Вотриент и Теризидон + Пиридоксин

• лечение распространенного почечно-клеточного рака;
• лечение распространенной саркомы мягких тканей (кроме гастроинтестинальных стромальных опухолей и липосаркомы) у пациентов, ранее получавших химиотерапию.

• туберкулез (различные формы и локализации) в комплексной терапии лекарственно-устойчивых форм туберкулеза.

Рекомендуемая доза препарата Вотриент составляет 800 мг внутрь 1 раз/сут. Вотриент следует принимать не менее чем за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не нарушая их целостности (не разламывать, не разжевывать). Пропущенные дозы восполнять не следует, если до приема очередной дозы осталось менее 12 ч.

Подбор дозы

В зависимости от индивидуальной переносимости суточная доза препарата может быть уменьшена или увеличена с шагом 200 мг, при этом максимальная суточная доза не должна превышать 800 мг.

Особые группы пациентов

Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены.

Коррекции режима дозирования и частоты приема у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется.

В связи с низкой степенью выведения пазопаниба и его метаболитов почками, почечная недостаточность не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику пазопаниба, поэтому у пациентов с КК ≥30 мл/мин коррекция режима дозирования не требуется. Опыт применения Вотриента у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени или у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе или гемодиализе, отсутствует, поэтому применение Вотриента у таких пациентов не рекомендуется.

Безопасность применения и фармакокинетика пазопаниба у пациентов с уже имеющимися нарушениями функции печени полностью не установлены. Пациентам с легким нарушением функции печени, установленным по значениям АЛТ и билирубина, коррекции дозы не требуется. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести следует снизить дозу Вотриента до 200 мг/сут. Данных о применении пазопаниба у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (концентрация общего билирубина >3×ВГН при любом уровне АЛТ) недостаточно, поэтому применение Вотриента у таких пациентов не рекомендуется.

Внутрь, ежедневно, независимо от приема пищи.

Для взрослых и подростков старше 14 лет: с массой тела менее 50 кг назначают по 1 капсуле (с дозировкой 250 мг +10 мг) 3 раза в день.

При необходимости кратность приема снижают, увеличивая дозу - по 1 капсуле (300 мг+10 мг) 2 раза в день.

Для взрослых с массой мела 60-80 кг суточная доза составляет 900 мг, в пересчете на теризидон, в 2-3 приема. Для взрослых с массой тела более 80 кг - суточная доза - 1200 мг, в пересчете на теризидон, в 2 приема. По назначению врача разовая доза препарата для пациентов с массой тела более 50 кг может быть снижена до 250 мг, в пересчете на теризидон, с кратностью приема 4 раза в день.

При КК ниже 30 мл/мин рекомендуется уменьшить кратность приема препарата и снизить разовую дозу до 250 мг в пересчете на теризидон. Длительность курса лечения составляет от 3 до 4 месяцев.

• тяжелая печеночная недостаточность (в связи с недостаточностью данных);
• тяжелая почечная недостаточность (в связи с недостаточностью данных);
• детский возраст (в связи с недостаточностью данных);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• повышенная чувствительность к пазопанибу или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью следует применять у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести; заболеваниями ЖКТ; заболеваниями сердечно-сосудистой системы (включая артериальную гипертензию, удлинение интервала QT, желудочковую тахикардию типа "пируэт" в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические средства и препараты, удлиняющие интервал QT); цереброваскулярными заболеваниями; артериальными тромбозами; нарушениями функции щитовидной железы; у пациентов из группы повышенного риска кровотечений.

• гиперчувствительность к действующему веществу или какому-либо из вспомогательных веществ препарата;
• тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью);
• беременность (перед началом терапии терифлуномидом необходимо исключить беременность);
• женщины с детородным потенциалом, не использующие надежные способы контрацепции во время лечения терифлуномидом (после завершения лечения терифлуномидом женщинам нельзя беременеть до тех пор, пока плазменная концентрация терифлуномида остается выше 0.02 мкг/мл;
• период грудного вскармливания;
• тяжелый иммунодефицит, например, СПИД;
• тяжелое нарушение костномозгового кроветворения или клинически значимая анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения;
• тяжелая почечная недостаточность, требующая проведения гемодиализа (недостаточность клинического опыта применения);
• тяжелые активные инфекции до момента выздоровления от них;
• тяжелая гипопротеинемия (например, при нефротическом синдроме);
• дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• возраст до 18 лет.

Безопасность пазопаниба при лечении распространенного почечно-клеточного рака (ПКР) оценивалась в ходе рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого многоцентрового исследования. Пациенты с распространенным и/или метастатическим ПКР были рандомизированы на 2 группы, получавшие пазопаниб в дозе 800 мг 1 раз/сут (n=290) и плацебо (n=145).

Безопасность пазопаниба при лечении саркомы мягких тканей (СМТ) оценивалась в ходе рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого многоцентрового исследования. Пациенты с распространенной СМТ (n=369), получавшие ранее терапию антрациклинами либо не подлежащие терапии антрациклинами, были рандомизированы в 2 группы, получавшие пазопаниб в дозе 800 мг 1 раз/сут (n=246) и плацебо (n=123).

Нежелательные реакции перечислены в таблице 1 в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом:очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и данных пострегистрационного наблюдения, в т.ч. спонтанных сообщений о клинических случаях; отчетах о серьезных нежелательных реакциях в ходе текущих исследований; исследований клинической фармакологии и эксплоративных исследований, оценивающих применение препарата по незарегистрированным на настоящий момент показаниям.

Таблица 1.

•- в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена;

* - подробная информация приведена в разделе "Особые указания";

** - брадикардия определяется на основании частоты сердечного ритма (< 60 уд./мин). Брадикардия с клиническими проявлениями встречается реже, и ее частота основана на отчетах баз данных о безопасности пазопаниба.

*** - для показания ПКР частота встречаемости основана на данных, полученных при проведении исследования VEG102616.

В таблице 2 представлены отклонения лабораторных показателей, встречавшиеся у ≥ 15% пациентов с почечно-клеточным раком, получавших пазопаниб в ходе основных клинических исследований. Степень отклонения основывается на классификации общих критериев терминологии нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака.

Таблица 2.

В таблице 3 представлены отклонения лабораторных показателей, встречавшиеся у ≥ 15% пациентов с саркомой мягких тканей, получавших пазопаниб в ходе основных клинических исследований. Степень отклонения основывается на классификации CTCAE Национального института рака.

Таблица 3.

Краткое описание профиля безопасности (по данным клинических исследований)

В общей сложности в клинических исследованиях терифлуномида принимали участие 2267 пациентов (1155 пациентов принимали ежедневную дозу 7 мг, а 1112 пациентов дозу 14 мг). В четырех плацебо-контролируемых исследованиях (1045 и 1002 пациента в группах 7 мг и 14 мг терифлуномида, соответственно) и одном исследовании с активным препаратом сравнения (по 110 пациентов в каждой группе лечения терифлуномидом) средняя продолжительность применения терифлуномида у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (РРС) составила около 672 дней.

Терифлуномид является основным метаболитом лефлуномида. Информация о профиле безопасности лефлуномида у пациентов с ревматоидным или псориатическим артритом может быть применима к терифлуномиду, принимаемому пациентами с рассеянным склерозом.

Анализ объединенных данных плацебо-контролируемых исследований основывался на опыте применения терифлуномида один раз в день 2047 пациентами с рецидивирующими формами рассеянного склероза. У пациентов, получающих терапию терифлуномидом, наиболее часто сообщалось о следующих нежелательных реакциях: головная боль, диарея, повышение активности АЛТ, тошнота и алопеция. Обычно головная боль, диарея, тошнота и алопеция были легкой или умеренной степени тяжести, преходящими и редко приводящими к прекращению лечения.

Ниже приведены нежелательные реакции, развивающиеся при применении терифлуномида в дозе 7 мг и 14 мг и возникавшие с частотой ≥1% и на ≥1% чаще, чем при приеме плацебо, в ходе плацебо-контролируемых исследований. Частоту определяли следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (установить частоту по имеющимся данным не представляется возможным).

Инфекции и паразитарные заболевания: часто - грипп, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, бронхит, синусит, фарингит, цистит, вирусные гастроэнтериты, оральный герпес, инфекции зубов, ларингит, микоз стоп; частота неизвестна - тяжелые инфекции, включая сепсис (постмаркетинговый опыт применения).

Со стороны системы кроветворения: часто - нейтропения, анемия; нечасто - тромбоцитопения легкой степени тяжести (тромбоциты <100×10⁹/л).

Со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции легкой степени тяжести; частота неизвестна - реакции гиперчувствительности (немедленного типа и замедленного типа), включая анафилаксию и ангионевротический отек (отек Квинке) (постмаркетинговый опыт применения).

Нарушения психики: часто - чувство тревоги.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - парестезия, пояснично-крестцовый радикулит, запястный туннельный синдром; нечасто - гиперестезия, невралгия, периферическая невропатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, артериальная гипертензия (см. раздел "Особые указания").

