Вприв и Фентанил

• для длительного лечения пациентов с болезнью Гоше I типа.

Для парентерального применения

Болевой синдром сильной и средней интенсивности: послеоперационная боль, стенокардия, инфаркт миокарда, боль у онкологических больных. Премедикация перед хирургическими операциями. Как дополнительное обезболивающее средство при операциях под местной анестезией. Послеоперационная анестезия. Нейролептанальгезия (в комбинации с дроперидолом).

Для трансдермального применения

Хронические боли при онкологических заболеваниях; некупируемые боли; хронический болевой синдром у детей старше 2 лет, принимавших опиоидные анальгетики.

Для интраназального применения

Для интраназального применения: для купирования прорывной боли у взрослых, которые уже получают опиоидные анальгетики по поводу хронической боли, обусловленной онкологическим заболеванием.

Для внутривенных инфузии.

Вприв следует применять под контролем врача, имеющего опыт лечения пациентов с болезнью Гоше. У больных, которым препарат применяли 3 раза и более, при условии хорошей переносимости лечения, под контролем медицинского сотрудника возможно дальнейшее применение препарата продолжить в домашних условиях.

Дозы

Рекомендуемая доза составляет 60 ЕД/кг 1 раз в 2 недели.

Дозу можно корректировать индивидуально, на основании достижения ожидаемого эффекта и его сохранения. В клинических исследованиях применяли дозы препарата от 15 до 60 ЕД/кг 1 раз в 2 недели. Применение доз выше 60 ЕД/кг не изучали.

Проводимая ферментозаместительная терапия

Пациентам, которые получают имиглюцеразу с целью ферментнозаместителыюй терапии при болезни Гоше I типа, можно начинать терапию препаратом Вприв сразу после отмены проводимой ранее терапии, препарат назначают в той же дозе и с той же частотой применения.

Нарушение функции печени и почек

Коррекции дозы не требуется у больных с нарушениями печени и почек, учитывая особенности фармакокинетики и фармакодинамики велаглюцеразы альфа.

Применение у детей

В клинических исследованиях 20 из 94 пациентов (21%) относились к детскому возрасту (от 4 до 17 лет). Профили эффективности и безопасности у взрослых и детей были близки.

У пожилых (старше 65 лет)

Коррекции дозы не требуется.

Способ введения

Только для внутривенных инфузий!

Продолжительность инфузионного введения - 60 минут. Вприв необходимо развести, препарат предназначен только для внутривенных инфузии. Содержимое флакона - только для однократного применения. Препарат следует вводить только через фильтр диаметром 0,22 мкм.

Следует соблюдать правила асептики.

Инструкция по восстановлению и разведению препарата Вприв:

1. Следует определить количество флаконов, содержимое которых необходимо развести, с учетом массы тела больного и рекомендуемой дозой.

2. Требуемое количество флаконов извлекаются из холодильника.

• разведение флаконов 400 ЕД/мл. В каждый флакон поместить 4,3 мл стерильной воды для инъекций;
• разведение флаконов 200 ЕД/мл. В каждый флакон поместить 2,2 мл стерильной воды для инъекций.

3. После разведения, осторожно переверните флаконы. Не встряхивать. Флакон с 400 ЕД будет содержать экстрагируемый объем 4,0 мл (100 ЕД/мл) или с 200 ЕД - 2,0 мл (100 ЕД/мл).

4. Перед следующим разведением оцените содержимое флакона - раствор должен быть слабо прозрачным и бесцветным (см. «Описание»); не применяйте препарат, если раствор изменил цвет или в нем обнаружены посторонние включения.

5. Следует извлечь рассчитанный объем препарата из соответствующего количества флаконов и развести в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Осторожно перемешайте. Не встряхивать.

Введение препарата следует начать в течение 24 часов после разведения.

Применяют в/в (струйно или капельно), в/м, интраназально, накожно. Режим дозирования подбирают индивидуально в соответствии с возрастом, массой тела, общим состоянием, сопутствующими заболеваниями, приемом других лекарственных средств, видом проводимого оперативного вмешательства.

• тяжелые аллергические реакции на активное вещество или к любому из вспомогательных веществ.

