Акрипамид и Ритуксимаб

• артериальная гипертензия.

Препарат назначают внутрь, предпочтительно утром, независимо от приема пищи.

Суточная доза составляет 2.5 мг (1 таб.) Если через 4-8 недель терапии не достигнут желаемый терапевтический эффект, дозу препарата повышать не рекомендуется (увеличение риска побочных эффектов без усиления антигипертензивного эффекта). В таких случаях в схему медикаментозного лечения рекомендуется включить другой антигипертензивный препарат, не являющийся диуретиком. В случае начала лечения двумя антигипертензивными средствами доза Акрипамида остается равной 2.5 мг 1 раз/сут утром.

Таблетки принимают, запивая достаточным количеством жидкости.

• анурия;
• тяжелая печеночная недостаточность (в т.ч. с энцефалопатией);
• почечная недостаточность тяжелой степени;
• гипокалиемия;
• одновременный прием препаратов, удлиняющих интервал QT ;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, галактоземия, синдром нарушения всасывания глюкозы/галактозы;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим производным сульфонамида.

С осторожностью следует применять препарат при нарушениях водно-электролитного обмена, легкой и умеренной печеночной и/или почечной недостаточности, удлинении интервала QT , гиперурикемии (особенно при подагре или уратном нефроуролитиазе), гиперпаратиреозе.

Повышенная чувствительность к ритуксимабу или к белкам мыши; острые инфекционные заболевания, выраженный первичный или вторичный иммунодефицит; тяжелая сердечная недостаточность (IV класс по классификации NYHA) при ревматоидном артрите; детский и подростковый возраст до 18 лет; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью: дыхательная недостаточность в анамнезе или опухолевая инфильтрация легких; число циркулирующих злокачественных клеток >25 тыс/мкл или высокая опухолевая нагрузка; нейтропения (менее 1.5 тыс/мкл), тромбоцитопения (менее 75 тыс/мкл); хронические инфекции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, аритмия, сердцебиение.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, нервозность, астения, сонливость, вертиго, бессонница, депрессия, повышенная утомляемость, недомогание, напряженность, раздражительность, тревожность.

Со стороны пищеварительной системы: запор или диарея, диспепсия (в т.ч. тошнота, рвота), анорексия, сухость во рту, абдоминальная боль, печеночная энцефалопатия (на фоне печеночной недостаточности), панкреатит.

Со стороны мочевыделительной системы: никтурия, полиурия.

Со стороны дыхательной системы: ринит, кашель, фарингит, синусит.

Аллергические реакции: кожный зуд, макуло-папулезная сыпь, крапивница, геморрагический васкулит.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, аплазия костного мозга, гемолитическая анемия.

Лабораторные показатели: гиперкальциемия, гиперурикемия, гипохлоремия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипергликемия, повышение азота мочевины крови, гиперкреатининемия, глюкозурия.

Прочие: мышечный спазм, обострение СКВ.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, диспепсия, анорексия, боли в животе, повышение активности ЛДГ, нарушение вкусовых ощущений; в единичных случаях - небольшое транзиторное повышение показателей функциональных печеночных проб.

Со стороны нервной системы: слабость, головная боль, головокружение, тревога, депрессия, парестезии, гиперестезии, возбуждение, бессонница, нервозность, сонливость, неврит, нарушения слезоотделения, боли в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: транзиторная артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, брадикардия, тахикардия, ортостатическая гипотензия, вазодилатация, приливы, аритмия, обострение имевшихся раньше заболеваний сердца (в т.ч. стенокардии, хронической сердечной недостаточности), периферические отеки, отеки лица.

Со стороны системы кроветворения: тяжелая тромбоцитопения, тяжелая нейтропения, тяжелая анемия, лейкопения, лимфаденопатия.

Со стороны обмена веществ: гипергликемия, снижение массы тела, гипокальциемия, гиперкальциемия.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгии, миалгии, боли в костях, боли в пояснице, боли в грудной клетке, боли в области шеи, мышечный гипертонус; редко - повышение активности КФК, спонтанные переломы.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, гематурия, гиперурикемия.

Дерматологические реакции: повышенное потоотделение (в т.ч. ночью), сухость кожи.

Аллергические реакции: крапивница, зуд, бронхоспазм, одышка, отек языка или глотки, (ангионевротический отек), ринит, усиление кашля, бронхиальная астма, псевдоларингит; в единичных случаях - облитерирующий бронхиолит.

