Воцинти и Копиктра

Лечение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; лечение рефлюкс-эзофагита (эрозивного эзофагита).

Поддерживающая терапия рефлюкс-эзофагита (эрозивного эзофагита) у пациентов с рецидивирующим течением заболевания.

Профилактика рецидива язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки при применении ацетилсалициловой кислоты в низких дозах, при применении НПВП.

В качестве вспомогательного средства при терапии инфекции Helicobacter pylori при поражении желудка и двенадцатиперстной кишки, MALT-лимфоме желудка, идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, состоянии желудка после эндоскопической резекции по поводу рака ранней стадии или Helicobacter pylori-ассоциированном гастрите.

Лечение взрослых пациентов при рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфоме после, по крайней мере, двух предшествующих режимов системной терапии.

Принимают внутрь.

Доза составляет 10-20 мг/сут.

Частота и длительность применения зависят от показаний и схемы лечения.

Повышенная чувствительность к вонопразану, нарушения функции печени, одновременное применение с атазанавиром или рилпивирином, детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

Заболевания печени, заболевания почек, пациенты пожилого возраста.

Повышенная чувствительность к дувелисибу; тяжелые и жизнеугрожающие инфекции; цитомегаловирусная инфекция (с клинической картиной и бессимптомная виремия); пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii; нарушение функции печени (повышение активности печеночных трансаминаз в 5 раз выше ВГН); пневмонит неинфекционного генеза; диарея легкой или умеренной тяжести (частота стула до 6 раз/сут), резистентная к терапии противодиарейными средствами; тяжелая диарея (частота стула более 6 раз/сут; нейтропения (АЧН менее 0.5×10⁹/л); жизнеугрожающая тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 25×10⁹/л); тяжелая тромбоцитопения, сопровождающаяся кровотечением средней степени тяжести; одновременное применение с мощными индукторами изофермента CYP3А; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

С осторожностью: инфекции; диарея легкой или умеренной тяжести, отвечающая на терапию противодиарейными средствами; бессимптомный колит легкой степени; нарушение функции печени (повышение активности печеночных трансаминаз менее чем в 5 раз ВГН); нейтропения (АЧН 0.5-1.0×10⁹/л); тяжелая тромобоцитопения, сопровождающаяся кровотечением легкой степени тяжести; одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Аллергические реакции: крапивница, отк кожи, ощущение стеснения в груди, чувство нехватки воздуха, потемнение в глазах, головокружение, артериальная гипотензия (анафилактическая реакция и анафилактический шок).

Со стороны кожи и подкожных тканей: тяжелые кожные реакции, включая выраженную кожную сыпь, крапивницу, покраснение кожи по всему телу, сильный зуд, образование пузырей, шелушение и отек кожи, воспаление слизистых оболочек (синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, многоформная эритема).

Со стороны пищеварительной системы: боли в животе, диарея (псевдомембранозный колит), желтуха, нарушение функции печени; нечасто - тошнота, вздутие живота; нарушение функциональных проб печени, в т.ч. повышение активности ГГТ, АСТ.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лимфоцитоз, лейкопения, лимфопения.

Со стороны нервной системы: головная боль.

Со стороны дыхательной системы: кашель, одышка, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции нижних дыхательных путей, пневмония.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, диарея или колит, тошнота, рвота, боль в животе, мукозит, запор, повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, повышение активности липазы и сывороточной амилазы.

Со стороны обмена веществ: гипокалиемия, гиперкалиемия, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипоальбуминемия, повышение концентрации креатинина, гипокальциемия.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечно-скелетная боль, боль в суставах.

Прочие: слабость, лихорадка, отек, сыпь.

Калий-конкурентный блокатор секреции соляной кислоты (КБСК). Уменьшает количество кислоты, образующейся в желудке.

