела в плазме крови, что указывает на нелинейность фармакокинетики левоноргестрела в зависимости от времени. С учетом преимущественно местного действия ВМС Мирена , влияние изменений системных концентраций левоноргестрела на эффективность ВМС Мирена маловероятно.

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения вориконазола при беременности не проводилось. В экспериментальных исследованиях на животных установлено, что вориконазол в высоких дозах оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека не известен.

Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось.

Вориконазол не следует применять при беременности и в период лактации, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка.

В период лечения женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надежными методами контрацепции.

Беременность

Применение ВМС Мирена противопоказано при беременности или подозрении на нее.

Беременность у женщин, у которых установлена ВМС Мирена , явление крайне редкое. Но если произошло выпадение ВМС из полости матки, женщина больше не защищена от беременности и должна использовать другие методы контрацепции до консультации с врачом.

Во время применения ВМС Мирена у некоторых женщин отсутствуют менструальные кровотечения.

Отсутствие менструаций не обязательно служит признаком беременности. Если у женщины нет менструаций, и одновременно имеются другие признаки беременности (тошнота, утомляемость, болезненность молочных желез), то необходимо обратиться к врачу для обследования и проведения теста на беременность.

Если беременность возникает у женщины во время применения ВМС Мирена , рекомендуется удалить ВМС, т.к. любой внутриматочный контрацептив, оставленный in situ, повышает риск самопроизвольного аборта, инфекции или преждевременных родов. Удаление ВМС Мирена или зондирование полости матки могут привести к самопроизвольному аборту. Необходимо исключить внематочную беременность.

Если осторожно удалить внутриматочный контрацептив невозможно, следует обсудить целесообразность медицинского аборта. Если женщина хочет сохранить беременность и ВМС удалить невозможно, следует проинформировать пациентку о рисках, в частности, о возможном риске септического аборта во II триместре беременности, послеродовых гнойно-септических заболеваниях, которые могут осложниться сепсисом, септическим шоком и летальным исходом, а также возможных последствиях преждевременных родов для ребенка. В подобных случаях за течением беременности следует тщательно наблюдать. Женщине следует объяснить, что она должна сообщать врачу обо всех симптомах, позволяющих предположить осложнения беременности, в частности о появлении боли спастического характера внизу живота, сопровождающейся повышением температуры тела.

Были единичные случаи маскулинизации наружных половых органов плода женского пола после локального воздействия левоноргестрела во время беременности с применением левоноргестрелсодержащих ВМС.

Период грудного вскармливания

Грудное вскармливание ребенка при применении ВМС Мирена не противопоказано. Около 0.1% дозы левоноргестрела может поступить в организм ребенка в процессе грудного вскармливания. Тем не менее, маловероятно, чтобы он представлял риск для ребенка при дозах, высвобождающихся в полость матки после установки ВМС Мирена .

Считается, что применение ВМС Мирена через 6 недель после родов не оказывает вредного влияния на рост и развитие ребенка. Монотерапия гестагенами не оказывает влияния на количество и качество грудного молока.

Фертильность

После удаления препарата Мирена у женщин происходит восстановление фертильности.

ВМС Мирена показана только после наступления менархе.

Противопоказано применение у пациенток старше 65 лет.

Взятие проб для лабораторных исследований с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Терапия может быть начата до получения результатов лабораторных исследований, однако при их наличии лечение следует соответствующим образом скорректировать.

Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы. Применение вориконазола связано с удлинением интервала QT на ЭКГ, что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетаиия желудочков у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения.

Гепатотоксичность. При лечении вориконазолом наблюдаются нечастые (0,1 - 1%) случаи серьезных реакций со стороны печени, включая клинически проявляющийся гепатит, холестаз и печеночно-клеточную недостаточность, в том числе с летальным исходом. Нежелательные явления со стороны печени наблюдаются, в основном, у пациентов со злокачественными опухолями крови. У пациентов без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения. Во время лечения препаратом Вориконазол Канон рекомендуется постоянно контролировать функцию печени. При появлении клинических признаков нарушения функции печени, необходимо обсудить целесообразность прекращения лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Зрительные нарушения, такие как «пелена» перед глазами, неврит зрительного нерва и отек соска зрительного нерва развиваются чаще всего у тяжелобольных пациентов и/или получающих сопутствующую терапию, которая может вызывать подобные нежелательные явления. При лечении вориконазолом примерно у 21% пациентов наблюдается нарушение зрительного восприятия: затуманивание зрения, изменение цветового зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми; в большинстве случаев они самопроизвольно исчезают в течение 60 минут. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо отдаленным последствиям.

