Вприв и Итоприд

• для длительного лечения пациентов с болезнью Гоше I типа.

• для лечения желудочно-кишечных симптомов, связанных с нарушением моторики желудка или его замедленным опорожнением, таких как: вздутие живота, быстрое насыщение, чувство переполнения в желудке после приема пищи, боль или дискомфорт в эпигастральной области, снижение аппетита, изжога, тошнота и рвота;
• функциональная (неязвенная) диспепсия;
• хронический гастрит.

Для внутривенных инфузии.

Вприв следует применять под контролем врача, имеющего опыт лечения пациентов с болезнью Гоше. У больных, которым препарат применяли 3 раза и более, при условии хорошей переносимости лечения, под контролем медицинского сотрудника возможно дальнейшее применение препарата продолжить в домашних условиях.

Дозы

Рекомендуемая доза составляет 60 ЕД/кг 1 раз в 2 недели.

Дозу можно корректировать индивидуально, на основании достижения ожидаемого эффекта и его сохранения. В клинических исследованиях применяли дозы препарата от 15 до 60 ЕД/кг 1 раз в 2 недели. Применение доз выше 60 ЕД/кг не изучали.

Проводимая ферментозаместительная терапия

Пациентам, которые получают имиглюцеразу с целью ферментнозаместителыюй терапии при болезни Гоше I типа, можно начинать терапию препаратом Вприв сразу после отмены проводимой ранее терапии, препарат назначают в той же дозе и с той же частотой применения.

Нарушение функции печени и почек

Коррекции дозы не требуется у больных с нарушениями печени и почек, учитывая особенности фармакокинетики и фармакодинамики велаглюцеразы альфа.

Применение у детей

В клинических исследованиях 20 из 94 пациентов (21%) относились к детскому возрасту (от 4 до 17 лет). Профили эффективности и безопасности у взрослых и детей были близки.

У пожилых (старше 65 лет)

Коррекции дозы не требуется.

Способ введения

Только для внутривенных инфузий!

Продолжительность инфузионного введения - 60 минут. Вприв необходимо развести, препарат предназначен только для внутривенных инфузии. Содержимое флакона - только для однократного применения. Препарат следует вводить только через фильтр диаметром 0,22 мкм.

Следует соблюдать правила асептики.

Инструкция по восстановлению и разведению препарата Вприв:

1. Следует определить количество флаконов, содержимое которых необходимо развести, с учетом массы тела больного и рекомендуемой дозой.

2. Требуемое количество флаконов извлекаются из холодильника.

• разведение флаконов 400 ЕД/мл. В каждый флакон поместить 4,3 мл стерильной воды для инъекций;
• разведение флаконов 200 ЕД/мл. В каждый флакон поместить 2,2 мл стерильной воды для инъекций.

3. После разведения, осторожно переверните флаконы. Не встряхивать. Флакон с 400 ЕД будет содержать экстрагируемый объем 4,0 мл (100 ЕД/мл) или с 200 ЕД - 2,0 мл (100 ЕД/мл).

4. Перед следующим разведением оцените содержимое флакона - раствор должен быть слабо прозрачным и бесцветным (см. «Описание»); не применяйте препарат, если раствор изменил цвет или в нем обнаружены посторонние включения.

5. Следует извлечь рассчитанный объем препарата из соответствующего количества флаконов и развести в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Осторожно перемешайте. Не встряхивать.

Введение препарата следует начать в течение 24 часов после разведения.

Взрослым назначают внутрь по 1 таблетке препарата Итоприд-СЗ 50 мг 3 раза/сут до еды. Рекомендуемая суточная доза составляет 150 мг. Указанная доза может быть снижена с учетом возраста больного и симптомов.

В клинических исследованиях продолжительность лечения препаратом Итоприд-СЗ составляла до 8 недель.

• тяжелые аллергические реакции на активное вещество или к любому из вспомогательных веществ.

• повышенная чувствительность к итоприду или любому вспомогательному компоненту препарата;
• пациенты с желудочно-кишечным кровотечением, механической обструкцией или перфорацией;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• детский возраст до 16 лет (в связи с отсутствием данных по безопасности);
• беременность;
• период грудного вскармливания.

С осторожностью

Итоприда гидрохлорид усиливает действие ацетилхолина, что может вызывать холинергические побочные реакции. Препарат следует назначать с осторожностью категории пациентов, для которых появление таких реакций может усугубить течение основного заболевания.