Прочие: возможны лихорадка и озноб (развиваются преимущественно при первой инфузии обычно в первые 2 ч), боли в месте локализации опухоли, общее недомогание, увеличение живота, боли в месте инфузии; редко - нарушения свертывания крови, увеличение частоты развития инфекционных заболеваний, рецидивы имевшихся ранее опухолей кожи.

Связь развития указанных побочных реакций с применением ритуксимаба точно не установлена.

Антигипертензивный препарат, диуретик, обладает вазодилатирующей активностью. По фармакологическим свойствам близок к тиазидным диуретикам – вызывает нарушение реабсорбции ионов натрия в кортикальном сегменте петли Генле. Увеличивает выведение с мочой ионов натрия и хлора и в меньшей степени ионов калия и магния. Обладая способностью селективно блокировать медленные кальциевые каналы, повышает эластичность стенок артерий и снижает ОПСС. Способствует уменьшению гипертрофии левого желудочка сердца.

Не влияет на содержание липидов в плазме (ТГ, ЛПВП и ЛПНП ) и на углеводный обмен (в т.ч. у больных с сопутствующим сахарным диабетом).

Снижает чувствительность сосудистой стенки к норадреналину и ангиотензину II , стимулирует синтез PgE₂ и простациклина PgI₂, снижает продукцию свободных и стабильных кислородных радикалов.

При назначении в высоких дозах не влияет на степень снижения АД, несмотря на увеличение диуреза. После многократного приема терапевтический эффект отмечается через 1-2 недели, достигает максимума к 8-12 неделе и сохраняется до 8 недель. После приема препарата в однократной дозе максимальный эффект отмечается через 24 ч.

Противоопухолевое и иммуномодулирующее средство. Представляет собой химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-B-лимфоцитах и зрелых B-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-B-клетках, здоровых плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. Антиген экспрессируется более чем в 95% B-клеточных неходжкинских лимфом. После связывания с антителом CD20 больше не интернализуется и не поступает с клеточной мембраны в окружающую среду. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.

Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб повышает чувствительность линий В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro.

Всасывание

После приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Биодоступность высокая (93%). Прием пищи несколько замедляет скорость, но не влияет на итоговое количество всосавшегося препарата. C_max в крови достигается через 1-2 ч.

После приема препарата внутрь C_max в дозе 5 мг составляет 260 нг/л. При повторных приемах колебания концентрации препарата в плазме в интервале между приемами двух доз уменьшаются. C_ss достигается через 7 дней регулярного приема.

Распределение и метаболизм

Связывание с белками плазмы составляет 70-80%. Связывается также с эластином гладких мышц сосудистой стенки. Имеет большой V_d.

Проникает через гистогематические (в т.ч. плацентарный) барьеры, выделяется с грудным молоком.

Метаболизируется в печени.

Не кумулирует.

Выведение

T_1/2 индапамида составляет в среднем 14 ч. Выводится из организма почками (до 70%) преимущественно в виде метаболитов, через кишечник - 20-23%.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У больных с почечной недостаточностью фармакокинетика не меняется.

Клинические данные о безопасности применения ритуксимаба при беременности отсутствуют. Влияние на репродуктивную систему и фертильность у человека не изучено. При беременности возможно применение по показаниям в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Следует иметь в виду, что IgG могут проникать через плацентарный барьер, поэтому ритуксимаб может вызвать истощение пула В-клеток у плода.

Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Учитывая, что IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком, ритуксимаб не следует применять в период лактации (грудного вскармливания.

Женщинам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции в период лечения и в течение 12 мес после его окончания.

Экспериментальные исследования по изучению влияния ритуксимаба на репродуктивную функцию не проводились.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Безопасность и эффективность применения у данной категории пациентов не установлены.

Пациентам, получающим сердечные гликозиды, слабительные лекарственные средства, на фоне гиперальдостеронизма, а также пациентам пожилого возраста показан тщательный контроль содержания ионов калия и креатинина.

На фоне приема препарата Акрипамид следует систематически контролировать концентрацию ионов калия, натрия, магния в плазме (возможно развитие электролитных нарушений), рН, концентрацию глюкозы, мочевой кислоты и остаточного азота. Наиболее тщательный контроль показан у больных циррозом печени (особенно с отеками или асцитом - велик риск развития метаболического алкалоза, усиливающего проявления печеночной энцефалопатии), ИБС, хронической сердечной недостаточностью, а также у лиц пожилого возраста. К группе повышенного риска также относятся пациенты с увеличенным интервалом QT на ЭКГ (врожденным или развившемся на фоне какого-либо патологического процесса).