Ингибитор фосфатидилинозитол 3-киназы (PI3K) с ингибирующей активностью преимущественно в отношении PI3K-δ и PI3K-γ изоформ, экспрессируемых в нормальных и злокачественных В-клетках. Дувелисиб вызывал ингибирование роста и снижение жизнеспособности клеточных линий, полученных из злокачественных В-клеток, и в первичных опухолевых клетках хронического лимфоцитарного лейкоза. Дувелисиб ингибирует несколько ключевых клеточных сигнальных путей, включая передачу сигналов В-клеточным рецептором и CXCR12-опосредованный хемотаксис злокачественных В-клеток. Кроме того, дувелисиб ингибирует CXCL2-индуцированную миграцию Т-клеток и М-КСФ (колониестимулирующий фактор) и ИЛ-4 (интерлейкин) управляемую поляризацию М2 макрофагов. У пациентов, получавших дувелисиб в рекомендуемой дозе 25 мг 2 раза/сут, наблюдалось снижение содержания фосфорилированной протеинкиназы В, являющейся маркером ингибирования PI3K в нисходящих сигнальных путях.

Абсолютная биодоступность дувелисиба у здоровых добровольцев после однократного перорального приема в дозе 25 мг составила 42%. Медиана Т_max составила 1-2 ч. Дувелисиб можно применять независимо от приема пищи. 98% дувесилиба связывается с белками плазмы крови независимо от концентрации. Среднее соотношение кровь/плазма составляет 0.5. Средняя геометрическая (CV%) величина кажущегося объема распределения в равновесном состоянии (V_ss/F) составляет 28.5 л (62%). Дувелисиб является субстратом Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы.

Дувелисиб метаболизируется преимущественно изоформой CYP3A4 цитохрома Р450. Средняя геометрическая величина (CV%) системного клиренса в равновесном состоянии составляет 4.2 л/ч (56%) у пациентов с лимфомой и лейкозом. Средняя геометрическая величина (CV%) конечного Т_1/2 дувелисиба составляет 4.7 ч (57%). После приема внутрь однократной дозы 25 мг меченого радиоактивным изотопом дувелисиба 79% радиоактивных веществ выводилось с калом (11% в неизмененном виде) и 14% почками (<1% в неизмененном виде).

В качестве меры предосторожности, вонопразан не следует применять при вероятной или существующей беременности, если только ожидаемая польза терапии для матери превышает любой возможный риск для плода.

Не установлено выделяется ли вонопразан с грудным молоком у человека. Применение в период грудного вскармливания противопоказано.

Противопоказано применение дувелисиба при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом и мужчины, имеющие партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, должны использовать эффективные методы контрацепции в течение всего периода лечения препаратом и как минимум в течение 1 месяца после приема последней дозы. Перед началом применения дувелисиба следует провести тест на беременность. На основании данных исследований, проведенных на животных (исследование яичек), применение дувелисиба может снижать мужскую фертильность.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Рекомендуется прекратить применение вонопразана у пациентов с подтвержденными нарушениями функции печени или, если у них возникают признаки или симптомы, указывающие на нарушения функции печени.

Применение вонопразана приводит к повышению рН желудочного содержимого и поэтому не рекомендуется его принимать с лекарственными препаратами, всасывание которых зависит от кислого рН желудочного содержимого

Перед применением вонопразана следует исключить наличие злокачественной опухоли желудка, т.к. прием вонопразана может маскировать симптомы рака желудка.

Применение лекарственных препаратов, повышающих рН желудочного содержимого, может сопровождаться повышением риска инфицирования ЖКТ Clostridium difficile. Псевдомембранозный колит может быть обусловлен применением антибиотиков для эрадикации H.pylori в комбинации с вонопразаном. В случае появления боли в животе и частых эпизодов диареи, следует предпринять соответствующие меры, включая немедленное прекращение приема препарата и обращение к врачу за медицинской помощью.