Пациентам пожилого возраста итоприд следует назначать с осторожностью, учитывая более высокую частоту снижения функции печени и почек, наличие сопутствующих заболеваний или другое лечение.

Данные о нежелательных реакциях включают информацию по 5 клиническим исследованиям по применению препарата у 94 пациентов в возрасте 4-71 лет (46 мужчин и 48 женщин) с болезнью Гоше I типа, у которых применяли велаглюцеразу альфа в дозах от 15 до 60 ЕД/кг 1 раз в 2 недели. У 54 пациентов лечение проводили впервые, а у 40 ранее применяли имиглюцеразу.

Наиболее серьезными нежелательными реакциями у пациентов в клинических исследованиях были реакции гиперчувствительности.

Наиболее частыми нежелательными реакциями были реакции, связанные с инфузией.

Наиболее часто отмечены следующие симптомы, связанные с инфузионным введением препарата: головная боль, головокружение, снижение АД, повышение АД, тошнота утомляемость/астения, и лихорадка/повышение температуры тела. Препарат отменяли только по причине нежелательных реакций, связанных с инфузией.

Нежелательные реакции, отмеченные более чем у 1 пациента с болезнью Гоше I типа, перечислены ниже. Информация представлена в соответствии с Конвенцией MеdDRA по системе класса органа и в зависимости от частоты возникновения: очень часто (≥ 1/10) и часто (≥ 1/100 до <1/10). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке снижения степени серьезности.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто - реакции повышенной чувствительности.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, повышение АД, снижение АД, «приливы» крови к коже лица.

Нарушения со стороны ЖКТ: часто - боль в животе/боль в верхних отделах живота, тошнота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, крапивница.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - боли в костях, суставах, боль в спине

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - реакции, связанные с инфузией, утомляемость/астения, лихорадка/повышение температура тела.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - увеличение продолжительности активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), положительная реакция на нейтрализующие антитела.

У детей

Профиль переносимости препарата у детей 4-17 лет не отличался от соответствующих наблюдений у взрослых.

Следующие побочные эффекты наблюдались у 998 пациентов при применении итоприда в стандартной суточной дозе 150 мг или ниже в ходе 4 плацебо-контролируемых, 4 сравнительных и 13 неконтролируемых интервенционных клинических исследованиях с частотой [часто (≥1/100 и <1/10) и нечасто (≥1/1000 и <1/100)]. В категориях с частотой очень часто (≥1/10), редко (≥1/10000 и <1/1000) или очень редко (<1/10000) нежелательных реакций не наблюдалось.

Со стороны ЖКТ: часто - боль в животе, диарея; нечасто - повышенное слюноотделение.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение активности АЛТ, снижение количества лейкоцитов.

Со стороны нервной системы: нечасто - головокружение, головная боль.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь.

Следующие побочные эффекты были выявлены в ходе пострегистрационного применения, исходя из имеющихся данных оценить их частоту не представляется возможным.

Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения и тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилактоидную реакцию.

Со стороны эндокринной системы: повышение уровня пролактина в крови.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, тремор.

Со стороны ЖКТ: диарея, запор, боль в животе, повышенное слюноотделение и тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, эритема и зуд.

Со стороны половых органов и молочной железы: гинекомастия.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение активности ACT, АЛТ, ГГТ, ЩФ и уровня билирубина.

Болезнь Гоше - аутосомное рецессивное заболевание, вызываемое мутацией гена глюкоцереброзидазы (GBA), что приводит к дефициту лизосомального фермента бета-глюкоцереброзидазы. Дефицит лизосомального фермента вызывает накопление глюкоцереброзида, прежде всего, в макрофагах, приводя к их переполнению и росту пенистых клеток или «клеток Гоше».

Заболевание относится к группе лизосомальных болезней накопления (ЛБН), клинические проявления обусловлены распределением клеток Гоше в органах и тканях, и включают гепатомегалию, спленомегалию, поражение костного мозга, костей скелета и легких. Накопление глюкоцереброзида в печени и селезенке приводит к органомегалии. Поражение костной ткани сопровождается деформацией и аномалиями костей скелета, а также костными кризами. Накопление клеток в костном мозге и селезенке приводит к клинически выраженной анемии и тромбоцитопении.

