Вприв и Ксимелин Экстра

• для длительного лечения пациентов с болезнью Гоше I типа.

• симптоматическое лечение отека и гиперемии носовой полости;
• острые респираторные заболевания с явлениями ринита (насморка);
• острый аллергический ринит;
• поллиноз;
• синусит.

Для внутривенных инфузии.

Вприв следует применять под контролем врача, имеющего опыт лечения пациентов с болезнью Гоше. У больных, которым препарат применяли 3 раза и более, при условии хорошей переносимости лечения, под контролем медицинского сотрудника возможно дальнейшее применение препарата продолжить в домашних условиях.

Дозы

Рекомендуемая доза составляет 60 ЕД/кг 1 раз в 2 недели.

Дозу можно корректировать индивидуально, на основании достижения ожидаемого эффекта и его сохранения. В клинических исследованиях применяли дозы препарата от 15 до 60 ЕД/кг 1 раз в 2 недели. Применение доз выше 60 ЕД/кг не изучали.

Проводимая ферментозаместительная терапия

Пациентам, которые получают имиглюцеразу с целью ферментнозаместителыюй терапии при болезни Гоше I типа, можно начинать терапию препаратом Вприв сразу после отмены проводимой ранее терапии, препарат назначают в той же дозе и с той же частотой применения.

Нарушение функции печени и почек

Коррекции дозы не требуется у больных с нарушениями печени и почек, учитывая особенности фармакокинетики и фармакодинамики велаглюцеразы альфа.

Применение у детей

В клинических исследованиях 20 из 94 пациентов (21%) относились к детскому возрасту (от 4 до 17 лет). Профили эффективности и безопасности у взрослых и детей были близки.

У пожилых (старше 65 лет)

Коррекции дозы не требуется.

Способ введения

Только для внутривенных инфузий!

Продолжительность инфузионного введения - 60 минут. Вприв необходимо развести, препарат предназначен только для внутривенных инфузии. Содержимое флакона - только для однократного применения. Препарат следует вводить только через фильтр диаметром 0,22 мкм.

Следует соблюдать правила асептики.

Инструкция по восстановлению и разведению препарата Вприв:

1. Следует определить количество флаконов, содержимое которых необходимо развести, с учетом массы тела больного и рекомендуемой дозой.

2. Требуемое количество флаконов извлекаются из холодильника.

• разведение флаконов 400 ЕД/мл. В каждый флакон поместить 4,3 мл стерильной воды для инъекций;
• разведение флаконов 200 ЕД/мл. В каждый флакон поместить 2,2 мл стерильной воды для инъекций.

3. После разведения, осторожно переверните флаконы. Не встряхивать. Флакон с 400 ЕД будет содержать экстрагируемый объем 4,0 мл (100 ЕД/мл) или с 200 ЕД - 2,0 мл (100 ЕД/мл).

4. Перед следующим разведением оцените содержимое флакона - раствор должен быть слабо прозрачным и бесцветным (см. «Описание»); не применяйте препарат, если раствор изменил цвет или в нем обнаружены посторонние включения.

5. Следует извлечь рассчитанный объем препарата из соответствующего количества флаконов и развести в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Осторожно перемешайте. Не встряхивать.

Введение препарата следует начать в течение 24 часов после разведения.

Препарат применяют интраназально.

Одно впрыскивание Ксимелин Экстра содержит около 70 мкг ксилометазолина гидрохлорида и 84 мкг ипратропия бромида.

Взрослым старше 18 лет - по 1 впрыскиванию в каждый носовой ход 3 раза/сут. Между двумя впрыскиваниями должно пройти не менее 6 ч.

Препарат применяется не более 7 дней без консультации врача. Рекомендуется прекратить лечение сразу после купирования симптомов, даже если это произошло ранее чем через 7 дней (максимальная продолжительность терапии), с целью минимизации риска нежелательных явлений. Длительное применение ксилометазолина может вызвать отек слизистой оболочки носа и повышение секреции, что обусловлено развитием повышенной чувствительности клеток к действующим веществам препарата, так называемый эффект "рикошета".

Опыт применения у пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) ограничен.

Способ применения

Перед первым применением спрея нажать на помповое дозирующее устройство несколько раз до выхода полной дозы. При дальнейшем использовании дополнительная активация дозирующего устройства не требуется. Если наблюдается неравномерное дозирование спрея или перерыв в использовании препарата составил более 9 дней, необходимо повторно нажать несколько раз на помповое устройство для его активации до выхода полной дозы.