Нежелательные явления со стороны почек. У тяжелобольных пациентов, получающих вориконазол, отмечались случаи развития острой почечной недостаточности, что, вероятно, было связано с терапией основного или сопутствующих заболеваний, нефротоксичными лекарственными средствами. Пациентов следует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Мониторинг функции поджелудочной железы. Взрослые и дети, имеющие факторы риска развития острого панкреатита должны пройти обследование для решения вопроса о терапии вориконазолом.

Нежелательные явления со стороны кожи. Если у пациента развиваются эксфолиативные кожные реакции, то вориконазол следует отменить. Кроме того, длительное применение вориконазола сопровождается кожными реакциями фоточувствительности. Во время лечения пациентам рекомендуется избегать интенсивного или длительного воздействия прямых солнечных лучей. Если у пациента развиваются поражения кожи, связанные с плоскоклеточным раком кожи или меланомой, то следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии вориконазолом.

Нежелательные явления со стороны костно-мышечной системы. Имеются сообщения о случаях развития периостита у пациентов после трансплантации, получающих длительную терапию вориконазолом. Терапию вориконазолом следует отменить в случае, если у пациента имеется боль в костях и на рентгенограмме отмечаются изменения, характерные для периостита.

Влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами

Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, включая возникновение «пелены» перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий, в частности, управления автотранспортом или использования сложной техники, требующих быстроты психомоторных реакций. При приеме вориконазола пациенты не должны водить автомобиль в ночное время.

До установки ВМС Мирена следует исключить патологические процессы в эндометрии, поскольку в первые месяцы его применения часто отмечаются нерегулярные кровотечения/"мажущие" кровянистые выделения. Также следует исключить патологические процессы в эндометрии при возникновении кровотечений после начала ЗГТ эстрогенами у женщины, которая продолжает применять ВМС Мирена , ранее установленную для контрацепции. Соответствующие диагностические меры необходимо принять также, когда нерегулярные кровотечения развиваются во время длительного лечения.

ВМС Мирена не применяется для посткоитальной контрацепции.

ВМС Мирена следует с осторожностью использовать у женщин с врожденными или приобретенными клапанными пороками сердца, имея в виду риск септического эндокардита.

Левоноргестрел в низких дозах может влиять на толерантность к глюкозе, в связи с чем ее концентрацию в плазме крови следует регулярно контролировать у женщин с сахарным диабетом, применяющих ВМС Мирена . Как правило, коррекции дозы гипогликемических препаратов не требуется.

Некоторые проявления полипоза или рака эндометрия могут маскироваться нерегулярными кровотечениями. В таких случаях необходимо дополнительное обследование для уточнения диагноза.

ВМС Мирена не следует рассматривать как метод первого выбора в постменопаузном периоде у женщин с выраженной атрофией матки.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что применение ВМС Мирена не увеличивает риск развития рака молочной железы у женщин в постменопаузном периоде в возрасте до 50 лет. В связи с ограниченными данными, полученными в ходе исследования ВМС Мирена по показанию "профилактика гиперплазии эндометрия при проведении ЗГТ эстрогенами", риск возникновения рака молочной железы при применении ВМС Мирена по данному показанию не может быть подтвержден или опровергнут.

Олиго- и аменорея

Олиго- и аменорея у женщин фертильного возраста развивается постепенно, примерно в 57% и 16% случаев к концу первого года применения ВМС Мирена соответственно. Если менструации отсутствуют в течение 6 недель после начала последней менструации, следует исключить беременность. Повторные тесты на беременность при аменорее не обязательны, если отсутствуют другие признаки беременности.

Когда ВМС Мирена применяют в комбинации с ЗГТ эстрогенами в непрерывном режиме, у большинства женщин постепенно развивается аменорея в течение первого года.

Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ)

Трубка-проводник помогает защитить ВМС Мирена от инфицирования во время установки, а устройство для введения ВМС Мирена специально сконструировано так, чтобы свести к минимуму риск инфекции. ВЗОМТ у женщин, применяющих внутриматочную контрацепцию, часто обусловлены инфекциями, передающимися половым путем. Установлено, что наличие нескольких половых партнеров у женщины или нескольких половых партнеров у партнера женщины является фактором риска ВЗОМТ. ВЗОМТ могут иметь серьезные последствия: они способны нарушать репродуктивную функцию и повышать риск эктопической беременности.