Велаглюцераза альфа производится но технологии мегодом генной активации на человеческой линии клеток. Велаглюцераза альфа является гликопротеином. Мономер имеет молекулярную массу 63 кДа, включает 497 аминокислот, последовательность которых аналогична естественному ферменту глюкоцереброзидазе. Содержит 5 потенциальных участков для связывания с N-гликозаминогликанами, 4 из них не свободны. Велаглюцераза альфа содержит преимущественно гликозаминогликаны с высоким содержанием маннозы, которые способствуют интернализации фермента фагоцитарными клетками-мишенями при участии рецепторов к маннозе.

Велаглюцераза альфа замещает или усиливает действие фермента бета-глюкоцереброзидазы, который ускоряет гидролиз глюкоцереброзида с образованием глюкозы и церамида в лизосомах, уменьшая концентрацию накопленного глюкоцереброзида и, тем самым, оказывает благоприятное воздействие на патогенетические механизмы болезни Гоше. Применение велаглюцеразы альфа сопровождается повышением концентрации гемоглобина и общего числа тромбоцитов в крови у больных с болезнью Гоше I типа.

Итоприда гидрохлорид - гастропрокинетик для приема внутрь. Лекарственная форма и состав таблеток обеспечивают немедленное высвобождение действующего вещества.

Итоприд характеризуется двойным механизмом действия: антагонизм к допаминовым D₂-рецепторам и ингибирование ацетилхолинэстеразы. В результате действия итоприда увеличивается концентрация ацетилхолина, что приводит к усилению моторики желудка, повышению тонуса нижнего пищеводного сфинктера (НПС), ускорению процесса опорожнения желудка и улучшению гастродуоденальной координации.

Итоприда гидрохлорид также оказывает противорвотный эффект за счет взаимодействия с допаминовыми D₂-рецепторами, расположенными в хеморецепторной триггерной зоне продолговатого мозга. Итоприд вызывает дозозависимое подавление рвоты, вызванной апоморфином.

Действие препарата у пациентов с функциональной диспепсией приводит к снижению выраженности симптомов (общая оценка пациентом, постпрандиальная тяжесть в животе, раннее насыщение). Применение итоприда пациентами с диабетическим гастропарезом способствовало ускорению эвакуации из желудка жидкой и твердой пищи. У пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) итоприд уменьшает количество преходящих расслаблений нижнего пищеводного сфинктера и уменьшает продолжительность времени с высокой кислотностью в пищеводе (pH <4).

При совместном применении итоприда гидрохлорида с альфа-липоевой кислотой наблюдалось ускорение процесса опорожнения желудка и снижение уровня гастрина и мотилина в сравнении с монотерапией итопридом.

Итоприда гидрохлорид оказывает высокоспецифичное действие на верхний отдел ЖКТ. Итоприда гидрохлорид ускоряет опорожнение желудка. Итоприда гидрохлорид не влияет на сывороточные уровни гастрина.

При внутривенном введении концентрация велаглюцеразы альфа в плазме крови значительно повышается в течение первых 20 минут, C_max достигается, как правило, через 40-60 минут. После завершения введения велаглюцеразы альфа в дозах 15, 30. 45 и 60 ЕД/кг концентрация фермента быстро снижается по монофазной или двуфазиой кривой, T_1/2 в среднем составляет от 5 до 12 минут.

Параметры фармакокинетики велаглюцеразы альфа имеют линейный или близкий к линейному профиль, С_тах и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) повышаются с увеличением дозы от 15 до 60 ЕД/кг. Равновесное состояние достигается при обьеме распределения, который составляет около 10% массы тела Высокий клиренс велаглюцеразы атьфа (6,7-7,6 мл/мин/кг) сохраняется и сопровождается быстрым поглощением фермента макрофагами при участии рецепторов к маннозе. Клиренс велаглюцеразы альфа у детей (в возрасте от 4 до 17 лет) не отличается от соответствующих показателей у взрослых (возраст от 19 до 62 лет). Не отмечено существенных различий в показателях фармакокинетики у пациентов с болезнью Гоше I типа обоего пола.

В ходе изучения фармакококинстики не отмечено случаев выработки антител к велаглюцеразе. Таким образом, невозможно оценить влияние антител на фармакокинетический профиль велаглюцеразы альфа.

Доклинические данные по безопасности

В ходе доклинических исследований не установлено неблагоприятного влияния препарата в отношении фармакологической безопасности, включая отсутствие токсического действия как при однократном, так и при многократном дозировании, а также при изучении репродуктивной и эмбриотоксичности.

Всасывание

Итоприда гидрохлорид быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. Относительная биодоступность составляет 60%, что связано с метаболизмом при первом прохождении через печень. Пища не оказывает влияния на биодоступность. С_mах в плазме крови (0.28 мкг/мл) достигается через 0.5-0.75 ч после приема 50 мг итоприда гидрохлорида.