Повышенная чувствительность к фентанилу; нарушения сознания, опухоли головного мозга; брадиаритмия, артериальная гипотензия, печеночная и/или почечная недостаточность, дыхательная недостаточность (пневмония, ателектаз и инфаркт легкого, бронхиальная астма, склонность к бронхоспазму); внутричерепная гипертензия. Тяжелое угнетение дыхательного центра, острые хирургические заболевания органов брюшной полости до установления диагноза; операции кесарева сечения и другие акушерские операции в стадии до извлечения плода (угроза угнетения дыхания новорожденного); выраженная легочная гипертензия, экстрапирамидные расстройства; для парентерального применения - детский возраст до 1 года; для интраназального применения - терапия острой боли, отличной от прорывной, перенесенная ранее радиотерапия лицевой области, рецидивы носового кровотечения; детский возраст до 18 лет; для накожного применения - раздраженная, облученная кожа на месте аппликации, детский возраст до 2 лет.

С осторожностью

Миастения, гипотиреоз, заболевания легких, дыхательная недостаточность, алкоголизм, почечная/печеночная недостаточность, беременность, одновременный прием инсулина, ГКС и гипотензивных препаратов, черепно-мозговая травма, гипертрофия предстательной железы, стриктуры мочеиспускательного канала, склонность к суициду, гипертермия, прием ингибиторов МАО, пациенты пожилого возраста, ослабленные пациенты.

Данные о нежелательных реакциях включают информацию по 5 клиническим исследованиям по применению препарата у 94 пациентов в возрасте 4-71 лет (46 мужчин и 48 женщин) с болезнью Гоше I типа, у которых применяли велаглюцеразу альфа в дозах от 15 до 60 ЕД/кг 1 раз в 2 недели. У 54 пациентов лечение проводили впервые, а у 40 ранее применяли имиглюцеразу.

Наиболее серьезными нежелательными реакциями у пациентов в клинических исследованиях были реакции гиперчувствительности.

Наиболее частыми нежелательными реакциями были реакции, связанные с инфузией.

Наиболее часто отмечены следующие симптомы, связанные с инфузионным введением препарата: головная боль, головокружение, снижение АД, повышение АД, тошнота утомляемость/астения, и лихорадка/повышение температуры тела. Препарат отменяли только по причине нежелательных реакций, связанных с инфузией.

Нежелательные реакции, отмеченные более чем у 1 пациента с болезнью Гоше I типа, перечислены ниже. Информация представлена в соответствии с Конвенцией MеdDRA по системе класса органа и в зависимости от частоты возникновения: очень часто (≥ 1/10) и часто (≥ 1/100 до <1/10). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке снижения степени серьезности.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто - реакции повышенной чувствительности.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, повышение АД, снижение АД, «приливы» крови к коже лица.

Нарушения со стороны ЖКТ: часто - боль в животе/боль в верхних отделах живота, тошнота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, крапивница.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - боли в костях, суставах, боль в спине

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - реакции, связанные с инфузией, утомляемость/астения, лихорадка/повышение температура тела.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - увеличение продолжительности активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), положительная реакция на нейтрализующие антитела.

У детей

Профиль переносимости препарата у детей 4-17 лет не отличался от соответствующих наблюдений у взрослых.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм, ларингоспазм, угнетение дыхания вплоть до остановки (высокие дозы).

Со стороны нервной системы: головная боль, угнетение или парадоксальное возбуждение ЦНС, судороги, повышение внутричерепного давления.

Со стороны органов чувств: нечеткость зрительного восприятия, диплопия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, запор, печеночная колика (у больных имевших ее в анамнезе), метеоризм, спазм сфинктера Одди.

Прочие: аллергические реакции различной выраженности, брадикардия (вплоть до остановки сердца), снижение артериального давления, задержка мочи, кратковременная ригидность мышц (в т.ч. грудных), усиленное потоотделение, лекарственная зависимость, толерантность, синдром отмены.

Местные реакции: при накожном применении возможны кожная сыпь, эритема, зуд.

Болезнь Гоше - аутосомное рецессивное заболевание, вызываемое мутацией гена глюкоцереброзидазы (GBA), что приводит к дефициту лизосомального фермента бета-глюкоцереброзидазы. Дефицит лизосомального фермента вызывает накопление глюкоцереброзида, прежде всего, в макрофагах, приводя к их переполнению и росту пенистых клеток или «клеток Гоше».