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - интерстициальные заболевания легких (постмаркетинговый опыт применения).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота; часто - боли в эпигастральной области, рвота, зубная боль; частота неизвестна - панкреатит, стоматит (афтозный или язвенный) (постмаркетинговый опыт применения).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; часто - сыпь, акне (угревые высыпания); частота неизвестна - тяжелые кожные реакции, включая эпидермальный некролиз или синдром Стивенса-Джонсона (постмаркетинговый опыт применения).

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечно-скелетные боли, миалгия, артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - поллакиурия (учащенное мочеиспускание).

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - меноррагия (обильные менструации).

Прочие: часто - боль.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности АЛТ (см. раздел "Особые указания"); часто - повышение активности ГГТ, АСТ (см. раздел "Особые указания"), уменьшение массы тела, уменьшение количества нейтрофилов в периферической крови, уменьшение количества лейкоцитов в периферической крови, повышение активности КФК в крови.

Травмы, интоксикации, осложнения манипуляций: нечасто - посттравматическая боль.

Описание отдельных нежелательных реакций

Алопеция

Алопеция была описана, как истончение волос, снижение плотности волосяного покрова, потеря волос, связанная или не связанная с изменениями в текстуре волос у 13.9% пациентов, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг по сравнению с 5.1% пациентов, принимавших плацебо. Большая часть случаев была описана как диффузное или генерализованное поражение всего скальпа (без полной потери волос). В большинстве случаев данная нежелательная реакция отмечалась в течение первых 6 месяцев, с ее спонтанным разрешением у 121 из 139 (87.1%) пациентов. В группе терифлуномида 1.3% пациентов прекратили лечение в связи с развитием алопеции по сравнению с 0.1% в группе плацебо.

Нежелательные реакции со стороны печени (данные из плацебо-контролируемых исследований)

В группах пациентов, получавших терифлуномид, по сравнению с плацебо чаще наблюдалось увеличение активности АЛТ менее или равное 3 ВГН. Процент пациентов, у которых отмечалось повышение АЛТ выше 3 ВГН, был сопоставим в обеих группах. Такое повышение активности АЛТ отмечалось в основном в первые 6 месяцев лечения. После прекращения лечения активность фермента АЛТ возвращалась к норме. Время до нормализации активности фермента АЛТ варьировало от нескольких месяцев до нескольких лет.

Влияние на АД (данные из плацебо-контролируемых исследований)

• Повышение систолического АД выше 140 мм рт. ст. у 19.9% пациентов, принимавших ежедневно терифлуномид в дозе 14 мг, в сравнении с 15.5% при приеме плацебо.
• Повышение систолического АД выше 160 мм рт.ст. у 3.8% пациентов, принимавших ежедневно терифлуномид в дозе 14 мг в сравнении с 2.0% при приеме плацебо.
• Повышение диастолического АД выше 90 мм рт.ст. у 21.4% пациентов, принимавших ежедневно терифлуномид в дозе 14 мг, в сравнении с 13.6% при приеме плацебо.

Инфекции

В плацебо-контролируемых исследованиях в группе терифлуномида 14 мг не наблюдалось увеличения количества случаев тяжелых инфекций (2.7% против 2% в группе плацебо). Тяжелые оппортунистические инфекции (инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами) развивались в 0.2% случаев в каждой из групп.

При постмаркетинговом применении наблюдались тяжелые инфекции, включая сепсис, иногда с летальным исходом.

Гематологические эффекты

В плацебо-контролируемых исследованиях на фоне применения терифлуномида наблюдалось умеренное уменьшение количества лейкоцитов в периферической крови (<15% от исходного уровня, в основном уменьшение количества нейтрофилов и лимфоцитов). В то же время у некоторых пациентов отмечалось более выраженное уменьшение количества лейкоцитов. Данная нежелательная реакция возникала в течение первых 6 недель. Затем на фоне продолжающегося лечения количество лейкоцитов в периферической крови стабилизировалось на сниженном уровне (<15% уменьшение от исходного уровня). Влияние на снижение количества эритроцитов в периферической крови (<2%) и количества тромбоцитов в периферической крови (<10% было менее выраженным).

Периферическая невропатия

Периферическая невропатия (полиневропатии и мононевропатии (туннельный запястный синдром) развивались чаще в группе пациентов, принимавших терифлуномид 14 мг по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо в плацебо-контролируемых исследованиях. В основных плацебо-контролируемых исследованиях периферическая полиневропатия, подтвержденная исследованиями нервной проводимости, была отмечена у 1.9% пациентов (17 из 898 пациентов) в группе терифлуномида 14 мг в сравнении с 0.4% пациентов (4 из 898 пациентов) в группе плацебо. У 5 пациентов с периферической невропатией, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг, было прекращено лечение; у 4 из них сообщалось о выздоровлении после прекращения лечения.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

В клинических исследованиях на фоне приема терифлуномида не зафиксировано повышения риска возникновения злокачественных опухолей. Риск возникновения злокачественных опухолей, а именно лимфопролиферативных заболеваний, увеличивается при применении некоторых других лекарственных препаратов, влияющих на иммунную систему (класс-эффект).

Противоопухолевый препарат, ингибитор тирозинкиназы для приема внутрь. Вотриент активно влияет на многие рецепторы-мишени.

Пазопаниб связывается с рецепторами эндотелиального фактора роста сосудов, выделенного из тромбоцитов фактора роста, и рецептором фактора стволовых клеток, при этом значения ингибирующей концентрации в 50% (IC₅₀) составляют 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль/л соответственно.

Пазопаниб является ингибитором множества тирозинкиназ, в т.ч. тирозинкиназы рецептора эндотелиальных факторов роста-1, 2, 3 (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3), рецептора фактора роста тромбоцитов альфа и бета (PDGFR-α и PDGFR-β), рецептора фактора роста фибробластов-1 и -3 (FGFR-1, -3), рецептора цитокина (Kit), рецептора интерлейкина-2, индуцируемого киназой Т-клеток (Itk), лейкоцитспецифической протеин-тирозинкиназы (Lck) и трансмембранного гликопротеинового рецептора тирозинкиназы (c-Fms). In vitro пазопаниб ингибирует лиганд-индуцируемое автофосфорилирование VEGFR-2, Kit и PDGFR-β. In vivo пазопаниб ингибирует VEGF-индуцируемое фосфорилирование VEGFR-2, ангиогенез и рост некоторых человеческих опухолевых ксенотрансплантатов у мышей.

Наблюдалось повышение АД при равновесных концентрациях пазопаниба.

Механизм действия

Терифлуномид - иммуномодулирующий лекарственный препарат с противовоспалительными свойствами, селективно и обратимо ингибирующий митохондриальный фермент дигидрооротатдегидрогеназу (ДГО-ДГ), который необходим для синтеза пиримидина de novo. Таким образом, терифлуномид блокирует пролиферацию стимулированных лимфоцитов, для которых необходим синтез пиримидина de novo. Точный механизм, с помощью которого терифлуномид оказывает свое терапевтическое действие при рассеянном склерозе, изучен не полностью, но он может включать уменьшение числа активированных лимфоцитов в ЦНС. Возможно, что терифлуномид уменьшает число периферических активированных лимфоцитов, которые могут мигрировать в ЦНС.

Фармакодинамические эффекты

Иммунная система (влияние на количество иммунных клеток в крови)

Влияние на количество иммунных клеток в крови: в ходе плацебо-контролируемых исследований прием терифлуномида в дозе 14 мг 1 раз/сут приводил к незначительному снижению среднего количества лимфоцитов в периферической крови (менее чем на 0.3×10⁹/л), которое наблюдалось в течение первых 3 месяцев лечения, после чего количество лимфоцитов в периферической крови стабилизировалось на достигнутом уровне и сохранялось на этом уровне до окончания лечения.

В клиническом исследовании, у пациентов, получавших лечение терифлуномидом, сохранялись адекватные иммунные реакции на сезонную противогриппозную вакцинацию, что соответствовало поддержанию реакции активной иммунизации. Пациенты в обеих группах приема терифлуномида (7 мг/сут и 14 мг/сут) после вакцинации достигали серопротективных титров антител: после вакцинации более 90% пациентов достигли титра антител ≥40 к штаммам H1N1 и В. Для штамма H3N2, титры антител ≥40 были достигнуты у >90% пациентов в группе прима терифлуномида в дозе 7 мг/сут, и у 77% пациентов в группе приема терифлуномида в дозе 14 мг/сут.

В другом рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом фармакодинамическом исследовании, проведенном у здоровых добровольцев, был изучен иммунный ответ на введение инактивированной вакцины против бешенства (неоантигена). По окончании схемы вакцинации геометрические средние титров антител к антирабической вакцине (вакцине против бешенства) в группе терифлуномида были ниже, чем в группе плацебо, достигая поствакцинального лечебного соотношения значений титров антител в группе терифлуномида против группы плацебо [90% ДИ], составляющего 0.53 [0.35, 0.81]. Однако у всех добровольцев титры антирабитических антител после вакцинации были выше 0.5 МЕ/мл (титра, являющегося пороговым для серопротекции). В том же исследовании, у добровольцев, получавших терифлуномид, способность к проявлению кожных реакций гиперчувствительности замедленного типа на повторное введение таких антигенов, как антигены Candida albicans, Trichophyton или очищенный дериват (производное) белка туберкулина, не отличалась от таковой у добровольцев группы плацебо.