• тяжелые аллергические реакции на активное вещество или к любому из вспомогательных веществ.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к атропину или схожим соединениям (гиосциамин, скополамин);
• артериальная гипертензия;
• тахикардия;
• выраженный атеросклероз;
• глаукома;
• атрофический ринит;
• гипертиреоз;
• состояние после транссфеноидальной гипофизэктомии;
• состояние после хирургических вмешательств на мозговых оболочках (в анамнезе);
• беременность;
• возраст до 18 лет;
• терапия ингибиторами МАО или трициклическими антидепрессантами, включая период 14 дней после их отмены.

С осторожностью: сахарный диабет; феохромоцитома; заболевания сердечно-сосудистой системы, в т.ч. ИБС, стенокардия III-IV функционального класса; обструкция шейки мочевого пузыря, стеноз межмочеточниковой складки, гиперплазия предстательной железы; порфирия.

Рекомендуется соблюдать осторожность в лечении пациентов, предрасположенных к носовым кровотечениям; с чувствительностью к адренергическим средствам, которые могут приводить к появлению таких симптомов, как нарушение сна, головокружение, тремор скелетной мускулатуры, аритмия, повышение АД; у пациентов с паралитической непроходимостью кишечника; пациентов с муковисцидозом.

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов, имеющих в анамнезе реакции гиперчувствительности немедленного типа, включая крапивницу, ангионевротический отек, сыпь, бронхоспазм, отек гортани и анафилактические реакции.

Данные о нежелательных реакциях включают информацию по 5 клиническим исследованиям по применению препарата у 94 пациентов в возрасте 4-71 лет (46 мужчин и 48 женщин) с болезнью Гоше I типа, у которых применяли велаглюцеразу альфа в дозах от 15 до 60 ЕД/кг 1 раз в 2 недели. У 54 пациентов лечение проводили впервые, а у 40 ранее применяли имиглюцеразу.

Наиболее серьезными нежелательными реакциями у пациентов в клинических исследованиях были реакции гиперчувствительности.

Наиболее частыми нежелательными реакциями были реакции, связанные с инфузией.

Наиболее часто отмечены следующие симптомы, связанные с инфузионным введением препарата: головная боль, головокружение, снижение АД, повышение АД, тошнота утомляемость/астения, и лихорадка/повышение температуры тела. Препарат отменяли только по причине нежелательных реакций, связанных с инфузией.

Нежелательные реакции, отмеченные более чем у 1 пациента с болезнью Гоше I типа, перечислены ниже. Информация представлена в соответствии с Конвенцией MеdDRA по системе класса органа и в зависимости от частоты возникновения: очень часто (≥ 1/10) и часто (≥ 1/100 до <1/10). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке снижения степени серьезности.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто - реакции повышенной чувствительности.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, повышение АД, снижение АД, «приливы» крови к коже лица.

Нарушения со стороны ЖКТ: часто - боль в животе/боль в верхних отделах живота, тошнота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, крапивница.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - боли в костях, суставах, боль в спине

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - реакции, связанные с инфузией, утомляемость/астения, лихорадка/повышение температура тела.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - увеличение продолжительности активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), положительная реакция на нейтрализующие антитела.

У детей

Профиль переносимости препарата у детей 4-17 лет не отличался от соответствующих наблюдений у взрослых.

Классификация частоты возникновения нежелательных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения и реакции с неизвестной частотой (не может быть рассчитана на основании доступных данных).

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции гиперчувствительности (анафилактическая реакция, ангионевротический отек, сыпь, зуд, ларингоспазм).

Со стороны нервной системы: часто - нарушение вкуса, головная боль; нечасто - нарушения обоняния, головокружение, тремор; очень редко - бессонница, судороги, галлюцинации.