Как и при других гинекологических или хирургических процедурах, тяжелая инфекция или сепсис (включая стрептококковый сепсис группы А) может развиваться после установки ВМС, хотя это случается крайне редко.

При рецидивирующем эндометрите или ВЗОМТ, а также при тяжелых или острых инфекциях, резистентных к лечению в течение нескольких дней, ВМС Мирена следует удалить. Если у женщины появилась постоянная боль в нижней части живота, озноб, лихорадка, боль, связанная с половым актом (диспареуния), длительные или обильные кровянистые выделения/кровотечение из влагалища, изменение характера выделений из влагалища, следует немедленно проконсультироваться с врачом. Сильная боль или повышение температуры, которые появляются в скором времени после установки ВМС, могут свидетельствовать о наличии тяжелой инфекции, которую необходимо лечить незамедлительно. Даже в случаях, когда лишь отдельные симптомы указывают на возможность инфекции, показаны бактериологическое исследование и мониторинг.

Экспульсия

Возможные признаки частичной или полной экспульсии любой ВМС - кровотечение и боль. Сокращения мышц матки во время менструаций иногда приводят к смещению ВМС или даже к выталкиванию ее из матки, что приводит к прекращению контрацептивного действия. Частичная экспульсия может уменьшить эффективность ВМС Мирена . Поскольку ВМС Мирена уменьшает менструальную кровопотерю, ее увеличение может указывать на экспульсию ВМС. Женщине рекомендуется проверять нити пальцами, например, во время приема душа. Если женщина обнаружила признаки смещения или выпадения ВМС или не нащупала нитей, следует избегать половых актов или применять другие методы контрацепции, а также как можно быстрее обратиться к врачу.

При неправильном положении в полости матки ВМС следует удалить. В это же время может быть установлена новая система.

Необходимо объяснить женщине, как проверять нити ВМС Мирена .

Перфорация и пенетрация

Перфорация или пенетрация тела или шейки матки ВМС могут происходить в основном во время введения, хотя могут и не обнаруживаться в течение некоторого времени после введения и снижать эффективность ВМС Мирена . В этих случаях систему следует удалить. При задержке диагностирования перфорации и миграции ВМС могут наблюдаться осложнения, такие как спайки, перитонит, кишечная непроходимость, перфорация кишечника, абсцессы или эрозии смежных внутренних органов.

В крупном проспективном сравнительном неинтервенционном когортном исследовании у женщин, применяющих ВМС (n=61448 женщин) с периодом наблюдения 1 год, частота перфораций составляла 1.3 (95% ДИ: 1.1-1.6) на 1000 введений во всей когорте исследования; 1.4 (95% ДИ: 1.1-1.8) на 1000 введений в когорте исследований с ВМС Мирена и 1.1 (95% ДИ: 0.7-1.6) на 1000 введений в когорте исследований с медьсодержащими ВМС.

При продлении периода наблюдения до 5 лет в подгруппе данного исследования (n=39009 женщин, применяющих ВМС Мирена или медный внутриматочный контрацептив) частота перфорации, обнаруженной в разное время в течение всего 5-летнего периода, составила 2.0 (95% ДИ: 1.6-2.5) на 1000 введений.

Исследование продемонстрировало, что как грудное вскармливание на момент введения, так и введение до 36 недель после родов были ассоциированы с увеличенным риском перфорации (см. таблицу 3). Эти факторы риска были подтверждены в подгруппе с 5-летним периодом наблюдения. Оба фактора риска не зависели от типа применяемой ВМС.

Таблица 3. Частота перфораций на 1000 введений для всей когорты исследования с периодом наблюдения 1 год, стратифицированное по грудному вскармливанию и времени после родов при введении (рожавшие женщины)

Повышенный риск перфорации при введении ВМС существует у женщин с фиксированным неправильным положением матки (ретроверсией и ретрофлексией).

Эктопическая беременность

Женщины с эктопической (внематочной) беременностью в анамнезе, перенесшие операции на маточных трубах или инфекцию органов малого таза подвержены более высокому риску эктопической беременности. Возможность эктопической беременности следует учитывать в случае боли внизу живота, особенно если она сочетается с прекращением менструаций, или когда у женщины с аменореей начинается кровотечение. Частота эктопической беременности в клинических исследованиях при применении ВМС Мирена составляла примерно 0.1% в год. В крупном проспективном сравнительном неинтервенционном когортном исследовании с периодом наблюдения 1 год частота эктопической беременности при применении ВМС Мирена составляла 0.02%. Абсолютный риск эктопической беременности у женщин, применяющих ВМС Мирена , является низким. Однако если у женщины с установленной ВМС Мирена наступает беременность, относительная вероятность эктопической беременности выше.