Влияние на интервал QT

В ходе плацебо-контролируемого исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, терифлуномид при средних концентрациях в равновесном состоянии не показал какого-либо потенциала для удлинения интервала QT_cF по сравнению с плацебо: самое большое среднее различие между терифлуномидом и плацебо составило 3.45 мс с верхней границей 90% доверительного интервала, равной 6.45 мс. При этом ни одно значение QT_cF не было ≥480 мс, и ни одно изменение длительности этого интервала не было >60 мс по сравнению с исходным значением.

Влияние на функцию почечных канальцев

В ходе плацебо-контролируемых исследований наблюдалось 20-30% снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов, принимавших терифлуномид, по сравнению с группой плацебо. Среднее снижение содержания фосфора в сыворотке составило около 10-15% в группе терифлуномида по сравнению с группой плацебо. Такие эффекты считаются связанными с увеличением почечной канальцевой экскреции и не связаны с изменениями в функции почечных клубочков.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность терифлуномида была продемонстрирована в ходе исследований EFC6049/TEMSO и TOWER, которые были посвящены оценке ежедневного приема терифлуномида в дозе 7 мг и 14 мг у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (РРС).

В целом 1088 пациентов с РРС были рандомизированы в исследование TEMSO для приема в течение 108 недель терифлуномида в дозе 7 мг (n=366) или 14 мг (n=359), или приема плацебо (n=363). Все пациенты имели установленный диагноз рассеянного склероза (РС) (на основании критериев МакДональда (2001)), рецидивирующее течение с или без прогрессирования; пациенты перенесли, как минимум, 1 рецидив в течение года, предшествующего исследованию или, как минимум, 2 рецидива за 2 года, предшествующих исследованию. При включении в исследование пациенты имели средний балл по Расширенной шкале оценки инвалидизации (EDSS - Expanded Disability Status Scale) составлял ≤5.5. Средний возраст изучаемой группы пациентов составлял 37.9 лет. Большинство пациентов имели ремиттирующую форму рассеянного склероза (91.5%), также были представлены подгруппы пациентов с вторичным прогрессирующим (4.7%) или прогрессирующе-рецидивирующим рассеянным склерозом (3.9%). Среднее количество обострений в течение года перед включением в исследование составляло 1.4, при этом исходно у 36.2% пациентов были очаги, накапливающие контрастное вещество гадолиний. Медиана баллов EDSS у пациентов на момент включения в исследование составляла 2.50: у 249 пациентов (22.9%) исходный балл EDSS составлял более 3.5. Средняя продолжительность заболевания с момента появления первых симптомов была 8.7 лет. Большинство пациентов (73%) не принимало препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС) в течение 2 лет перед включением в исследование. Результаты исследования представлены в таблице 1.

В целом 1169 пациентов с РРС были включены в исследование TOWER для приема терифлуномида в дозе 7 мг (n=408) или 14 мг (n=372), или приема плацебо (n=389). Длительность лечения составила 48 недель после включения последнего пациента. Все пациенты имели установленный диагноз рассеянного склероза (на основании критериев МакДональда (2001)), рецидивирующее течение с или без прогрессии, и перенесли, как минимум, один рецидив в течение года, предшествующего исследованию, или, как минимум, 2 рецидива за два года перед исследованием. При включении в исследование пациенты имели балл по Расширенной EDSS, составляющий ≤5.5.

Средний возраст исследуемой группы пациентов составлял 37.9 лет. Большинство пациентов имели рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (97.5%), но были подгруппы пациентов с вторично-прогрессирующим (0.8%) или прогрессирующе-рецидивирующим рассеянным склерозом (1.7%). Среднее количество рецидивов в течение года перед включением в исследование составляло 1.4. Медиана баллов EDSS у пациентов на момент включения в исследование составляла 2.50. Средняя продолжительность заболевания с момента появления первых симптомов составляла 8 лет. Большинство пациентов (67.2%) не принимало препаратов, изменяющих течение заболевания, в течение 2 лет перед включением в исследование. Результаты исследования представлены в таблице 1.

Таблица 1. Главные результаты (для утвержденной дозы, популяция IТТ-пациенты, начавшие лечение)

**** р<0.0001;
*** р<0.001;
** р<0.01;
* р<0.05 в сравнении с плацебо.
¹ BOD: общий объем очагов в мл (Т2 и гипоинтенсивных Т1).

Эффективность у пациентов с высокой активностью заболевания

В исследовании TEMSO в подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания (n=127) наблюдался устойчивый эффект терапии терифлуномидом в отношении обострений РС и устойчивого (в течение 12 недель) прогрессирования инвалидизации. В соответствии с дизайном исследования высокая активность заболевания определялась при наличии 2 или более рецидивов в течение года с визуализацией одного или более накапливающих гадолиний очагов на МРТ головного мозга. Подобный анализ подгрупп в исследовании TOWER не проводился, т.к. не было получено данных МРТ. Отсутствуют данные о пациентах, не отвечающих на полный и адекватный курс лечения (в среднем 1 год терапии) бета-интерфероном, и имеющих как минимум 1 рецидив в течение предыдущего года на фоне терапии, и как минимум 9 Т2-гиперинтенсивных очагов на МРТ головного мозга или, как минимум, 1 очаг, накапливающий гадолиний, или о пациентах, у которых частота возникновения обострений не изменилась или уменьшилась в течение предыдущего года при сравнении с предыдущими 2 годами.

Клиническое исследование TOPIC было двойным слепым, плацебо-контролируемым, исследованием, в ходе которого оценивали принимаемые 1 раз/сут дозы терифлуномида 7 мг и 14 мг в течение 108 недель пациентам с первым клиническим демиелинизирующим эпизодом (средний возраст 32.1 лет). Основным критерием оценки было время до второго клинического эпизода (рецидива). В общей сложности 618 пациентов были рандомизированы в группы, получающие 7 мг (n=205) или 14 мг (n=216) терифлуномида, или плацебо (n=197). Риск второго клинического обострения на протяжении 2 лет составил 35.9% в группе плацебо и 24.0% в группе лечения терифлуномидом в дозе 14 мг (отношение рисков: 0.57, 95% доверительный интервал: 0.38-0.87, р=0.0087). Результаты, полученные в ходе клинического исследования TOPIC, подтвердили эффективность терифлуномида при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе (РРРС) (в т.ч. при раннем РРРС с первым клиническим демиелинизирующим эпизодом и МРТ-очагами различной давности и локализации).

Эффективность терифлуномида сравнивали с эффективностью подкожного введения интерферона бета-1а (в рекомендованной дозе, составляющей 44 мкг, 3 раза в неделю) в рамках исследования с участием 324 пациентов (TENERE). Минимальная продолжительность лечения составила 48 недель; максимальная 114 недель. Время до терапевтической неудачи (подтвержденный рецидив или полное прекращение лечения, независимо от того, что произошло в первую очередь) было первичной конечной точкой. Количество пациентов, окончательно прекративших лечение, в группе терифлуномида 14 мг составило 22 из 111 (19.8%). Причинами были нежелательные явления (10.8%), недостаточная эффективность (3.6%), другие причины (4.5%) и потеря для дальнейшего наблюдения (0.9%). Количество пациентов, окончательно прекративших лечение, в группе интерферона бета-1а составило 30 из 104 (28.8%). Причинами были нежелательные явления (21.2%), недостаточная эффективность (1.9%), другие причины (4.8%) и невыполнение условий протокола (1%).

Статистически достоверных отличий по влиянию на первичную конечную точку между терифлуномидом 14 мг/сут и п/к интерфероном бета-1а 44 мг не было выявлено. Процент пациентов с подтвержденной терапевтической неудачей к 96-й неделе по методу Каплана-Мейера составил 41.1% на фоне терифлуномида 14 мг по сравнению с 44.4% на фоне интерферона бета-1а (р=0.5953).

Клинические данные об эффективности и безопасности применения терифлуномида у детей и подростков в возрасте до 18 лет отсутствуют.

Всасывание

Пазопаниб всасывается, достигая С_max, в среднем, через 2-4 ч после приема внутрь. Ежедневный прием приводит к 1-, 2-, 3, 4-кратному увеличению AUC. При ежедневном приеме 800 мг пазопаниба значение AUC и С_max составляло 1.037 ч×мкг/мл и 58.1 мкг/мл (эквивалентно 132 мкМ), соответственно. Существенного увеличения AUC и С_max не наблюдалось при повышении дозы пазопаниба более 800 мг.

Системная экспозиция пазопаниба увеличивалась при приеме с пищей. Назначение пазопаниба с пищей с высоким и низким содержанием жира приводит приблизительно к 2-кратному увеличению AUC и С_max. Таким образом, пазопаниб следует принимать, по меньшей мере, за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи.

Назначение 400 мг пазопаниба в виде раскрошенной таблетки вызывает увеличение AUC_(0-72) и С_maxприблизительно в 2 раза и вызывает уменьшение T_max приблизительно на 1.5 часа по сравнению с назначением целой таблетки. Данные результаты показывают, что биодоступность и степень абсорбции пазопаниба при пероральном приеме увеличивается при приеме раскрошенной таблетки по сравнению с целой таблеткой. Поэтому из-за такой возможности повышенного воздействия таблетки пазопаниба не следует измельчать.