Сообщалось, что вероятность перелома костей (бедра, запястья или позвоночника) может увеличиться при приеме вонопразана вместе с другими лекарственными средствами, снижающими кислотность желудка. Это особенно вероятно при лечении в течение одного года или более.

При применении вонопразана в течение длительного времени (более 1 года) следует регулярно контролировать состояние пациента, особенно состояние функции печени и почек.

До начала применения дувелисиба необходимо провести лечение инфекций. Следует предупредить пациентов о необходимости сообщать о любых новых или ухудшении существующих симптомов инфекций. При инфекциях тяжелой степени и выше необходимо приостановить лечение дувелисибом до разрешения инфекции, затем возобновить лечение в той же или сниженной дозе.

Во время лечения дувелисибом следует проводить профилактику пневмонии, вызываемой Pneumocystis jirovecii. После завершения лечения дувелисибом профилактику необходимо продолжать до повышения абсолютного количества CD4+ Т-лимфоцитов более 200 клеток/мкл. В случае подозрений на пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii, любой тяжести, лечение дувелисибом необходимо приостановить. Если инфекция подтверждена, лечение необходимо прекратить.

Также во время лечения дувелисибом целесообразно рассмотреть возможность профилактического применения противовирусных препаратов с целью предупреждения цитомегаловирусной инфекции, включая ее реактивацию. При наличии клинической картины цитомегаловирусной инфекции или виремии следует приостановить лечение препаратом до разрешения инфекции или виремии. Если лечение дувелисибом возобновлено, следует использовать ту же или сниженную дозу и как минимум ежемесячно обследовать пациентов на предмет реактивации цитомегаловирусной инфекции.

Следует предупредить пациентов о необходимости сообщать о возникновении или ухудшении диареи. При диарее легкой или средней степени тяжести или бессимптомном колите легкой степени тяжести следует начать терапию противодиарейными средствами, коррекции дозы дувелисиба не требуется. Необходимо как минимум еженедельное наблюдение за пациентом до разрешения диареи или колита. При диарее, резистентной к терапии противодиарейными средствами, следует приостановить лечение дувелисибом до разрешения симптомов и начать симптоматическую терапию глюкокортикоидами, действующими в кишечнике, (например, будесонид). Необходимо как минимум еженедельное наблюдение за пациентом до разрешения симптомов. После разрешения диареи следует рассмотреть возможность возобновления приема дувелисиба в сниженной дозе. При рецидивирующей тяжелой диарее или рецидивирующем колите любой степени тяжести лечение дувелисибом необходимо прекратить. Также необходимо прекратить прием дувелисиба при жизнеугрожающей диарее или колите.

Проявлениями серьезных кожных реакций могут быть зуд, эритема и макуло-папулезная сыпь. Менее частыми проявлениями - экзантема, десквамация, эритродерма, шелушение кожи, некроз кератиноцитов и папулезная сыпь. Следует предупредить пациентов о необходимости сообщать о любых новых или ухудшении существующих кожных реакций. Необходимо провести пересмотр сопутствующей терапии с исключением препаратов, потенциально связанных с развитием кожных реакций. При кожных реакциях легкой или средней степени тяжести коррекции дозы дувелисиба не требуется, следует начать симптоматическую терапию эмолентами, антигистаминными средствами (при зуде) или глюкокортикоидами для местного применения и проводить тщательное наблюдение за состоянием пациента. При тяжелых кожных реакциях необходимо приостановить прием дувелисиба до разрешения симптомов и начать симптоматическую терапию глюкокортикоидами (для системного или для местного применения) или антигистаминными средствами (при зуде). Необходимо как минимум еженедельное наблюдение за состоянием пациента до разрешения симптомов. После разрешения кожной реакции следует возобновить прием дувелисиба в сниженной дозе. Если тяжелая кожная реакция не регрессирует, ухудшается, рецидивирует или является жизнеугрожающей, лечение дувелисибом следует прекратить. У пациентов с синдромом Стивенса-Джонсона, токсическим эпидермальным некролизом или лекарственной реакцией с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром) любой степени тяжести лечение дувелисибом также необходимо прекратить.