Потеря нитей

Если при гинекологическом исследовании нити для удаления ВМС не удается обнаружить в области шейки матки, необходимо исключить беременность. Нити могут быть втянуты в полость матки или канал шейки матки и становиться вновь видимыми после очередной менструации. Если беременность исключена, месторасположение нитей обычно удается определить с помощью осторожного зондирования соответствующим инструментом. Если обнаружить нити не удается, возможна перфорация стенки матки или экспульсия ВМС из полости матки. Чтобы определить правильность расположения системы, можно провести УЗИ. В случае его недоступности или безуспешности для определения локализации ВМС Мирена проводят рентгенологическое исследование.

Кисты яичников

Поскольку контрацептивный эффект ВМС Мирена обусловлен, главным образом, ее местным действием, у женщин фертильного возраста обычно наблюдаются овуляторные циклы с разрывом фолликулов. Иногда атрезия фолликулов задерживается, и их развитие может продолжаться. Такие увеличенные фолликулы клинически невозможно отличить от кист яичника. О кистах яичников в качестве побочной реакции сообщалось приблизительно у 7% женщин, применявших ВМС Мирена . В большинстве случаев эти фолликулы не вызывают никаких симптомов, хотя иногда они сопровождаются болью внизу живота или болью при половом акте.

Как правило, кисты яичников исчезают самостоятельно на протяжении двух-трех месяцев наблюдения. Если этого не произошло, рекомендуется продолжать наблюдение с помощью УЗИ, а также проведение лечебных и диагностических мероприятий. В редких случаях приходится прибегать к хирургическому вмешательству.

Применение ВМС Мирена в комбинации с ЗГТ эстрогенами

При применении ВМС Мирена в комбинации с эстрогенами необходимо дополнительно учитывать информацию, указанную в инструкции по применению соответствующего эстрогена.

Вспомогательные вещества, содержащиеся в ВМС Мирена

Т-образная основа ВМС Мирена содержит бария сульфат, который становится видимым при рентгенологическом исследовании.

Необходимо иметь в виду, что ВМС Мирена не предохраняет от ВИЧ-инфекции и других заболеваний, передающихся половым путем.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не наблюдалось.

Дополнительная информация для пациенток

Регулярные осмотры

Врач должен обследовать Вас через 4-12 недель после установки ВМС, в дальнейшем необходимы регулярные врачебные осмотры не реже одного раза в год.

Проконсультируйтесь с врачом как можно скорее, если:

• Вы перестали ощущать нити во влагалище.
• Вы можете нащупать нижний конец системы.
• Вы предполагаете, что беременны.
• Вы ощущаете постоянную боль в животе, лихорадку или отмечаете изменение обычного характера выделений из влагалища.
• Вы или ваш партнер ощущаете боль во время полового акта.
• Вы отметили внезапные изменения менструального цикла (например, если у Вас менструации были скудными или отсутствовали, а затем появилось постоянное кровотечение или боль, либо менструации стали чрезмерно обильными).
• У Вас появились другие клинические проявления, например, головная боль типа мигрени или сильная повторяющаяся головная боль, внезапные нарушения зрения, желтуха, повышение артериального давления или любые другие заболевания и состояния, перечисленные в разделе "Противопоказания" и "С осторожностью".

Что делать, если Вы планируете беременность или хотите удалить ВМС Мирена по другим соображениям

Ваш врач может с легкостью удалить ВМС в любое время, после чего беременность становится возможной. Обычно удаление проходит безболезненно. После удаления ВМС Мирена репродуктивная функция восстанавливается.

Когда беременность нежелательна, ВМС Мирена должен быть удален не позднее 7 дня менструального цикла (при ежемесячном цикле). Если ВМС Мирена будет удалена позднее седьмого дня цикла, следует пользоваться барьерными методами контрацепции (например, презервативом) в течение не менее 7 дней до его удаления. Если при применении ВМС Мирена наблюдаются нерегулярные менструации или же менструации отсутствуют, за 7 дней до удаления ВМС следует начать применять барьерные методы контрацепции и продолжать их применение до тех пор, пока менструации не возобновятся. Можно также установить новую ВМС сразу же после удаления предыдущей; в этом случае никаких дополнительных мер предохранения от беременности не требуется.

Как долго можно использовать ВМС Мирена

ВМС Мирена обеспечивает защиту от беременности в течение 5 лет, после чего ее следует удалить. Новая ВМС Мирена может быть установлена сразу же после удаления предыдущей.