Распределение

Связывание пазопаниба с белками плазмы крови in vivo составляло более 99% вне зависимости от концентрации в диапазоне 10-100 мкг/мл.

Данные in vitro позволяют предполагать, что пазопаниб является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что метаболизм пазопаниба опосредован преимущественно изоферментом CYP3A4, а также в незначительной степени CYP1A2 и CYP2C8.

Выведение

Пазопаниб выводится медленно со средним значением T_1/2 30.9 ч после приема в рекомендованной дозе 800 мг. Выведение осуществляется, в основном, кишечником, при этом только менее 4% принятой дозы выводится почками.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Выведение пазопаниба не зависит от клиренса креатинина (30–150 мл/мин). Нарушение функции почек не должно повлиять на системное воздействие пазопаниба, поэтому пациентам с клиренсом креатинина ≥ 30 мл/мин коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с легким нарушением функции печени (нормальная концентрация билирубина при повышении активности АЛТ (АЛТ) любой степени или повышение концентрации билирубина до 1,5 × верхней границы нормы (ВГН), независимо от уровня АЛТ) после однократной дозы пазопаниба 800 мг один раз в сутки средние значения (C_max30,9 мкг/мл, интервал 12,5–47,3 и AUC_(0-24)841,8 мкг × ч/мл, интервал 600,4–1078) сопоставимы со средними значениями у пациентов с нормальной функцией печени (C_max49,4 мкг/мл, интервал 17,1–85,7 и AUC_(0-24)888,2 мкг × ч/мл, интервал 345,5–1482).

Максимальная переносимая доза пазопаниба у пациентов с умеренным нарушением функции печени (повышение концентрации билирубина > 1,5 × до 3 × ВГН, независимо от уровня АЛТ) составляла 200 мг один раз в сутки. Средние значения C_max(22,4 мкг/мл, интервал 6,4–32,9) и AUC_(0-24)(350,0 мкг × ч/мл, интервал 131,8–487,7) после приема 200 мг пазопаниба один раз в сутки у пациентов с умеренным нарушением функции печени составляли приблизительно 45 % и 39 %, соответственно, от средних значений у пациентов с нормальной функцией печени после приема препарата в дозе 800 мг один раз в сутки. Недостаточно данных о пациентах с тяжелым нарушением функции печени(концентрация общего билирубина> 3 × ВГН, независимо от уровня АЛТ), поэтому не рекомендовано применять пазопаниб у этих пациентов.

Всасывание

Биодоступность препарата приблизительно 100%. На фоне курсового перорального приема терифлуномида среднее значение T_max составляет от 1 до 4 ч. Пища не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику терифлуномида.

После приема внутрь 7 мг и 14 мг терифлуномида его системная экспозиция увеличивается пропорционально дозе.

На основании средних прогнозированных фармакокинетических параметров, рассчитанных на основании анализа популяционной фармакокинетики (РорРК) с использованием данных о здоровых добровольцах и пациентах с рассеянным склерозом, при приеме терифлуномида наблюдалось медленное достижение C_ss (приблизительно 95% C_ss достигается через 100 дней (3.5 месяца)), а предполагаемый коэффициент накопления терифлуномида при достижении C_ss составляет 34 (при оценке по AUC).

Распределение

Терифлуномид в высокой степени (>99%) связывается с белками плазмы крови, вероятно, с альбуминами, и, преимущественно распределяется в плазме. V_d после однократного в/в введения терифлуномида составляет 11 л.

Метаболизм

Терифлуномид умеренно метаболизируется и является единственным веществом, которое определяется в плазме крови. Главным путем биотрансформации для незначительного количества метаболитов терифлуномида является гидролиз с окислением в качестве второстепенного пути метаболизма. Второстепенные пути метаболизма включают окисление, N-ацетилирование и конъюгацию с сульфатом.

Выведение

Терифлуномид выделяется через ЖКТ, в основном, с желчью в неизмененном виде и, возможно, путем прямой секреции. В течение 21 дня выводится 60.1% от принятой дозы препарата, причем через ЖКТ (с калом) 37.5% и через почки (с мочой) 22.6%. При применении ускоренной процедуры выведения терифлуномида с применением колестирамина, дополнительно выделяется 23.1% (в основном с калом). После однократного в/в введения общий клиренс терифлуномида из организма составляет 30.5 мл/ч.

Терифлуномид медленно выводится из плазмы крови. Без ускоренной процедуры выведения терифлуномида достижение концентрации терифлуномида в плазме крови менее 0.25 мг/л занимает в среднем 6 месяцев, а из-за индивидуальных различий в клиренсе терифлуномида оно может занять до 2 лет. Ускоренная процедура выведения терифлуномида может быть применена в любое время после прекращения приема препарата Терифлуномид.

Выведение может быть ускорено с помощью одной из следующих процедур:

• прием внутрь колестирамина по 8 г каждые 8 ч в течение 11 дней. Если прием колестирамина по 8 г 3 раза/сут плохо переносится, может быть использована схема приема колестирамина по 4 г каждые 8 ч;
• прием внутрь 50 г порошка активированного угля каждые 12 ч в течение 11 дней.

Если какая-либо ускоренная процедура выведения терифлуномида плохо переносится, и если нет необходимости быстрого снижения концентрации терифлуномида в плазме крови, то колестирамин и активированный уголь не обязательно принимать ежедневно.

К концу 11 дней обе схемы лечения успешно ускоряли выведение терифлуномида, приводя к снижению концентрации терифлуномида в плазме крови более чем на 98%.

Если пациент отвечал на лечение препаратом Терифлуномид применение ускоренной процедуры выведения терифлуномида может привести к возвращению активности заболевания.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики у здоровых добровольцев и у пациентов с рассеянным склерозом было выявлено несколько причин внутренней вариабельности фармакокинетических показателей: возраст, масса тела, пол, раса и концентрации альбумина и билирубина в крови. Тем не менее, их влияние остается ограниченным (изменение фармакокинетических показателей ≤31%).

Печеночная недостаточность легкой и средней степени не оказывает влияния на фармакокинетику терифлуномида. Поэтому коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени не предполагается. Фармакокинетика терифлуномида у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась (см. раздел "Противопоказания").

Тяжелая почечная недостаточность не оказывает влияния на фармакокинетику терифлуномида. Поэтому коррекции дозы у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не требуется.

Беременность

Адекватных и строго контролируемых исследований по применению терифлуномида у беременных женщин не проводилось. Однако по данным исследований, проведенных на животных, терифлуномид при его применении у беременных женщин может повышать риск гибели плода и оказывать тератогенное действие. Поэтому применение терифлуномида при беременности противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

На основании данных, полученных на животных, минимальный риск ожидается при концентрации терифлуномида в плазме крови человека менее 0.02 мкг/мл. Если применение терифлуномида должно быть прекращено, рекомендуется проведение ускоренной процедуры выведения терифлуномида (см. раздел "Фармакокинетика", подраздел "Выведение" и раздел "Особые указания").

Женщинам детородного возраста до начала лечения необходимо оценить возможный серьезный потенциальный риск для плода и использовать эффективные способы контрацепции в период лечения терифлуномидом, а также после прекращения терапии до достижения концентрации препарата в плазме не более 0.02 мкг/мл (обычно этот период составляет 8 месяцев). В случае задержки менструации на фоне приема препарата Терифлуномид необходимо срочно информировать об этом врача и выполнить тест на беременность. В случае положительного результата врач должен обсудить с пациенткой все риски, связанные с применением препарата во время беременности, проверить остаточную концентрацию терифлуномида. В случае если концентрация превышает 0.02 мг/л, рекомендуется провести процедуру ускоренного выведения терифлуномида.

Женщинам, принимающим препарат Терифлуномид и планирующим беременность, следует рекомендовать проведение процедуры ускоренного выведения терифлуномида для быстрого снижения концентрации терифлуномида в плазме крови. В связи с индивидуальными отклонениями в процессе выведения терифлуномида может потребоваться контроль концентраций терифлуномида в плазме в течение 2 лет после прекращения терапии. Процедуру ускоренного выведения терифлуномида можно также использовать в любое время после прекращения терапии препаратом Терифлуномид.

Период грудного вскармливания

Исследования на животных продемонстрировали, что терифлуномид попадает в грудное молоко. Неизвестно, попадает ли терифлуномид в грудное молоко у женщин.

В связи с тем, что многие лекарственные препараты попадают в грудное молоко, а также в связи с вероятностью развития у грудных детей серьезных нежелательных реакций, связанных с действием препарата Терифлуномид, следует принять решение или о прекращении грудного вскармливания, или о прекращении приема препарата, учитывая необходимость его приема для матери.

Фертильность

Результаты исследований на животных не продемонстрировали какого-либо влияния терифлуномида на фертильность. Хотя отсутствуют соответствующие данные для человека, воздействие на мужскую и женскую фертильность считается маловероятным.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Влияние на функцию печени

При применении Вотриента отмечены случаи развития печеночной недостаточности (повышение активности АЛТ, АСТ и концентрации билирубина), включая случаи с летальным исходом. В большинстве случаев отмечалось изолированное повышение активности АЛТ и ACT, не сопровождавшееся одновременным повышением активности ЩФ или концентрации билирубина.