Заболевание относится к группе лизосомальных болезней накопления (ЛБН), клинические проявления обусловлены распределением клеток Гоше в органах и тканях, и включают гепатомегалию, спленомегалию, поражение костного мозга, костей скелета и легких. Накопление глюкоцереброзида в печени и селезенке приводит к органомегалии. Поражение костной ткани сопровождается деформацией и аномалиями костей скелета, а также костными кризами. Накопление клеток в костном мозге и селезенке приводит к клинически выраженной анемии и тромбоцитопении.

Велаглюцераза альфа производится но технологии мегодом генной активации на человеческой линии клеток. Велаглюцераза альфа является гликопротеином. Мономер имеет молекулярную массу 63 кДа, включает 497 аминокислот, последовательность которых аналогична естественному ферменту глюкоцереброзидазе. Содержит 5 потенциальных участков для связывания с N-гликозаминогликанами, 4 из них не свободны. Велаглюцераза альфа содержит преимущественно гликозаминогликаны с высоким содержанием маннозы, которые способствуют интернализации фермента фагоцитарными клетками-мишенями при участии рецепторов к маннозе.

Велаглюцераза альфа замещает или усиливает действие фермента бета-глюкоцереброзидазы, который ускоряет гидролиз глюкоцереброзида с образованием глюкозы и церамида в лизосомах, уменьшая концентрацию накопленного глюкоцереброзида и, тем самым, оказывает благоприятное воздействие на патогенетические механизмы болезни Гоше. Применение велаглюцеразы альфа сопровождается повышением концентрации гемоглобина и общего числа тромбоцитов в крови у больных с болезнью Гоше I типа.

Опиоидный анальгетик. Агонист опиоидных рецепторов, взаимодействует преимущественно с μ-рецепторами.

Активирует эндогенную антиноцицептивную систему и таким образом нарушает межнейронную передачу болевых импульсов на различных уровнях ЦНС, а также изменяет эмоциональную окраску боли. По фармакологическим свойствам фентанил близок к морфину: повышает порог болевой чувствительности при болевых стимулах различной модальности, тормозит условные рефлексы, обладает угнетающим действием на ЦНС, подавляет активность дыхательного центра. Отличается от морфина большей активностью (по анальгезирующему действию в 100 раз превосходит морфин), меньшей продолжительностью действия и более выраженной способностью угнетать дыхательный центр.

При в/в введении максимальный эффект развивается через 1-3 мин и сохраняется в течение 15-20 мин; при в/м введении максимальный эффект развивается через 3-10 мин, продолжительность действия составляет 1-2 ч.

При внутривенном введении концентрация велаглюцеразы альфа в плазме крови значительно повышается в течение первых 20 минут, C_max достигается, как правило, через 40-60 минут. После завершения введения велаглюцеразы альфа в дозах 15, 30. 45 и 60 ЕД/кг концентрация фермента быстро снижается по монофазной или двуфазиой кривой, T_1/2 в среднем составляет от 5 до 12 минут.

Параметры фармакокинетики велаглюцеразы альфа имеют линейный или близкий к линейному профиль, С_тах и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) повышаются с увеличением дозы от 15 до 60 ЕД/кг. Равновесное состояние достигается при обьеме распределения, который составляет около 10% массы тела Высокий клиренс велаглюцеразы атьфа (6,7-7,6 мл/мин/кг) сохраняется и сопровождается быстрым поглощением фермента макрофагами при участии рецепторов к маннозе. Клиренс велаглюцеразы альфа у детей (в возрасте от 4 до 17 лет) не отличается от соответствующих показателей у взрослых (возраст от 19 до 62 лет). Не отмечено существенных различий в показателях фармакокинетики у пациентов с болезнью Гоше I типа обоего пола.

В ходе изучения фармакококинстики не отмечено случаев выработки антител к велаглюцеразе. Таким образом, невозможно оценить влияние антител на фармакокинетический профиль велаглюцеразы альфа.

Доклинические данные по безопасности

В ходе доклинических исследований не установлено неблагоприятного влияния препарата в отношении фармакологической безопасности, включая отсутствие токсического действия как при однократном, так и при многократном дозировании, а также при изучении репродуктивной и эмбриотоксичности.