Со стороны органа зрения: нечасто - раздражение глаз, сухость глаз; частота неизвестна - повышение внутриглазного давления, мидриаз, боль в глазах, фотопсия, ухудшение состояния при закрытоугольной глаукоме, нарушение четкости зрительного восприятия, расширение зрачка, гало-эффект (наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источника света).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - учащенное сердцебиение, наджелудочковая тахикардия, артериальная гипертензия; очень редко - аритмичный пульс; частота неизвестна - мерцательная аритмия.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - носовое кровотечение, раздражение и/или сухость слизистой оболочки носа; часто - ощущение жжения, покалывания, назальная гиперсекреция, чиханье, заложенность носа (при частом и/или длительном применении препарата), сухость в горле, першение в горле, риналгия, ринорея; нечасто - язва слизистой оболочки полости носа, чиханье, боль в глотке, кашель, дисфония; частота неизвестна - дискомфорт в области околоносовых пазух, спазм гортани, отек глотки.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость во рту; нечасто - диспепсия, тошнота; частота неизвестна - затрудненное глотание.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - зуд, кожная сыпь, крапивница.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - затрудненное мочеиспускание.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - дискомфорт, утомляемость; частота неизвестна - дискомфорт в грудной клетке, жажда.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или отмечаются другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, пациенту необходимо сообщить об этом врачу.

Болезнь Гоше - аутосомное рецессивное заболевание, вызываемое мутацией гена глюкоцереброзидазы (GBA), что приводит к дефициту лизосомального фермента бета-глюкоцереброзидазы. Дефицит лизосомального фермента вызывает накопление глюкоцереброзида, прежде всего, в макрофагах, приводя к их переполнению и росту пенистых клеток или «клеток Гоше».

Заболевание относится к группе лизосомальных болезней накопления (ЛБН), клинические проявления обусловлены распределением клеток Гоше в органах и тканях, и включают гепатомегалию, спленомегалию, поражение костного мозга, костей скелета и легких. Накопление глюкоцереброзида в печени и селезенке приводит к органомегалии. Поражение костной ткани сопровождается деформацией и аномалиями костей скелета, а также костными кризами. Накопление клеток в костном мозге и селезенке приводит к клинически выраженной анемии и тромбоцитопении.

Велаглюцераза альфа производится но технологии мегодом генной активации на человеческой линии клеток. Велаглюцераза альфа является гликопротеином. Мономер имеет молекулярную массу 63 кДа, включает 497 аминокислот, последовательность которых аналогична естественному ферменту глюкоцереброзидазе. Содержит 5 потенциальных участков для связывания с N-гликозаминогликанами, 4 из них не свободны. Велаглюцераза альфа содержит преимущественно гликозаминогликаны с высоким содержанием маннозы, которые способствуют интернализации фермента фагоцитарными клетками-мишенями при участии рецепторов к маннозе.

Велаглюцераза альфа замещает или усиливает действие фермента бета-глюкоцереброзидазы, который ускоряет гидролиз глюкоцереброзида с образованием глюкозы и церамида в лизосомах, уменьшая концентрацию накопленного глюкоцереброзида и, тем самым, оказывает благоприятное воздействие на патогенетические механизмы болезни Гоше. Применение велаглюцеразы альфа сопровождается повышением концентрации гемоглобина и общего числа тромбоцитов в крови у больных с болезнью Гоше I типа.

Комбинированный препарат для местного применения в ЛОР-практике.

Ксилометазолин - альфа-адреномиметик. Вызывает сужение кровеносных сосудов слизистой носа, устраняя, таким образом, отек и гиперемию слизистой оболочки носоглотки. Облегчает носовое дыхание при ринитах.

Ипратропия бромид обладает антихолинергическим эффектом. При интраназальном применении уменьшает секрецию желез слизистой оболочки полости носа.

В терапевтических дозах Ксимелин Экстра не раздражает слизистую, не вызывает гиперемию. Действие препарата наступает через 5-10 мин и продолжается в течение 6-8 ч.

При внутривенном введении концентрация велаглюцеразы альфа в плазме крови значительно повышается в течение первых 20 минут, C_max достигается, как правило, через 40-60 минут. После завершения введения велаглюцеразы альфа в дозах 15, 30. 45 и 60 ЕД/кг концентрация фермента быстро снижается по монофазной или двуфазиой кривой, T_1/2 в среднем составляет от 5 до 12 минут.