Необходимо проводить мониторинг активности печеночных ферментов перед назначением Вотриента и, как минимум, 1 раз в 4 недели или чаще (по клиническим показаниям) в течение, как минимум, первых 4 месяцев лечения. Периодический мониторинг следует проводить и по истечении первых 4 месяцев. Данные указания касаются пациентов с исходными значениями общего билирубина ≤ 1.5×ВГН, а также значениями активности АЛТ и ACT≤ 2×ВГН.

Пациенты с изолированным повышением активности АЛТ выше ВГН в 3-8 раз могут продолжать прием Вотриента, при этом следует еженедельно мониторировать показатели функции печени до тех пор, пока активность АЛТ не снизится до 1-й степени токсичности или до исходного значения.

Пациентам с повышением активности АЛТ>8×ВГН следует прервать прием Вотриента до снижения активности АЛТ до 1-й степени токсичности или до исходного значения. Если потенциальная польза возобновления приема Вотриента превышает риск развития гепатотоксичности, то прием Вотриента может быть возобновлен в уменьшенной дозе до 400 мг 1 раз/сут под еженедельным контролем показателей функции печени в течение 8 недель. При последующих приемах Вотриента, в случае повторного повышения активности АЛТ>3×ВГН, Вотриент следует полностью отменить.

У пациентов с повышением активности АЛТ>3×ВГН и одновременным повышением концентрации билирубина >2×ВГН Вотриент следует полностью отменить. Пациенты должны находиться под наблюдением врача до снижения активности АЛТ до 1-й степени токсичности или до исходного значения. Пазопаниб является ингибитором UGT1А1. У пациентов с синдромом Жильбера может возникать непрямая (неконъюгированная) гипербилирубинемия легкой степени. Пациентам только с непрямой гипербилирубинемией легкой степени, имеющим синдром Жильбера, или с подозрением на его наличие, с повышением активности АЛТ>3×ВГН препарат назначают также, как пациентам с изолированным повышением активности АЛТ.

Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает риск повышения активности АЛТ и требует особой осторожности и тщательного наблюдения.

Пациентам с умеренным нарушением функции печени рекомендовано снижать начальную дозу пазопаниба до 200 мг/сут. Дополнительные рекомендации по коррекции дозы в процессе лечения на основании результатов печеночных тестов у пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени отсутствуют.

Артериальная гипертензия

При лечении пазопанибом наблюдались повышение АД и случаи гипертонического криза. Перед назначением пазопаниба следует добиться адекватного контроля АД. Не позднее 1 недели после начала лечения пазопанибом следует проводить мониторинг АД и, при необходимости, проводить гипотензивную терапию, при этом снижение дозы или перерыв в приеме пазопаниба должны быть клинически обоснованы.

Артериальная гипертензия (систолическое давление ≥ 150 мм рт.ст. или диастолическое давление ≥ 100 мм рт.ст.) возникает в начале курса лечения (примерно в 40% случаев к 9-му дню и в 90% случаев в течение первых 18 недель). В случае появления признаков гипертонического криза или в случае тяжелой артериальной гипертензии или постоянно повышенных значений АД (140/90 мм рт.ст.), резистентных к гипотензивным средствам и снижению дозы пазопаниба, пазопаниб следует отменить.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)/обратимый лейкоэнцефалопатический синдром (ЛЭПС)

При применении пазопаниба сообщалось о возникновении СОЗЭ/ЛЭПС. СОЗЭ/ЛЭПС проявляется следующими симптомами: головная боль, артериальная гипертензия, судороги, сонливость, спутанность сознания, слепота, другие нарушения зрения и неврологические нарушения. Сообщалось о случаях с летальным исходом. Пазопаниб следует отменить у пациентов с СОЗЭ/ЛЭПС.

Нарушения функции сердца

В ходе клинических исследований были зарегистрированы следующие нарушения функции сердца: хроническая сердечная недостаточность; снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ). Хроническая сердечная недостаточность была отмечена у 3 из 240 пациентов (1.0%) в 3-й фазе клинического исследования СМТ. В данных клинических исследованиях снижение ФВЛЖ у пациентов, проходивших обследование после исходного этапа исследования, было отмечено в 11% случаев (16/142) в группе, получавшей пазопаниб, по сравнению с 5% (2/40) - в группе плацебо. 14 из 16 пациентов в группе, получавшей пазопаниб, страдали от сопутствующей артериальной гипертензии, которая могла способствовать ухудшению сердечной функции у предрасположенных пациентов (например, получавших ранее терапию антибиотиками антрациклина) за счет повышения постнагрузки.

Необходимо проводить мониторинг и своевременную коррекцию АД с применением сочетания антигипертензивной терапии и подбора дозы пазопаниба (отмена и повторное назначение терапии уже в меньшей дозе, исходя из клинической ситуации). Следует тщательно выявлять у пациентов клинические признаки застойной сердечной недостаточности. У пациентов с риском развития нарушения сердечной деятельности рекомендуется определять исходную ФВЛЖ, а также проводить регулярные повторные измерения ФВЛЖ.

Удлинение интервала QT и желудочковая тахикардия типа "пируэт"

При применении пазопаниба отмечались случаи удлинения интервала QT и желудочковой тахикардии типа "пируэт".

У пациентов, имеющих в анамнезе удлинение интервала QT, принимающих антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QT, а также у пациентов с заболеваниями сердца, которые могут осложняться нарушениями ритма, рекомендуется применять пазопаниб в условиях периодического контроля ЭКГ и концентрации электролитов (кальций, магний, калий).

Артериальный тромбоз

Зарегистрированы случаи инфаркта миокарда, стенокардии, ишемического инсульта и преходящей ишемии головного мозга. Сообщалось о случаях с летальным исходом.

Пазопаниб должен назначаться с осторожностью пациентам с повышенным риском возникновения артериального тромбоза или с артериальным тромбозом в анамнезе. Пазопаниб не изучался у пациентов, у которых эти события наблюдались в течение предшествующих 6 месяцев. Таким образом, решение о назначении пазопаниба следует принимать индивидуально на основании оценки соотношения риск/польза.

Венозные тромбоэмболические осложнения

В ходе клинических исследований были зарегистрированы случаи венозных тромбоэмболических осложнений, включая венозный тромбоз и фатальную эмболию легочной артерии. Частота развития этих событий была выше в популяции с СМТ (5%) в сравнении с популяцией с ПКР (2%).

Тромботическая микроангиопатия

В ходе клинических исследований пазопаниба (где пазопаниб использовался в качестве монотерапии, в комбинации с бевацизумабом и в комбинации с топотеканом) были зарегистрированы случаи тромботической микроангиопатии.

Пазопаниб следует отменить у пациентов с тромботической микроангиопатией.

Восстановление последствий тромботической микроангиопатии наблюдалось после отмены препарата.

Кровотечения

В связи с тем, что при применении пазопаниба зарегистрированы случаи кровотечений (в т.ч. с летальным исходом), пациентам, у которых отмечались эпизоды кровохарканья, внутричерепные или желудочно-кишечные кровотечения в течение последних 6 месяцев Вотриент следует назначать с осторожностью.

Перфорация и образование свищей ЖКТ

Отмечались случаи перфорации ЖКТ и формирования свищей. Сообщалось о случаях с летальным исходом. В связи с этим Вотриент следует назначать с осторожностью пациентам с повышенным риском перфорации ЖКТ и формирования свищей.

Заживление ран

Исследования влияния пазопаниба на заживление ран не проводились.

Поскольку ингибиторы VEGFR могут ухудшать заживление ран, пазопаниб следует отменить как минимум за 7 дней перед плановым оперативным вмешательством.

Решение о возобновлении лечения пазопанибом после операции следует принимать на основании клинической оценки адекватности заживления послеоперационной раны. Вотриент следует отменить у пациентов с расхождением краев раны.

Гипотиреоз

Рекомендуется профилактический мониторинг функции щитовидной железы.

Протеинурия

На фоне терапии пазопанибом отмечены случаи возникновения протеинурии. Рекомендуется периодический мониторинг динамики протеинурии у таких пациентов. В случае развития почечного синдрома пазопаниб следует отменить.

Инфекции

Имеются сообщения о серьезных инфекциях (с нейтроненией или без нее), в некоторых случаях с летальным исходом.

Сочетание с другими видами системной противоопухолевой терапии

Клинические исследования применения пазопаниба в сочетании с пеметрекседом (немелкоклеточный рак легкого) и лапатинибом (рак шейки матки) были прекращены досрочно в связи с ростом токсических проявлений и/или смертности. В связи с этим установить безопасную и эффективную дозу при применении данных комбинаций не удалось. В настоящее время пазопаниб не показан для применения в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами.

Взаимодействия

Следует избегать одновременного применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 или P-gp в связи с риском повышения экспозиции к пазопанибу. Рекомендуется рассмотреть возможность одновременного применения пазопаниба с альтернативными лекарственными препаратами, которые либо не влияют, либо оказывают минимальное влияние на изофермент CYP3A4 или P-gp.