Для достижения среднего уровня обезболивания, концентрация фентанила в плазме крови должна составлять 15-20 нг/мл. Связывание с белками плазмы - 79-87%. Клиренс составляет 400- 500 мл/мин, T_1/2 10-30 мин, V_d 60-80 л. Быстро перераспределяется из крови и мозга в мышцы и жировую ткань. Выделяется с грудным молоком. Метаболизируется в печени (при участии изофермента CYP3A4, N-дезалкилирование и гидроксилирование), почках, кишечнике и надпочечниках. Все метаболиты неактивны. Выводится почками (75% - в виде метаболитов и 10% - в неизмененном виде) и с желчью (9% - в виде метаболитов).

Беременность

В настоящее время нет данных о применении препарата Вприв беременными женщинами. Доклинические исследования не указывают на прямое или косвенное неблагоприятное воздействие в отношении беременности, на эмбриональное/фето-плацентарное и постнатальное развитие плода и процесс родоразрешения. При назначении препарата беременным женщинам следует соблюдать осторожность.

Грудное вскармливание

Данные о применении препарата женщинами в период грудного вскармливания отсутствуют. Не установлено, проникает ли велаглюцераза альфа в грудное молоко. В связи с тем, что возможно проникновение многих препаратов в грудное молоко, в период грудного вскармливания применение препарата рекомендуется с осторожностью.

Применение у женщин детородного возраста

У женщин детородного возраста, страдающих болезнью Гоше, возможно ухудшение течения заболевания при беременности. Следует проводить оценку соотношения польза/риск в каждом случае наступления беременности. Необходим индивидуальный подход к ведению беременности и контролю состояния пациентки, а также к оценке эффективности лечения.

Влияние на репродуктивную способность

Экспериментальные исследования не выявили признаков нарушения способности к репродукции. Не установлено неблагоприятного влияния препарата в исследованиях по изучению фармакологии, токсичности при однократном и повторном применении доз, при тестах репродуктивной токсичности и оценке развития плода, исследования у животных не подтвердили неблагоприятного влияния на способность к репродукции.

Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Длительная терапия фентанилом при беременности может привести к развитию синдрома отмены у новорожденного.

Не рекомендуется применять во время родовой деятельности и родов (включая операцию кесарево сечение), т.к. фентанил проникает через плацентарный барьер и может вызвать угнетение дыхания у плода. Если фентанил все же используется, необходимо приготовить антидот для ребенка.

Фентанил выделяется с грудным молоком и может вызывать седативный эффект и угнетение дыхания у новорожденного. Не следует применять фентанил в период грудного вскармливания. Кормление грудью следует начинать не ранее чем через 5 дней после последнего введения фентанила.

В период применения фентанила у женщин детородного возраста следует использовать надежные средства контрацепции.

В клинических исследованиях 20 из 94 пациентов (21%) относились к детскому возрасту (от 4 до 17 лет). Профили эффективности и безопасности у взрослых и детей были близки.

Возможно применение у детей соответствующих возрастных категорий строго по показаниям, в рекомендуемых дозах и лекарственных формах, предназначенных для данной возрастной категории. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов фентанила по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм фентанила.

У пожилых больных не требуется коррекции дозы.

Повышенная чувствительность

При инфузионном введении лекарственного препарата, содержащего белок, возможно развитие реакций повышенной чувствительности. В период лечения препаратом Вприв в случае необходимости пациенту следует оказать адекватную медицинскую помощь. При возникновении жизнеугрожающих анафилактических реакций проводят мероприятия неотложной терапии.

Применение препарата рекомендуется с осторожностью у больных, имеющих в анамнезе симптомы повышенной чувствительности при применении других препаратов ферментозаместительной терапии.

Реакции, связанные с инфузионным введением

В ходе клинических исследований наиболее часто отмечены реакции, связанные с инфузионным введением. Выраженность реакций в основном оценивалась как легкие. У больных, которым лечение проводили впервые, большее число реакций отмечено в течение 6 месяцев.

Лечение реакций, связанных с инфузионным введением, зависит от степени выраженности реакций, и включает, наряду со снижением скорости введения препарата применение таких препаратов, как антигистаминные и жаропонижающие средства, низких доз кортикостероидов, рекомендуется также кратковременное прекращение введения препарата с последующим продолжением инфузии.