Параметры фармакокинетики велаглюцеразы альфа имеют линейный или близкий к линейному профиль, С_тах и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) повышаются с увеличением дозы от 15 до 60 ЕД/кг. Равновесное состояние достигается при обьеме распределения, который составляет около 10% массы тела Высокий клиренс велаглюцеразы атьфа (6,7-7,6 мл/мин/кг) сохраняется и сопровождается быстрым поглощением фермента макрофагами при участии рецепторов к маннозе. Клиренс велаглюцеразы альфа у детей (в возрасте от 4 до 17 лет) не отличается от соответствующих показателей у взрослых (возраст от 19 до 62 лет). Не отмечено существенных различий в показателях фармакокинетики у пациентов с болезнью Гоше I типа обоего пола.

В ходе изучения фармакококинстики не отмечено случаев выработки антител к велаглюцеразе. Таким образом, невозможно оценить влияние антител на фармакокинетический профиль велаглюцеразы альфа.

Доклинические данные по безопасности

В ходе доклинических исследований не установлено неблагоприятного влияния препарата в отношении фармакологической безопасности, включая отсутствие токсического действия как при однократном, так и при многократном дозировании, а также при изучении репродуктивной и эмбриотоксичности.

При интраназальном применении ксилометазолина гидрохлорид и ипратропия бромид и мало абсорбируются и присутствуют в плазме крови в незначительных количествах.

Беременность

В настоящее время нет данных о применении препарата Вприв беременными женщинами. Доклинические исследования не указывают на прямое или косвенное неблагоприятное воздействие в отношении беременности, на эмбриональное/фето-плацентарное и постнатальное развитие плода и процесс родоразрешения. При назначении препарата беременным женщинам следует соблюдать осторожность.

Грудное вскармливание

Данные о применении препарата женщинами в период грудного вскармливания отсутствуют. Не установлено, проникает ли велаглюцераза альфа в грудное молоко. В связи с тем, что возможно проникновение многих препаратов в грудное молоко, в период грудного вскармливания применение препарата рекомендуется с осторожностью.

Применение у женщин детородного возраста

У женщин детородного возраста, страдающих болезнью Гоше, возможно ухудшение течения заболевания при беременности. Следует проводить оценку соотношения польза/риск в каждом случае наступления беременности. Необходим индивидуальный подход к ведению беременности и контролю состояния пациентки, а также к оценке эффективности лечения.

Влияние на репродуктивную способность

Экспериментальные исследования не выявили признаков нарушения способности к репродукции. Не установлено неблагоприятного влияния препарата в исследованиях по изучению фармакологии, токсичности при однократном и повторном применении доз, при тестах репродуктивной токсичности и оценке развития плода, исследования у животных не подтвердили неблагоприятного влияния на способность к репродукции.

Применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

В клинических исследованиях 20 из 94 пациентов (21%) относились к детскому возрасту (от 4 до 17 лет). Профили эффективности и безопасности у взрослых и детей были близки.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

У пожилых больных не требуется коррекции дозы.

Повышенная чувствительность

При инфузионном введении лекарственного препарата, содержащего белок, возможно развитие реакций повышенной чувствительности. В период лечения препаратом Вприв в случае необходимости пациенту следует оказать адекватную медицинскую помощь. При возникновении жизнеугрожающих анафилактических реакций проводят мероприятия неотложной терапии.

Применение препарата рекомендуется с осторожностью у больных, имеющих в анамнезе симптомы повышенной чувствительности при применении других препаратов ферментозаместительной терапии.

Реакции, связанные с инфузионным введением

В ходе клинических исследований наиболее часто отмечены реакции, связанные с инфузионным введением. Выраженность реакций в основном оценивалась как легкие. У больных, которым лечение проводили впервые, большее число реакций отмечено в течение 6 месяцев.

Лечение реакций, связанных с инфузионным введением, зависит от степени выраженности реакций, и включает, наряду со снижением скорости введения препарата применение таких препаратов, как антигистаминные и жаропонижающие средства, низких доз кортикостероидов, рекомендуется также кратковременное прекращение введения препарата с последующим продолжением инфузии.

В ряде случаев, когда пациентам показана симптоматическая терапия, применяют антигистаминные препараты и/или кортикостероиды. Предварительная премедикапия, как правило, в клинических исследованиях не проводилась.

Иммуногенность

В клинических исследованиях у одного из 94 пациентов (1% больных) выявлены антитела класса IgG против велаглюцеразы альфа, при анализе in vitro установлено, что они являются нейтрализующими. У данного пациента не выявлено реакций, связанных с внутривенной инфузией. Антител класса IgE к велаглюцеразе выявлено не было.