Пневмоторакс

В клинических исследованиях применения пазопаниба при распространенной саркоме мягких тканей наблюдались случаи пневмоторакса. Пациентов, получающих лечение пазопанибом, следует тщательно наблюдать в отношении возникновения признаков и симптомов пневмоторакса.

Репродуктивная токсичность

Доклинические исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Пациентке необходимо разъяснить потенциальный риск для плода. Женщинам детородного возраста рекомендуется избегать наступления беременности во время лечения пазопанибом.

Использование в педиатрии

Поскольку механизм действия пазопаниба может способствовать развитию выраженных нарушений роста и созревания органов в период раннего постнатального развития (по данным доклинических исследований), пазопаниб не следует назначать детям в возрасте до 2 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние пазопаниба на способность управлять автотранспортом не изучалось. Учитывая фармакологические свойства препарата, влияния на деятельность такого рода не ожидается. Следует принимать во внимание общее состояние пациента и профиль побочного действия препарата.

Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с рассеянным склерозом.

Мониторинг

До начала лечения следует провести следующие исследования:

• измерение АД;
• определение активности АЛТ;
• общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и определением количества тромбоцитов в периферической крови.

Во время лечения терифлуномидом следует регулярно контролировать следующие параметры:

• АД;
• активность АЛТ;
• в случае появления новых симптомов и признаков (например, инфекции) во время лечения необходимо выполнить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и определением количества тромбоцитов в периферической крови.

Процедура ускоренного выведения терифлуномида из организма

Терифлуномид медленно выводится из плазмы: концентрации в плазме достигают значений ниже 0.02 мг/л в среднем за 8 месяцев, хотя из-за индивидуальных отклонений в процессе выведения лекарственных веществ выведение может длиться до 2 лет.

Выведение терифлуномида можно ускорить с помощью ускоренной процедуры выведения терифлуномида, описанной в разделе "Фармакокинетика", подраздел "Выведение", приводящей к снижению более чем на 98% концентрации терифлуномида в плазме крови.

Пациенты старшей возрастной группы

Препарат Терифлуномид необходимо назначать с осторожностью пациентам в возрасте 65 лет и старше в связи с недостаточным количеством данных об эффективности и безопасности терифлуномида в данной возрастной группе.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени, не находящихся на гемодиализе, коррекции дозы не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени, находящиеся на гемодиализе, не принимали участия в клинических исследованиях. Этой группе пациентов противопоказан прием терифлуномида.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность препарата Терифлуномид у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени коррекция дозы не требуется.

Терифлуномид противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

У пациентов, принимавших терифлуномид, наблюдалось повышение активности ферментов печени. Повышения активности АЛТ в основном отмечались в течение первых 6 месяцев лечения. В половине случаев показатели вернулись к норме без отмены препарата. В клинических исследованиях применение терифлуномида прекращалось, если повышение активности АЛТ дважды превышало ВГН в 3 раза. Активность трансаминаз в сыворотке крови возвращалась к норме в течение, приблизительно, 2 месяцев после отмены терифлуномида.

Следует контролировать показатели активности трансаминаз и концентрации билирубина в сыворотке крови в течение 6 месяцев до начала лечения препаратом Терифлуномид. Активность АЛТ следует определять каждые 2 недели в течение 6 месяцев после начала применения препарата Терифлуномид. Вопрос о мониторинге показателей функции печени также следует рассматривать, когда препарат Терифлуномид применяется одновременно с другими потенциально гепатотоксичными препаратами. Вопрос об отмене препарата Терифлуномид следует рассматривать при подтверждении повышения активности трансаминаз в сыворотке крови, более чем в 3 раза превышающем ВГН. Следует мониторировать активность трансаминаз и концентрацию билирубина в сыворотке крови на фоне терапии препаратом Терифлуномид, особенно у пациентов, у которых развиваются такие симптомы, указывающие на нарушение функции печени, как необъяснимая тошнота, рвота, боли в животе, повышенная утомляемость, анорексия, желтуха и/или потемнение мочи. Если подозревается, что повреждение печени вызвано применением препарата Терифлуномид, его прием следует прекратить и начать процедуру ускоренного выведения терифлуномида (см. раздел "Фармакокинетика", подраздел "Выведение") с еженедельным контролем показателей функции печени до их нормализации. Если вызванное применением терифлуномида повреждение печени маловероятно, по причине выявления какой-либо другой вероятной причины, может быть рассмотрен вопрос о возобновлении лечения терифлуномидом.

Терифлуномид необходимо назначать с осторожностью пациентам, злоупотребляющим алкоголем.

Поскольку терифлуномид в высокой степени связывается с белками крови, в основном с альбуминами, концентрация несвязанного терифлуномида в плазме может повышаться у пациентов с гипопротеинемией, например, при нефротическом синдроме. Терифлуномид не следует назначать пациентам с выраженной гипопротеинемией.

Артериальное давление

На фоне применения терифлуномида может отмечаться повышение АД. Необходимо проконтролировать АД перед началом лечения терифлуномидом, и периодически впоследствии. В случае повышения АД необходимо проводить соответствующую антигипертензивную терапию до и на фоне лечения терифлуномидом.

Инфекции

У пациентов с тяжелыми активными инфекциями начало лечения терифлуномидом необходимо откладывать до полного выздоровления.

В плацебо-контролируемых исследованиях при приеме терифлуномида повышения частоты тяжелых инфекций не наблюдалось. Однако, с учетом иммуномодулирующего эффекта препарата Терифлуномид, в случае развития у пациента тяжелой инфекции необходимо рассмотреть необходимость прекращения лечения препаратом, и перед возобновлением терапии необходимо оценить возможные преимущества и риски. В связи с длительным Т_1/2 препарата необходимо рассмотреть необходимость проведения процедуры ускоренного выведения терифлуномида с помощью колестирамина или активированного угля.

Пациенты, принимающие препарат Терифлуномид, должны немедленно сообщать о симптомах инфекций врачу. Пациенты с активными острыми и хроническими инфекциями не должны начинать лечение препаратом Терифлуномид до полного излечения. Прием препарата Терифлуномид не рекомендуется при тяжелом иммунодефиците, нарушениях со стороны костного мозга или при тяжелых неконтролируемых инфекциях.

Безопасность препарата Терифлуномид у пациентов с латентной формой туберкулеза неизвестна. Скрининг на туберкулез в клинических исследованиях систематически не проводился. Пациентам, имеющим положительный тест на туберкулез при скрининге, перед началом приема препарата Терифлуномид необходимо пройти соответствующее лечение.

Влияние на органы дыхания

В клинических исследованиях терифлуномида не наблюдалось случаев интерстициальных легочных нарушений. При постмаркетинговом применении терифлуномида наблюдались интерстициальные болезни легких, включая острый интерстициальный пневмонит.

Во время лечения лефлуномидом, активным метаболитом которого является терифлуномид, сообщалось о развитии интерстициальных болезней легких, обострении ранее существовавших интерстициальных болезней легких. Интерстициальные болезни легких могут развиваться остро в любое время в течение лечения и иметь различные клинические проявления.

Интерстициальные болезни легких могут приводить к летальному исходу.

Развитие новых или ухудшение существующих легочных симптомов, таких как кашель и одышка, сочетающихся с лихорадкой или без лихорадки, может быть причиной для прекращения терапии и для дальнейшего соответствующего обследования пациента. В случае необходимости отмены препарата следует рассмотреть вопрос о начале процедуры ускоренного выведения терифлуномида (см. раздел "Фармакокинетика", подраздел "Выведение").

Гематологические эффекты

В плацебо-контролируемых исследованиях наблюдалось уменьшение среднего количества лейкоцитов в крови приблизительно на 15% от исходного уровня (главным образом, нейтрофильных лейкоцитов и лимфоцитов) и количества тромбоцитов приблизительно на 10%. Перед началом терапии препаратом Терифлуномид и во время лечения необходимо проводить клинический анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов в периферической крови. На фоне терапии препаратом Терифлуномид необходимо проводить дополнительный мониторинг при появлении клинических симптомов и признаков, указывающих на наличие инфекции.

У пациентов с существующей анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушениями костномозгового кроветворения или имеющих высокий риск подавления костномозгового кроветворения, имеется повышенный риск развития гематологических нарушений при применении препарата Терифлуномид. В случае развития указанных нежелательных реакций для уменьшения концентрации терифлуномида в плазме крови необходимо рассмотреть вопрос о применении процедуры ускоренного выведения терифлуномида.

В случаях выраженных гематологических реакций, включая панцитопению, применение препарата Терифлуномид и любого другого подавляющего костномозговое кроветворение препарата должно быть прекращено, и следует рассмотреть вопрос о проведении процедуры ускоренного выведения терифлуномида.

Кожные реакции

В ходе клинических исследований терифлуномида не было выявлено ни одного случая развития тяжелых кожных реакций. Такие случаи, включая развитие синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, редко наблюдались при постмаркетинговом применении препарата.