Первое определение концентрации ионов калия в крови следует провести в течение 1-й недели лечения.

Гиперкальциемия на фоне приема препарата Акрипамид может быть следствием ранее недиагностированного гиперпаратиреоза.

У больных сахарным диабетом крайне важно контролировать уровень глюкозы в крови, особенно при наличии гипокалиемии.

Значительная дегидратация может привести к развитию острой почечной недостаточности (снижение клубочковой фильтрации). Необходимо компенсировать потерю воды и в начале лечения тщательно контролировать функцию почек.

На фоне приема Акрипамида возможны положительные результаты при проведении допинг-контроля.

Пациентам с артериальной гипертензией и гипонатриемией (вследствие приема диуретиков) необходимо за 3 дня до начала приема ингибиторов АПФ прекратить прием диуретиков (при необходимости прием диуретиков можно возобновить несколько позже) либо им назначают начальные низкие дозы ингибиторов АПФ.

Ритуксимаб вводят под тщательным наблюдением онколога, гематолога или ревматолога при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий.

В ходе лечения необходимо регулярно проводить развернутый анализ периферической крови, включая определение количества тромбоцитов.

За 12 ч до начала инфузии ритуксимаба и в течение инфузии следует отменить антигипертензивные препараты. Пациентам с заболеваниями сердца в анамнезе в процессе инфузии требуется тщательное наблюдение.

После введения белковых препаратов возможны анафилактоидные реакции, поэтому при применении ритуксимаба всегда должны быть в наличии средства для немедленного купирования тяжелых реакций повышенной чувствительности (в т.ч. норадреналин, антигистаминные препараты, кортикостероиды).

При введении других моноклональных антител с диагностической или лечебной целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, возможно развитие реакций повышенной чувствительности.

После лечения ритуксимабом не рекомендуется вакцинация живыми вирусными вакцинами. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа может снижаться.

Акрипамид повышает концентрацию ионов лития в плазме крови (снижение выведения с мочой), литий оказывает нефротоксическое действие.

Увеличивает риск развития нарушений функции почек при использовании йодсодержащих контрастных лекарственных средств в высоких дозах (обезвоживание организма). Перед применением йодсодержащих контрастных лекарственных средств необходимо восстановить потерю жидкости в организме.

Снижает эффект непрямых антикоагулянтов (производных кумарина или индандиона) вследствие повышения концентрации факторов свертывания в результате уменьшения ОЦК и повышения их продукции печенью (может потребоваться коррекция дозы).

Усиливает блокаду нервно-мышечной передачи, развивающуюся под действием недеполяризующих миорелаксантов.

"Петлевые" и тиазидные диуретики, сердечные гликозиды, ГКС и минералокортикоиды, тетракозактид, амфотерицин В (при в/в введении), слабительные лекарственные средства повышают риск развития гипокалиемии. При одновременном приеме с сердечными гликозидами повышается вероятность развития дигиталисной интоксикации; с препаратами ионов кальция - гиперкальциемии; с метформином возможно усугубление молочнокислого ацидоза.

Астемизол, эритромицин (при в/в введении), пентамидин, сультоприд, терфенадин, винкамин, антиаритмические лекарственные средства I A класса (хинидин, дизопирамид) и III класса (амиодарон, бретилия тозилат, соталол) могут привести к развитию аритмии типа "пируэт" за счет синергизма в отношении увеличения интервала QT.

НПВС, ГКС, тетракозактид, адреностимуляторы снижают, баклофен усиливает гипотензивный эффект индапамида.

Комбинация с калийсберегающими диуретиками может быть эффективна у некоторой категории пациентов, однако при этом полностью не исключается возможность развития гипо- или гиперкалиемии, особенно у больных сахарным диабетом и почечной недостаточностью.

Ингибиторы АПФ увеличивают риск развития артериальной гипотензии и/или острой почечной недостаточности (особенно при имеющемся стенозе почечной артерии).

Имипраминовые (трициклические) антидепрессанты и антипсихотические лекарственные средства (нейролептики) усиливают гипотензивное действие и увеличивают риск развития ортостатической гипотензии.

Циклоспорин повышает риск развития гиперкреатининемии.

Симптомы: тошнота, рвота, слабость, артериальная гипотензия, головокружение, сонливость, спутанность сознания, угнетение дыхания, нарушение функции ЖКТ; у пациентов с нарушением функции печени возможно развитие печеночной комы.

Лечение: промывание желудка и/или назначение активированного угля, коррекция водно-электролитного баланса, симптоматическая терапия. Специфического антидота нет.