Восстановление способности к зачатию (Можно ли забеременеть после прекращения применения ВМС Мирена )

Да, можно. После того, как ВМС Мирена будет удалена, она перестает оказывать влияние на Вашу нормальную репродуктивную функцию. Беременность может наступить в течение первого менструального цикла после удаления ВМС Мирена .

Влияние на менструальный цикл (Может ли ВМС Мирена повлиять на Ваш менструальный цикл)

ВМС Мирена влияет на менструальный цикл. Под ее действием менструации могут измениться и приобрести характер "мажущих" выделений, стать более продолжительными или менее продолжительными, протекать с более обильными или более скудными, чем обычно, кровотечениями, или вообще прекратиться.

В первые 3-6 месяцев после установки ВМС Мирена у многих женщин наблюдаются, помимо их обычных менструаций, частые кровянистые "мажущие" выделения или скудные кровотечения. В некоторых случаях в этот период отмечаются очень обильные или длительные кровотечения. Если Вы обнаружили у себя указанные симптомы, особенно если они не исчезают, сообщите об этом своему врачу.

Наиболее вероятно, что при применении ВМС Мирена с каждым месяцем число дней кровотечения и количество теряемой крови будет постепенно уменьшаться. Некоторые женщины со временем обнаруживают, что менструации у них полностью прекратились. Поскольку количество крови, теряемой с менструациями, при применении ВМС Мирена обычно уменьшается, у большинства женщин наблюдается повышение содержания гемоглобина в крови.

После удаления системы менструальный цикл нормализуется.

Отсутствие менструаций (Нормально ли не иметь менструаций)

Да, если Вы применяете ВМС Мирена . Если после установки ВМС Мирена Вы отметили исчезновение менструаций, это связано с влиянием гормона на слизистую оболочку матки. Ежемесячного утолщения слизистой оболочки не происходит, следовательно, не происходит отторжение ее во время менструации. Это не обязательно означает, что Вы достигли менопаузы или что Вы беременны. Концентрация в плазме крови Ваших собственных гормонов остается нормальной.

Фактически отсутствие менструаций может быть большим преимуществом для комфорта женщины.

Как Вы можете узнать, что беременны

Беременность у женщин, использующих ВМС Мирена , даже если у них отсутствуют менструации, маловероятна.

Если у Вас нет менструаций в течение 6 недель и Вы обеспокоены этим, проведите тест на беременность. В случае отрицательного результата проводить дополнительные пробы нет необходимости, если у Вас нет других признаков беременности, например тошноты, утомляемости или болезненности молочных желез.

Может ли ВМС Мирена вызывать боль или дискомфорт

Некоторые женщины испытывают боль (напоминающую менструальные боли) в первые 2-3 недели после установки ВМС. Если Вы ощущаете сильную боль или если боль продолжается более 3 недель после установки системы, обратитесь к своему врачу или в лечебное учреждение, где Вам устанавливали ВМС Мирена .

Влияет ли ВМС Мирена на половые акты

Ни Вы, ни Ваш партнер не должны ощущать ВМС во время полового акта. В противном случае половых актов следует избегать до тех пор, пока Ваш врач не убедится, что система находится в правильном положении.

Какое время должно пройти между установкой ВМС Мирена и половым актом

Лучше всего, чтобы дать Вашему организму отдохнуть, воздерживаться от половых актов в течение 24 ч после введения в матку ВМС Мирена . Однако противозачаточным действием ВМС Мирена обладает с момента установки.

Можно ли использовать тампоны или менструальные чаши

Рекомендуется применять гигиенические прокладки. Если же Вы применяете тампоны или менструальные чаши, менять их следует очень осторожно, чтобы не вытащить нити ВМС Мирена . Если Вы полагаете, что могли вытащить нити ВМС Мирена (см. раздел "Проконсультируйтесь с врачом как можно скорее, если" для выявления возможных признаков), избегайте половых контактов или используйте барьерные методы контрацепции (такие как презервативы) и обратитесь к врачу.

Что случится, если ВМС Мирена самопроизвольно выйдет из полости матки

Очень редко во время менструаций может произойти экспульсия ВМС из полости матки. Необычное увеличение кровопотери при менструальном кровотечении может означать, что ВМС Мирена выпала через влагалище. Возможна также частичная экспульсия ВМС из полости матки во влагалище (Вы и Ваш партнер могут заметить это во время полового акта). При полном или частичном выходе ВМС Мирена из матки ее противозачаточное действие немедленно прекращается.