У пациентов, получавших лефлуномид, исходное соединение, главным метаболитом которого является терифлуномид, также сообщалось об очень редких случаях развития лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

В случае появления язвенного стоматита прием терифлуномида следует прекратить. Если возникает подозрение, что наблюдаемые со стороны кожи и/или слизистых оболочек реакции принимают характер тяжелых генерализованных кожных реакций (синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза синдрома Лайелла), прием терифлуномида и любых других препаратов, потенциально вызывающих подобные реакции, необходимо прекратить и следует немедленно начать процедуру ускоренного выведения терифлуномида. В таких случаях пациенты не должны возобновлять лечение терифлуномидом (см. раздел "Противопоказания").

Периферическая невропатия

У пациентов, принимавших терифлуномид, наблюдались случаи периферической невропатии. После прекращения приема препарата состояние большинства пациентов улучшалось. Тем не менее, отмечалась значительная вариабельность исхода периферической невропатии, т.е. у некоторых пациентов невропатия разрешилась, а у части пациентов интенсивность симптомов не менялась. Если у пациента, принимавшего препарат Терифлуномид, диагностирована периферическая невропатия, следует рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата Терифлуномид и проведение процедуры ускоренного выведения терифлуномида.

Вакцинация

Два клинических исследования показали, что вакцинации инактивированным неоантигеном (первая вакцинация) или повторным антигеном (ревакцинация) или сенсибилизирующим антигеном (стимуляция) были безопасными и эффективными во время лечения терифлуномидом. Применение живых ослабленных вакцин может быть связано с риском инфицирования и поэтому его следует избегать.

Иммуносупрессивная и иммуномодулирующая терапия

Поскольку лефлуномид является исходным соединением для терифлуномида, одновременный прием терифлуномида с лефлуномидом не рекомендован.

Одновременное применение терифлуномида с антинеопластическими или иммуносупрессивными препаратами, используемыми для лечения рассеянного склероза, не изучался. Исследования по безопасности, в которых терифлуномид принимался одновременно с интерфероном бета или с глатирамера ацетатом на протяжении до одного года, не выявили проблем с безопасностью. Безопасность этой комбинации при длительном приеме для лечения рассеянного склероза не изучалась.

Применение у женщин детородного возраста/беременных женщин

Данные, полученные в ходе исследований, проведенных у животных, свидетельствуют об имеющемся риске для плода. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные способы контрацепции для предотвращения наступления беременности во время приема препарата Терифлуномид. Если терапия препаратом Терифлуномид прекращается, женщины должны продолжать контрацепцию до подтвержденного снижения концентрации терифлуномида в плазме крови до 0.02 мкг/мл или ниже. Женщинам, которые планируют беременность или беременны, следует рекомендовать провести процедуру ускоренного выведения терифлуномида для быстрого уменьшения концентрации терифлуномида в плазме крови. Без процедуры ускоренного выведения терифлуномида, время достижения концентрации препарата в плазме крови меньшей или равной 0.02 мкг/мл в среднем составляет 8 месяцев; однако из-за индивидуальных различий в процессе выведения терифлуномида, этот период может длиться до 2 лет. Процедура ускоренного выведения терифлуномида может применяться в любое время после прекращения терапии препаратом Терифлуномид (см. раздел "Фармакокинетика", подраздел "Выведение").

Применение у мужчин

Риск эмбриофетальной токсичности, связанной с лечением терифлуномидом мужчины, считается низким.

Переход на или с препарата Терифлуномид

На основании клинических данных, относящихся к одновременному применению терифлуномида с интерфероном бета или с глатирамера ацетатом, можно сказать, что нет никакой необходимости в периоде ожидания при начале терапии терифлуномидом после интерферона бета или глатирамера ацетата, или при начале терапии интерфероном бета или глатирамера ацетатом после терапии терифлуномидом.

В связи с длительным Т_1/2 натализумаба одновременная системная экспозиция, и, следовательно, одновременное воздействие на иммунную систему может произойти в случае начала терапии препаратом Терифлуномид в течение 2-3 месяцев после прекращения приема натализумаба. Поэтому следует соблюдать меры предосторожности при переходе с терапии натализумабом на Терифлуномид.

С учетом Т_1/2 финголимода необходим 6-недельный интервал без терапии для элиминации из организма циркулирующих веществ. От 1 до 2 месяцев необходимо для возвращения количества лимфоцитов к норме после прекращения применения финголимода. Начало лечения препаратом Терифлуномид в течение этого временного интервала может привести к одновременной системной экспозиции финголимода и терифлуномида. Это может иметь следствием аддитивное воздействие на иммунную систему. Поэтому следует соблюдать меры предосторожности при переходе с терапии финголимодом на терапию препаратом Терифлуномид.

У пациентов с рассеянным склерозом медиана периода полувыведения (Т_1/2z) из организма была приблизительно 19 дней на фоне приема повторных доз терифлуномида в дозе 14 мг. Если принято решение о прекращении лечения препаратом Терифлуномид в течение 5 периодов полувыведения (приблизительно 3.5 месяца, хотя у некоторых пациентов может быть и дольше) начало другой терапии приведет к одновременной системной экспозиции с препаратом Терифлуномид. Это может привести к аддитивному воздействию на иммунную систему, что требует обязательного соблюдения мер предосторожности.

Лактоза

Поскольку таблетки препарата Терифлуномид содержат лактозу, пациентам с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот лекарственный препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Терифлуномид не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или пользоваться механизмами. Однако при возникновении нежелательных явлений со стороны нервной системы, например, головокружения, следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности.

Индукторы или ингибиторы изофермента CYP3A4

На основании данных исследований in vitro можно полагать, что окислительный метаболизм пазопаниба в микросомах печени человека протекает, в основном, при участии изофермента CYP3A4, с незначительным вкладом CYP1A2 и CYP2C8. Таким образом, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут изменять метаболизм пазопаниба.

Ингибиторы изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP

Пазопаниб является субстратом для изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP.

Одновременное применение пазопаниба (400 мг 1 раз/сут) с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 и Р-gp, кетоконазолом (400 мг 1 раз/сут) последовательно в течение 5 дней приводило к 66% и 45%-ному повышению средних значений AUC_(0-24) и C_max пазопаниба, соответственно, по сравнению с применением пазопаниба без сопутствующих препаратов (400 мг 1 раз/сут в течение 7 дней). При повышении дозы в диапазоне от 50 мг до 2000 мг препарата величины C_max и AUC пазопаниба возрастали в меньшей степени, чем пропорционально дозе. Таким образом, у большинства пациентов после снижения дозы пазопаниба до 400 мг 1 раз/сут в присутствии мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 наблюдаются величины экспозиции, аналогичные таковым, как после введения пазопаниба без сопутствующих препаратов в дозе 800 мг 1 раз/сут. Однако у некоторых пациентов величина системной экспозиции к пазопанибу при этом может оказаться более значительной, чем наблюдаемая после введения пазопаниба без сопутствующих препаратов в дозе 800 мг.

Совместное применение пазопаниба с другими мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (такими как итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефозадон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) может приводить к повышению концентрации пазопаниба. Грейпфрутовый сок также может увеличивать концентрацию пазопаниба.

Применение 1500 мг лапатиниба-субстрата и слабого ингибитора изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP - с 800 мг пазопаниба приводит к увеличению примерно на 50–60% средних величин AUC_(0-24) и С_max пазопаниба по сравнению с применением одного пазопаниба в дозе 800 мг. Совместное применение пазопаниба с ингибиторами изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP (например, лапатиниб) приводит к повышению концентрации пазопаниба в плазме. Одновременное применение с мощным P-gp или BCRP ингибиторами может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, в т.ч. числе распределение в ЦНС.

Следует избегать одновременного применения пазопаниба с мощным ингибитором изофермента CYP3A4. Если клинически приемлемой альтернативы мощному ингибитору изофермента CYP3A4 не имеется, доза пазопаниба должна быть снижена до 400 мг/сут на весь период применения сопутствующей терапии. В случае развития нежелательных явлений, связанных с лекарственными препаратами, может рассматриваться возможность дальнейшего снижения дозы.

Следует избегать совместного применения препарата с мощными ингибиторами P-gp, либо применять альтернативные препараты, не обладающие или обладающие минимальным ингибирующим действием на P-gp.

Индукторы изофермента CYP3A4

Индукторы изофермента CYP3A4, например рифампицин, могут уменьшать плазменную концентрацию пазопаниба. Одновременное применение с мощным P-gp или BCRP индукторами может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, в т.ч. распределение в ЦНС. Рекомендуется выбор альтернативных препаратов, не обладающих или обладающих минимальной ингибирующей активностью в отношении изофермента CYP3A4.

Влияние пазопаниба на субстраты цитохрома Р450

В исследованиях in vitro микросом печени человека было доказано, что пазопаниб ингибирует изоферменты CYP1А2, 3А4, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 и 2Е1. Способность к индукции изофермента CYP3A4 у человека была продемонстрирована в исследованиях in vitro с использованием человеческого Х-рецептора прегнана (PXR). В исследованиях фармакологических свойств пазопаниба, где препарат применялся в дозе 800 мг 1 раз/сут, было показано, что пазопаниб не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (субстрат СYP1А2), варфарина (субстрат CYP2C9) или омепразола (субстрат CYP2C19) у пациентов со злокачественными новообразованиями.