При повторном приеме итоприда гидрохлорида внутрь в дозе 50-200 мг 3 раза/сут в течение 7 дней фармакокинетика препарата и его метаболитов была линейной, а кумуляция оказалась минимальной.

Распределение

Итоприда гидрохлорид на 96% связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Связывание с альфа1-кислым гликопротеином составляет менее 15% от общего связывания.

Итоприд активно распределяется в ткани (объем распределения V_dβ= 6.1 л/кг) и обнаруживается в высоких концентрациях в почках, тонком кишечнике, печени, надпочечниках и желудке. Проникновение в головной и спинной мозг минимальное. Итоприд проникает в грудное молоко.

Метаболизм

Итоприд подвергается активной биотрансформации в печени у человека. Идентифицированы 3 метаболита, только один из которых проявляет небольшую активность, которая не имеет фармакологического значения (примерно 2-3% от таковой итоприда). Первичным метаболитом у человека является N-оксид, который образуется в результате окисления третичной амино-N-диметильной группы.

Итоприд метаболизируется под действием флавин-зависимой монооксигеназы (FMO3). Количество и эффективность изоферментов FMO у человека может отличаться в зависимости от генетического полиморфизма, который в редких случаях приводит к развитию аутосомно-рецессивного состояния, известного под названием триметиламинурии (синдром рыбного запаха).

По данным фармакокинетических исследований CYP-опосредованных реакций in vivo итоприд не оказывает ингибирующего или индуцирующего действия на изоферменты CYP2C19 и CYP2E1. Терапия итопридом не влияет на CYP или активность уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы.

Выведение

Итоприда гидрохлорид и его метаболиты выводятся в основном с мочой. Почечная экскреция итоприда и его N-оксида после однократного приема препарата внутрь в терапевтической дозе (50 мг) у здоровых людей составляла 3.7 и 75.4% соответственно. Т_1/2 итоприда гидрохлорида составляет около 6 ч.

Беременность

В настоящее время нет данных о применении препарата Вприв беременными женщинами. Доклинические исследования не указывают на прямое или косвенное неблагоприятное воздействие в отношении беременности, на эмбриональное/фето-плацентарное и постнатальное развитие плода и процесс родоразрешения. При назначении препарата беременным женщинам следует соблюдать осторожность.

Грудное вскармливание

Данные о применении препарата женщинами в период грудного вскармливания отсутствуют. Не установлено, проникает ли велаглюцераза альфа в грудное молоко. В связи с тем, что возможно проникновение многих препаратов в грудное молоко, в период грудного вскармливания применение препарата рекомендуется с осторожностью.

Применение у женщин детородного возраста

У женщин детородного возраста, страдающих болезнью Гоше, возможно ухудшение течения заболевания при беременности. Следует проводить оценку соотношения польза/риск в каждом случае наступления беременности. Необходим индивидуальный подход к ведению беременности и контролю состояния пациентки, а также к оценке эффективности лечения.

Влияние на репродуктивную способность

Экспериментальные исследования не выявили признаков нарушения способности к репродукции. Не установлено неблагоприятного влияния препарата в исследованиях по изучению фармакологии, токсичности при однократном и повторном применении доз, при тестах репродуктивной токсичности и оценке развития плода, исследования у животных не подтвердили неблагоприятного влияния на способность к репродукции.

Беременность

На данный момент имеется ограниченное количество данных (менее 300 исходов беременности) по применению итоприда у беременных женщин. Исследования на животных не выявили признаков прямого или непрямого отрицательного влияния итоприда, указывающих на репродуктивную токсичность. В целях предосторожности следует избегать применения итоприда при беременности.

Период грудного вскармливания

Итоприд выделяется с молоком у животных, однако на данный момент отсутствует достаточное количество данных о выделении итоприда с грудным молоком у человека. При кормлении грудью нельзя исключать риск влияния препарата на ребенка. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене/перерыве в приеме препарата следует принимать, основываясь на оценке пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы препарата для матери.

Фертильность

Данные о влиянии итоприда на фертильность у человека отсутствуют. Тем не менее, исследования на животных не выявили признаков отрицательного влияния препарата на фертильность.

В клинических исследованиях 20 из 94 пациентов (21%) относились к детскому возрасту (от 4 до 17 лет). Профили эффективности и безопасности у взрослых и детей были близки.