По каким признакам можно судить, что ВМС Мирена находится на месте

Вы можете сами проверить, находятся ли на месте нити ВМС Мирена , после того как у Вас закончилась менструация. После окончания менструации осторожно введите палец во влагалище и нащупайте нити в его конце, недалеко от входа в матку (шейка матки).

Не следует тянуть нити, т.к. Вы можете случайно вытащить ВМС Мирена из матки. Если Вам не удается нащупать нити, обратитесь к врачу.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику вориконазола

Одновременное применение вориконазола противопоказано со следующими лекарственными препаратами

Зверобой продырявленный оказывает короткий начальный ингибирующий эффект на метаболизм вориконазола, за которым следует его активация. Одновременное применение вориконазола и зверобоя продырявленного противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Концентрация вориконазола в плазме крови значительно снижается при одновременном применении со следующими лекарственными препаратами

Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) снижает С_max и AUC_t вориконазола на 93% и 96%, соответственно. Одновременное применение вориконазола и рифампицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Ритонавир. Прием ритоиавира (400 мг каждые 12 ч) снижал С_max и AUC_t вориконазола при приеме внутрь в среднем на 66% и 82%, соответственно.
Прием ритоиавира (100 мг каждые 12 ч) снижал С_max и AUC_t вориконазола при приеме внутрь в среднем на 24% и 39%, соответственно. Установлено, что повторный прием вориконазола внутрь не оказывает выраженного эффекта на С_max в равновесном состоянии и AUC_t ритоиавира, принимаемого в дозе 400 мг каждые 12 ч. В то же время, устойчивое снижение С_max и AUC_t на 25% и 13%, соответственно, наблюдалось при приеме ритоиавира в дозе 100 мг каждые 12 ч. Одновременное применение вориконазола и ритонавира (400 мг каждые 12 ч) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Одновременного применения вориконазола и ритоиавира в дозе 100 мг каждые 12 ч следует избегать.

Высоковероятно, что карбамазепин и длительно действующие барбитураты (фенобарбитал), значительно снижают концентрацию вориконазола в плазме крови. Одновременное применение вориконазола с карбамазепином и длительно действующими барбитуратами противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Учитывая незначительное фармакокинетическое взаимодействие не требуется коррекция доз следующих лекарственных препаратов

Циметидин (400 мг 2 раза в сутки) вызывает повышение С_max и AUC_t вориконазола на 18% и 23%, соответственно. Коррекция дозы вориконазола не требуется.

Ранитидин (150 мг 2 раза в сутки) не оказывает значимого влияния на С_max и AUC_t вориконазола.

Эритромицин (1 г 2 раза в сутки) и азитромицин (500 мг 1 раз в сутки) не оказывают существенного влияния на С_max и AUC_t вориконазола. Влияние вориконазола на метаболизм эритромицина или азитромицина неизвестно. Коррекции дозы не требуется.

Действие вориконазола на фармакокинетику других лекарственных средств

Противопоказано одновременное применение вориконазола со следующими лекарственными препаратами

Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид и хинидин. Одновременное применение вориконазола с данными препаратами противопоказано, так как может привести к повышению их концентрации в плазме крови. Это, в свою очередь, может вызвать удлинение интервала QT и, в редких случаях, привести к развитию мерцания/трепетания желудочков (см. раздел «Противопоказания»).

Сиролимус. Вориконазол повышает С_max и AUC_t сиролимуса (2 мг однократно) на 556% и 1014%, соответственно. Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Высоковероятно, что вориконазол может вызывать повышение концентраций препаратов алкалоидов спорыньи (эрготамин и дигидроэрготамин) в плазме крови и развитие эрготизма. Одновременное применение алкалоидов спорыньи с вориконазолом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Взаимодействие с вориконазолом может приводить к повышению концентрации в плазме крови следующих лекарственных препаратов

Циклоспорин. У пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, вориконазол повышает С_max и AUC_t циклоспорина по крайней мере на 13% и 70%, соответственно. При назначении вориконазола пациентам, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови.

Такролимус. Вориконазол повышает С_max и AUC_t такролимуса (0,1 мг/кг однократно) на 117% и 221%, соответственно. При назначении вориконазола пациентам, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его концентрацию в плазме крови.

Метадон. Многократное введение вориконазола внутрь повышает С_max и AUC_t фармакологически активного R-метадона на 31% и 47%, соответственно, у пациентов, получающих поддерживающую дозу метадона (30 - 100 мг в сутки). Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. При одновременном применении вориконазола и метадона необходимо внимательно следить за проявлением нежелательных и токсических эффектов. При необходимости доза метадона может быть снижена.