Пазопаниб приводил к увеличению средних значений AUC и С_max мидазолама (субстрат CYP3A4) примерно на 30% и повышению на 33-64% соотношения концентраций декстрометорфана и декстрорфана в моче после приема внутрь декстрометорфана (субстрат CYP2D6).

Совместное применение пазопаниба в дозе 800 мг 1 раз/сут и паклитаксела в дозе 80 мг/м² (субстрат CYP3A4 и CYP2C8) 1 раз в неделю приводило, в среднем, к увеличению AUC и С_max паклитаксела на 26% и 31% соответственно.

Одновременное применение пазопаниба с субстратами изоферментов CYP3A4, 2D6, 2C8 с узким терапевтическим диапазоном не рекомендуется.

Влияние пазопаниба на другие ферменты и транспортные белки

Исследования in vitro также показали, что пазопаниб является мощным ингибитором UGT1A1 и OATP1B1 с подавляющей дозой (IC₅₀) 1.2 мкМ и 0.79 мкМ соответственно.

Пазопаниб может повышать концентрации лекарственных препаратов, выведение которых осуществляется в основном при участии UGT1A1 и OATP1B1.

Одновременное применение пазопаниба и симвастатина

Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает частоту повышения активности АЛТ. В объединенной популяции пациентов, участвовавших в исследованиях при монотерапии пазопанибом, о повышении активности АЛТ>3×ВГН сообщалось у 126 из 895 (14%) пациентов, которые не принимали статин, и у 11 из 41 (27%) пациентов, одновременно принимавших симвастатин (р = 0.038). Если у пациента, одновременно принимающего симвастатин, повышается активность АЛТ, следует выполнить рекомендации по дозированию пазопаниба и отменить симвастатин. Данных для оценки риска одновременного применения альтернативных статинов и пазопаниба недостаточно.

Влияние приема пищи на фармакокинетику пазопаниба

Прием пазопаниба вместе с насыщенной или бедной жирами пищей приводит к примерно двукратному увеличению AUC и С_max препарата.

Лекарственные препараты, которые повышают рН желудочного сока

Одновременное применение пазопаниба и эзомепразола снижает биодоступность пазопаниба приблизительно на 40% (AUC и C_max). Следует избегать одновременного применения пазопаниба с лекарственными препаратами, которые повышают рН желудочного сока. При необходимости одновременного применения ингибитора протонной помпы (ИПП) рекомендуется принимать дозу пазопаниба вне приема пищи, 1 раз/сут вечером, одновременно с ИПП. При необходимости одновременного применения антагониста Н₂-рецепторов, пазопаниб следует принимать вне приема пищи, как минимум, за 2 ч до или, по меньшей мере, через 10 ч после приема антагониста Н₂-рецепторов. Пазопаниб следует принимать, по меньшей мере, за 1 ч до или через 2 ч после применения антацидов короткого действия. Рекомендации по одновременному применению ИПП и антагонистов Н₂-рецепторов основаны на физиологических особенностях человеческого организма.

Взаимодействие, связанное с влиянием других лекарственных средств на фармакокинетику терифлуномида

Главный путь биотрансформации терифлуномида - гидролиз; второстепенный путь - окисление, с минимальным участием в нем изоферментов цитохрома системы Р450 (CYP) и изоферментов моноаминоксидазы, содержащих флавин.

Мощные индукторы изоферментов цитохрома Р450 (CYP)

Одновременное ежедневное применение рифампицина (индуктора изоферментов CYP2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 3А) в дозе 600 мг 1 раз/сут в течение 22 дней, а также прием индуктора эффлюксных переносчиков Р-гликопротеина [Р-gp] и белка резистентности к раку молочной железы [BCRP] и терифлуномида (разовая доза, составляющая 70 мг) приводили к снижению системной экспозиции терифлуномида приблизительно на 40%. Во время лечения терифлуномидом рифампицин и другие известные индукторы CYP и переносчиков белков, такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и зверобой продырявленный следует назначать с осторожностью.

Колестирамин или активированный уголь

Не рекомендован одновременный прием терифлуномида и колестирамина или активированного угля, поскольку это ведет к быстрому и существенному уменьшению концентрации терифлуномида в плазме крови, за исключением случаев, когда необходимо ускоренное выведение терифлуномида. Считается, что механизм ускоренного выведения обусловлен прерыванием печеночно-кишечной рециркуляции терифлуномида и/или желудочно-кишечным диализом терифлуномида.

Взаимодействие, связанное с влиянием терифлуномида на фармакокинетику других лекарственных средств

Воздействие терифлуномида на субстрат CYP2С8 (репаглинид)

Было отмечено увеличение среднего значения С_max и AUC для репаглинида (1.7- и 2.4-кратное, соответственно) после приема повторных доз терифлуномида, что позволяет предположить, что терифлуномид является ингибитором изофермента CYP2С8 in vivo. Поэтому на фоне приема терифлуномида лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью изофермента CYP2С8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, следует применять с осторожностью.

Воздействие терифлуномида на пероральные контрацептивы (0.03 мг этинилэстрадиола и 0.15 мг левоноргестрела)

На фоне приема повторных доз терифлуномида было отмечено увеличение средних значений С_max и AUC_0-24 для этинилэстрадиола (1.58- и 1.54-кратное, соответственно) и С_max и AUC_0-24 левоноргестрела (1.33- и 1.41-кратное, соответственно). Хотя не ожидается, что взаимодействие с терифлуномидом окажет неблагоприятное воздействие на эффективность пероральных контрацептивов, следует его учитывать при выборе и коррекции доз пероральных контрацептивов при их комбинации с терифлуномидом.

Воздействие терифлуномида на субстрат изофермента CYP1А2 (кофеин)

Прием повторных доз терифлуномида снижал средние значения С_max и AUC_0-24 кофеина (субстрата изофермента CYP1А2) на 18% и 55%, соответственно, что позволяет предположить, что терифлуномид in vivo является слабым индуктором изофермента CYP1А2. В связи с этим лекарственные препараты, метаболизирующиеся с помощью изофермента CYP1А2 (такие, как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин), следует применять с осторожностью во время лечения терифлуномидом, поскольку это может привести к снижению эффективности этих препаратов.

Воздействие терифлуномида на варфарин

Прием повторных доз терифлуномида не оказывал влияния на фармакокинетику S-варфарина что свидетельствует о том, что терифлуномид не является ингибитором или индуктором изофермента CYP2С9. Тем не менее, было отмечено уменьшение на 25% пикового МНО при одновременном применении терифлуномида и варфарина, по сравнению с монотерапией варфарином. Поэтому при одновременном применении варфарина и терифлуномида рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом и мониторинг МНО.

Влияние терифлуномида на субстраты переносчиков органических анионов 3 (ПОА3)

На фоне курсового приема терифлуномида наблюдается увеличение С_max и AUC_0-24 (1.43 и 1.54-кратное, соответственно) цефаклора, что свидетельствует в пользу того, что in vivo терифлуномид является ингибитором ПОА3. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении терифлуномида и субстратов ПОА3, таких как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат и зидовудин.

Влияние терифлуномида на субстраты BCRP и/или транспортирующие органические анионы полипептиды В1 и В3 (ОАТР1В1/В3)

На фоне приема повторных доз терифлуномида наблюдалось увеличение средних значений С_max и AUC_0-24 (2.64- и 2.51- кратное, соответственно) розувастатина. Однако не наблюдалось заметного влияния данного увеличения системной экспозиции розувастатина в плазме крови на активность ГМГ-КоА-редуктазы. Рекомендуется 50% снижение дозы розувастатина при его одновременном приеме с терифлуномидом. Другие субстраты BCRP (такие как метотрексат, топотекан, сульфасалазин, даунорубицин, доксорубицин) и субстраты семейства ОАТР, особенно ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (такие как симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин) одновременно с терифлуномидом следует применять с осторожностью. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет появления признаков и симптомов повышения системной экспозиции этих лекарственных средств, и, при необходимости, следует рассмотреть вопрос о снижении их доз.

В клинических исследованиях пазопаниб применялся в дозах до 2000 мг.

Симптомы: дозолимитирующая токсичность (повышенная утомляемость 3 степени) и артериальная гипертензия 3 степени наблюдались у 1 из 3 пациентов, принявших 2000 мг и 1000 мг пазопаниба в сутки, соответственно. Возможно усиление описанных выше побочных реакций.

Лечение: проведение симптоматической терапии. Вследствие высокой степени связывания пазопаниба с белками плазмы его выведение при гемодиализе незначительно.

Симптомы

Информации по передозировке или отравлении терифлуномидом у человека нет. Здоровые добровольцы принимали терифлуномид в дозе 70 мг ежедневно в течение 14 дней. Наблюдаемые нежелательные реакции соответствовали профилю безопасности терифлуномида при приеме пациентами с рассеянным склерозом.

Лечение

В случае значимой передозировки или отравления для ускоренного выведения терифлуномида рекомендуется прием колестирамина или активированного угля. Рекомендованной процедурой является прием колестирамина в дозе 8 г 3 раза/сут в течение 11 дней, в случае плохой переносимости этой дозы, можно снизить дозу колестирамина до 4 г 3 раза/сут. В качестве альтернативного варианта можно принимать по 50 г активированного угля каждые 12 ч на протяжении 11 дней.