Противопоказано применение в детском возрасте до 16 лет.

У пожилых больных не требуется коррекции дозы.

Пациентам пожилого возраста итоприд следует назначать с осторожностью.

Повышенная чувствительность

При инфузионном введении лекарственного препарата, содержащего белок, возможно развитие реакций повышенной чувствительности. В период лечения препаратом Вприв в случае необходимости пациенту следует оказать адекватную медицинскую помощь. При возникновении жизнеугрожающих анафилактических реакций проводят мероприятия неотложной терапии.

Применение препарата рекомендуется с осторожностью у больных, имеющих в анамнезе симптомы повышенной чувствительности при применении других препаратов ферментозаместительной терапии.

Реакции, связанные с инфузионным введением

В ходе клинических исследований наиболее часто отмечены реакции, связанные с инфузионным введением. Выраженность реакций в основном оценивалась как легкие. У больных, которым лечение проводили впервые, большее число реакций отмечено в течение 6 месяцев.

Лечение реакций, связанных с инфузионным введением, зависит от степени выраженности реакций, и включает, наряду со снижением скорости введения препарата применение таких препаратов, как антигистаминные и жаропонижающие средства, низких доз кортикостероидов, рекомендуется также кратковременное прекращение введения препарата с последующим продолжением инфузии.

В ряде случаев, когда пациентам показана симптоматическая терапия, применяют антигистаминные препараты и/или кортикостероиды. Предварительная премедикапия, как правило, в клинических исследованиях не проводилась.

Иммуногенность

В клинических исследованиях у одного из 94 пациентов (1% больных) выявлены антитела класса IgG против велаглюцеразы альфа, при анализе in vitro установлено, что они являются нейтрализующими. У данного пациента не выявлено реакций, связанных с внутривенной инфузией. Антител класса IgE к велаглюцеразе выявлено не было.

Натрий

В связи с тем, что лекарственный препарат содержит 12,15 мг натрия во флаконе, содержащем 400 ЕД и 6,07 мг натрия во флаконе, содержащем 200 ЕД, данное обстоятельство необходимо учитывать у пациентов, которым необходима диета с ограничением содержания натрия.

Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованного препарата

Неиспользованный лекарственный препарат или его остатки должны быть уничтожены в соответствии с местными требованиями.

Восстановленный и растворенный раствор для инфузии

Подтверждена химическая и физическая стабильность препарата при хранении в течение 24 часов при температуре от 2 до 8°С в защищенном от света месте.

С микробиологической точки зрения, препарат должен быть использован сразу после разведения. При более позднем применении препарата срок хранения разведенного раствора при соблюдении указанных условий хранения, не должен превышать 24 часа, ответственность за несоблюдение требований к хранению лежит на потребителе.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами:

Вприв не оказывает неблагоприятного влияния на способность управлять автомобилем или другими механизмами.

Итоприд усиливает действие ацетилхолина и может вызвать холинэргические побочные реакции.

Данные о длительном применении препарата отсутствуют.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований относительно влияния итоприда на способность к управлению автомобилем и механизмами не проводилось.

Однако в период лечения препаратом следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (управление транспортными средствами, работа с движущимися механизмами, работа диспетчера и оператора), т.к. применение препарата может вызвать головокружение.

Исследований по изучению взаимодействия не проводились. Пациентам следует рекомендовать информировать врачей о возникновении любых симптомов при одновременном применении препарата Вприв с другими препаратами. Строго запрещается смешивать и вводить препарат Вприв с другими препаратами в одном флаконе.

Метаболическое взаимодействие не ожидается, т.к. итоприд первично метаболизируется под действием флавиновой монооксигеназы, а не с участием системы цитохрома CYP450.

При одновременном применении варфарина, диазепама, диклофенака натрия, тиклопидина гидрохлорида, нифедипина и никардипина гидрохлорида изменений связывания с белками не наблюдалось.

Итоприд усиливает моторику желудка, поэтому препарат может повлиять на всасывание других препаратов, принимаемых внутрь. Особую осторожность следует соблюдать при применении препаратов с низким терапевтическим индексом, а также лекарственных форм с замедленным высвобождением или препаратов с кишечнорастворимой оболочкой.

Противоязвенные препараты, такие как циметидин, ранитидин, тепренон и цетраксат, не влияют на прокинетическое действие итоприда.

Антихолинергические средства могут ослабить эффект итоприда.

При передозировке показаны промывание желудка и симптоматическая терапия.