В ряде случаев, когда пациентам показана симптоматическая терапия, применяют антигистаминные препараты и/или кортикостероиды. Предварительная премедикапия, как правило, в клинических исследованиях не проводилась.

Иммуногенность

В клинических исследованиях у одного из 94 пациентов (1% больных) выявлены антитела класса IgG против велаглюцеразы альфа, при анализе in vitro установлено, что они являются нейтрализующими. У данного пациента не выявлено реакций, связанных с внутривенной инфузией. Антител класса IgE к велаглюцеразе выявлено не было.

Натрий

В связи с тем, что лекарственный препарат содержит 12,15 мг натрия во флаконе, содержащем 400 ЕД и 6,07 мг натрия во флаконе, содержащем 200 ЕД, данное обстоятельство необходимо учитывать у пациентов, которым необходима диета с ограничением содержания натрия.

Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованного препарата

Неиспользованный лекарственный препарат или его остатки должны быть уничтожены в соответствии с местными требованиями.

Восстановленный и растворенный раствор для инфузии

Подтверждена химическая и физическая стабильность препарата при хранении в течение 24 часов при температуре от 2 до 8°С в защищенном от света месте.

С микробиологической точки зрения, препарат должен быть использован сразу после разведения. При более позднем применении препарата срок хранения разведенного раствора при соблюдении указанных условий хранения, не должен превышать 24 часа, ответственность за несоблюдение требований к хранению лежит на потребителе.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами:

Вприв не оказывает неблагоприятного влияния на способность управлять автомобилем или другими механизмами.

Применение фентанила рекомендуется в присутствии врача-анестезиолога и в условиях реанимационной готовности.

В послеоперационном периоде за больным необходимо установить тщательное наблюдение.

При в/в введении в дозе 100-500 мкг возможно резкое угнетение дыхания вплоть до апноэ.

У пациентов со сниженной массой тела, при длительных операциях, или в случае частого повторного применения фентанила возможно увеличение длительности его действия.

Врач должен учитывать возможность злоупотребления фентанилом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций в течение 24 ч после применения фентанила.

Исследований по изучению взаимодействия не проводились. Пациентам следует рекомендовать информировать врачей о возникновении любых симптомов при одновременном применении препарата Вприв с другими препаратами. Строго запрещается смешивать и вводить препарат Вприв с другими препаратами в одном флаконе.

Этанол и антигистаминные средства, обладающие седативным эффектом повышают вероятность развития побочных эффектов.

Усиливает эффект гипотензивных препаратов. Бета-адреноблокаторы могут снизить частоту и тяжесть гипертензивной реакции в кардиохирургии (в т.ч. при стернотомии), но увеличивают риск брадикардии.

Бензодиазепины удлиняют выход из нейролептанальгезии.

Ингибиторы МАО повышают риск тяжелых осложнений.

Миорелаксанты предотвращают или устраняют мышечную ригидность; миорелаксанты с м-холиноблокирующей активностью (в т.ч. панкурония бромид) снижают риск брадикардии и гипотензии (особенно на фоне применения бета-адреноблокаторов и др. вазодилататоров) и могут увеличивать риск тахикардии и гипертензии; миорелаксанты, не обладающие м-холиноблокирующей активностью (в т.ч. суксаметоний) не снижают риск брадикардии и артериальной гипотензии (особенно на фоне отягощенного кардиологического анамнеза) и увеличивают риск тяжелых побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы.

Фентанил следует применять с осторожностью на фоне действия средств для общей анестезии, снотворных препаратов и нейролептиков во избежание чрезмерного угнетения ЦНС и подавления активности дыхательного центра.

Трициклические антидепрессанты также повышают риск подавления дыхательного центра.

Азота закись усиливает мышечную ригидность.

Фентанил не следует комбинировать с наркотическими анальгетиками из группы частичных агонистов (бупренорфин) и агонистов-антагонистов опиоидных рецепторов (налбуфин, буторфанол, трамадол) из-за опасности ослабления анальгезии.

При проведении сопутствующего лечения препаратами инсулина, гипотензивными средствами и ГКС фентанил следует применять в уменьшенных дозах

Обезболивающее действие и побочные эффекты опиоидных агонистов (морфина, тримеперидина) в терапевтическом диапазоне доз суммируются с эффектами фентанила.