Натрий

В связи с тем, что лекарственный препарат содержит 12,15 мг натрия во флаконе, содержащем 400 ЕД и 6,07 мг натрия во флаконе, содержащем 200 ЕД, данное обстоятельство необходимо учитывать у пациентов, которым необходима диета с ограничением содержания натрия.

Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованного препарата

Неиспользованный лекарственный препарат или его остатки должны быть уничтожены в соответствии с местными требованиями.

Восстановленный и растворенный раствор для инфузии

Подтверждена химическая и физическая стабильность препарата при хранении в течение 24 часов при температуре от 2 до 8°С в защищенном от света месте.

С микробиологической точки зрения, препарат должен быть использован сразу после разведения. При более позднем применении препарата срок хранения разведенного раствора при соблюдении указанных условий хранения, не должен превышать 24 часа, ответственность за несоблюдение требований к хранению лежит на потребителе.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами:

Вприв не оказывает неблагоприятного влияния на способность управлять автомобилем или другими механизмами.

Перед применением препарата необходимо очистить носовые ходы.

Не следует применять препарат в течение длительного времени, например, при хроническом рините.

Пациентов необходимо предупредить о недопустимости распыления препарата Ксимелин Экстра в глаза или вокруг глаз. При попадании препарата в глаза необходимо промыть их холодной водой.

Если симптомы заболевания ухудшаются или состояние больного не улучшается в течение 3 дней приема Ксимелина Экстра, необходимо проконсультироваться с врачом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение препарата в терапевтических дозах не влияет на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Передозировка или попадание препарата в глаза может оказывать влияние на способность к управлению транспортными средствами и другим потенциально опасным видам деятельности.

Исследований по изучению взаимодействия не проводились. Пациентам следует рекомендовать информировать врачей о возникновении любых симптомов при одновременном применении препарата Вприв с другими препаратами. Строго запрещается смешивать и вводить препарат Вприв с другими препаратами в одном флаконе.

Противопоказано одновременное применение препарата с ингибиторами МАО, три- и тетрациклическими антидепрессантами, а также в случае приема указанных препаратов в течение предшествующих 2 недель. Одновременное использование или применение в течение предшествующих 2 недель три- и тетрациклических антидепрессантов и симпатомиметических препаратов может усилить симпатомиметический эффект ксилометазолина, поэтому не рекомендовано.

Симпатомиметические препараты вызывают высвобождение катехоламинов, в т.ч. норадреналина, обладающего сосудосуживающим эффектом, вследствие чего повышается АД. При значительном повышении АД лечение препаратом Ксимелин Экстра следует отменить и провести симптоматическое лечение.

При сопутствующем назначении других препаратов, обладающих антихолинергической активностью, возможно усиление антихолинергического эффекта ипратропия бромида.

Вышеуказанное взаимодействие изучалось индивидуально для обоих действующих веществ, входящих в состав препарата Ксимелин Экстра. В комбинации для обоих действующих веществ вышеуказанное взаимодействие не изучалось.

Симптомы: после интраназального применения препарата острая передозировка маловероятна, т.к. всасывание препарата крайне незначительно. В случае передозировки ксилометазолина для клинической картины характерны: головокружение, тошнота, потоотделение, понижение температуры тела, головная боль, брадикардия, нарушение аккомодации, артериальная гипертензия, угнетение дыхания, кома, судороги. Артериальная гипертензия может смениться артериальной гипотензией.

Лечение: симптоматическую терапию необходимо проводить под наблюдением врача. При чрезмерном применении ипратропия бромида передозировка маловероятна в связи с крайне незначительным всасыванием вещества в кровь, но могут развиться сухость во рту, нарушение аккомодации, тахикардия. Лечение симптоматическое. Значительная передозировка может вызвать симптомы, связанные с холинолитическим действием препарата со стороны ЦНС, включая галлюцинации, для устранения которых назначают ингибиторы холинэстеразы. Соответствующие поддерживающие меры должны приниматься при любых подозрениях на передозировку. При необходимости показано незамедлительное симптоматическое лечение под наблюдением врача. Эти меры должны включать наблюдение за пациентом в течение 6 ч. В случае тяжелого отравления с остановкой сердца реанимационные действия должны продолжаться не менее 1 ч.