Наркотические анальгетики короткого действия. Постоянное применение вориконазола внутрь в 6 раз увеличивает AUC алфентанила в однократной дозе. При одновременном применении вориконазола и алфентанила или других наркотических анальгетиков короткого действия, его структурных аналогов (например, суфентанил) следует предусмотреть снижение дозы последних. Поскольку T_1/2 алфентанила при его одновременном введении с вориконазолом увеличивается в 4 раза, необходим тщательный мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением наркотических анальгетиков, включая более продолжительный мониторинг функции дыхания.

Фентанил. Одновременное применение вориконазола и фентанила в однократной дозе 5 мкг/кг внутривенно повышает AUC фентанила в среднем в 1,4 раза. При необходимости доза фентанила должна быть снижена.

Оксикодон. Одновременное применение вориконазола и оксикодона внутрь в однократной дозе 10 мг повышает С_max и AUC оксикодона в 1,7 раза и в 3,6 раза. T_1/2 оксикодона увеличивается в 2 раза. Необходимо проводить тщательный мониторинг нежелательных явлений. Может потребоваться снижение дозы оксикодона при совместной терапии с вориконазолом.

Варфарин. Одновременное применение вориконазола (300 мг 2 раза в сутки) с варфарином (30 мг однократно) сопровождалось увеличением максимального протромбинового времени на 93%. При одновременном применении варфарина и вориконазола рекомендуется контролировать протромбиновое время.

Другие пероральные антикоагулянты, например, фенпрокумон, аценокумарол. Вориконазол может вызывать повышение концентрации производных кумарина в плазме крови и протромбинового времени. При совместном применении необходимо с короткими интервалами контролировать протромбиновое время и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.

Производные сульфонилмочевины. Вориконазол может повышать концентрацию производных сульфонилмочевины (толбутамида, глипизида и глибурида) в плазме крови и вызывать гипогликемию. При одновременном применении вориконазола с указанными препаратами необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Статины. Вориконазол может вызывать повышение плазменных концентраций статинов. При одновременном применении рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статинов. Повышение концентрации статинов иногда сопровождается развитием рабдомиолиза.

Бензодиазепины. Вориконазол может вызывать повышение плазменных концентраций бензодиазепинов (мидазолама, триазолама, алпразолама) и развитие пролонгированного седативного эффекта. При одновременном применении вориконазола и бензодиазепинов рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы бензодиазепинов.

Алкалоиды барвинка. Вориконазол может повышать содержание алкалоидов барвинка (винкристина и винбластина) в плазме крови и вызывать нейротоксичность. При одновременном применении вориконазола и алкалоидов барвинка рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.

НПВП. Вориконазол повышает С_max и AUC_t ибупрофена (400 мг однократно) на 20% и 100%, соответственно, а С_max и AUC_t диклофенака (50 мг однократно) - на 114% и 78%, соответственно. В случае одновременного применения вориконазола и НПВП пациентов следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов и при необходимости корректировать дозу НПВП.

При одновременном применении вориконазола со следующими лекарственными препаратами значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено, поэтому коррекция их дозы не требуется.

Преднизолон. Вориконазол повышает С_max и AUC_t преднизолона (60 мг однократно) на 11% и 34%, соответственно. Коррекция дозы не требуется.

Дигоксин. Вориконазол не оказывает существенного влияния на С_max и AUC_t дигоксииа (0,25 мг 1 раз в день).

Микофеноловая кислота. Вориконазол не оказывает влияния на С_max и AUC_t микофеноловой кислоты (1 г однократно).

Двустороннее взаимодействие.

Фенитоин. Одновременного применения вориконазола и фенитоина следует избегать, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. Фенитоин (300 мг 1 раз в сутки) снижает С_max и AUC_t вориконазола на 49% и 69%, соответственно. Вориконазол (400 мг 1 раза в сутки) повышает С_max и AUC_t фенитоина (300 мг 1 раз в сутки) на 67% и 81%, соответственно. При одновременном применении фенитоина с вориконазолом рекомендуется контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови. Фенитоин можно применять совместно с вориконазолом, если поддерживающая доза последнего увеличена с 200 до 400 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь).