Лечение дувелисибом следует приостановить у пациентов с новыми или прогрессирующими легочными симптомами, такими как кашель, одышка, гипоксия, интерстициальные инфильтраты при рентгенологическом обследовании или падение сатурации более чем на 5%, а также следует провести оценку этиологии симптомов. У пациентов с инфекционным пневмонитом лечение дувелисибом может быть возобновлено в прежней дозе после разрешения инфекции и легочных симптомов. При неинфекционном пневмоните средней степени тяжести необходимо начать терапию глюкокортикоидами для системного применения и возобновить прием дувелисиба в сниженной дозе после выздоровления. При рецидивирующем или резистентном к терапии глюкокортикоидами неинфекционном пневмоните лечение дувелисибом следует прекратить. При тяжелом или жизнеугрожающем неинфекционном пневмоните необходимо прекратить лечение дувелисибом и начать терапию глюкокортикоидами для системного применения.

Необходимо мониторировать показатели функции печени во время лечения дувелисибом. При повышении активности АЛТ, ACT средней степени тяжести (3-5 ВГН) коррекция дозы дувелисиба не требуется, следует мониторировать активность ACT, АЛТ как минимум еженедельно до снижения менее чем 3 ВГН. При тяжелом повышении АЛТ, ACT (5-20 ВГН) необходимо приостановить лечение и мониторировать активность ACT, АЛТ как минимум еженедельно до снижения менее 3 ВГН. Затем возобновить прием дувелисиба в той же (при первом эпизоде такого повышения ACT, АЛТ) или сниженной дозе при последующих эпизодах. При жизнеугрожающем повышении АЛТ, ACT (более 20 ВГН) необходимо прекратить лечение дувелисибом.

В течение первых 2 месяцев применения дувелисиба мониторинг числа нейтрофилов следует проводить как минимум каждые 2 недели; у пациентов с количеством нейтрофилов менее 1.0×10⁹/л (тяжелая или жизнеугрожающая степень нейтропении) - как минимум еженедельно. У пациентов с числом нейтрофилов менее 0.5×10⁹/л (жизнеугрожающая нейтропения) следует приостановить лечение препаратом. Мониторинг АЧН следует продолжать до повышения более 0.5×10⁹/л. Затем возобновить лечение в той же (как и при первом эпизоде нейтропении) или сниженной дозе при последующих эпизодах.

Одновременное применение вонопразана может повлиять на всасываемость препаратов, биодоступность которых зависит от рН желудка.

При одновременном применении с вонопразаном эффекты атазанавира и рилпивирина могут быть снижены (одновременное применение противопоказано).

С осторожностью применять совместно со следующими лекарственными средствами: ингибиторы CYP3A4 (в т.ч. кларитромицин) - при совместном применении с кларитромицином может повышаться концентрация вонопразана в плазме.

При одновременном применении возможно усиление действия сердечных гликозидов.

При одновременном применении возможно снижение эффективности интраконазола, противоопухолевых препаратов ингибиторов тирозинкиназы (гефитиниб, нилотиниб, эрлотиниб), противовирусного препарата нелфинавира.

При одновременном применении с кортикостероидами возможно повышение риска развития остеопороза.

Одновременное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A уменьшает AUC дувелисиба, в результате может снижаться эффективность последнего.

Одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A увеличивает AUC дувелисиба, в результате может увеличиваться риск токсичности последнего.

При одновременном применении с дувелисибом повышается AUC чувствительных субстратов изофермента CYP3A4, что может увеличивать риск токсичности этих лекарственных средств. Следует рассмотреть снижение дозы лекарственных препаратов - чувствительных субстратов изофермента CYP3A4 и проводить мониторинг симптомов их токсичности.