Омепразол (40 мг 1 раз в сутки) повышает С_max и AUC_t вориконазола на 15% и 41%, соответственно. Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. Вориконазол повышает С_max и AUC_t омепразола на 116% и 280%, соответственно. При назначении вориконазола пациентам, получающим омепразол, дозу последнего рекомендуется уменьшить вдвое. Вориконазол может также ингибировать метаболизм других ингибиторов протонной помпы, которые являются субстратами изофермента CYP2C19.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение вориконазола и пероральных контрацептивов (1 мг норэтистерона и 0,035 мг этинилэстрадиола 1 раз в сутки) приводит к увеличению С_max и AUC_t норэтистерона на 15% и 53%, соответственно, а этинилэстрадиола - на 36% и 61%, соответственно. При этом С_max и AUC_t вориконазола увеличивается на 14% и 46%, соответственно. Поскольку соотношение между норэтистероном и этинилэстрадиолом остается примерно одинаковым при взаимодействии с вориконазолом, можно предположить, что их контрацептивная активность не изменяется. В случае одновременного применения вориконазола и пероральных контрацептивов следует проводить мониторинг с целью выявления возможных нежелательных эффектов. Низкодозированные пероральные контрацептивы не исследовались.

Индинавир (800 мг 3 раза в сутки) не оказывает существенного влияния на С_max и AUC_t вориконазола. Вориконазол существенно не влияет на С_min, С_max и AUC_t индинавира (800 мг 3 раза в сутки).

Другие ингибиторы протеазы ВИЧ. Вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ: саквинавира, ампренавира и нелфинавира. В свою очередь, ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола. В случае одновременного применения вориконазола с ингибиторами протеазы ВИЧ пациентов следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.

Эфавиренз. В равновесном состоянии эфавиренз (400 мг 1 раз в сутки) снижает равновесную С_max и AUC_t вориконазола в среднем на 61% и 77%, соответственно. Вориконазол в равновесном состоянии повышает равновесную С_max и AUC_t эфавиренза в среднем на 38% и 44%, соответственно. Стандартные дозы вориконазола и эфавиренза (400 мг один раз в сутки) противопоказаны. Одновременное применение возможно, если поддерживающая доза вориконазола будет повышена до 400 мг два раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг один раз в сутки. При отмене терапии вориконазолом, начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена.

Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Делавирдин может ингибировать метаболизм вориконазола. Невирапин может индуцировать метаболизм вориконазола. Вориконазол может подавлять метаболизм ненуклеозидиых ингибиторов обратной транскриптазы. При одновременном применении вориконазола с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы пациентов следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.

Флуконазол (200 мг один раз в сутки). Одновременное пероральное применение вориконазола и флуконазола приводит к повышению С_max и AUC_t вориконазола на 57% и 79%, соответственно. Изменения С_max и AUC_t флуконазола не установлены. Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола.

Эверолимус. Взаимодействие не изучалось, однако, одновременное применение не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает плазменные концентрации эверолимуса. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования.

Одновременное применение вориконазола противопоказано со следующими лекарственными препаратами

Рифабутин (300 мг 1 раз в сутки) снижает С_max и AUC_t вориконазола (200 мг 2 раза в сутки) на 69% и 78%, соответственно. При одновременном применении рифабутина С_max и AUC_t вориконазола в дозе 350 мг 2 раза в сутки составили 96% и 68% от показателей при применении только вориконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки. При применении вориконазола в

дозе 400 мг 2 раза в сутки С_max и AUC_t, соответственно, на 104% и 87% выше, чем при монотерапии вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Вориконазол в дозе 400 мг 2 раза в сутки повышает С_max и AUC_t рифабутина на 195% и 331%, соответственно. Одновременное применение вориконазола и рифабутина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Влияние других лекарственных средств на ВМС Мирена

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими или ингибирующими микросомальные ферменты печени, в результате чего может увеличиваться или снижаться клиренс половых гормонов.

Вещества, увеличивающие клиренс левоноргестрела, например: фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, и, возможно, также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин, а также препараты, содержащие зверобой продырявленный. Влияние данных веществ на контрацептивную эффективность ВМС Мирена неизвестно, но предполагается, что оно не имеет важного значения в связи с местным механизмом действия.

Вещества с различным влиянием на клиренс левоноргестрела: при совместном применении с половыми гормонами многие ингибиторы протеаз ВИЧ или вируса гепатита С и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию гестагена в плазме крови.

Вещества, снижающие клиренс левоноргестрела (ингибиторы ферментов), например: сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как противогрибковые препараты группы азолов (например, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, вориконазол), верапамил, антибиотики группы макролидов (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повышать концентрации гестагена в плазме крови.

В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Антидот вориконазола неизвестен. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола из организма.

Не применимо.