Вприв и Монтелукаст

• для длительного лечения пациентов с болезнью Гоше I типа.

• профилактика и длительное лечение бронхиальной астмы, включая предупреждение дневных и ночных симптомов заболевания;
• лечение бронхиальной астмы у пациентов с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте;
• профилактика бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой;
• купирование дневных и ночных симптомов сезонных аллергических ринитов и постоянных аллергических ринитов.

Для внутривенных инфузии.

Вприв следует применять под контролем врача, имеющего опыт лечения пациентов с болезнью Гоше. У больных, которым препарат применяли 3 раза и более, при условии хорошей переносимости лечения, под контролем медицинского сотрудника возможно дальнейшее применение препарата продолжить в домашних условиях.

Дозы

Рекомендуемая доза составляет 60 ЕД/кг 1 раз в 2 недели.

Дозу можно корректировать индивидуально, на основании достижения ожидаемого эффекта и его сохранения. В клинических исследованиях применяли дозы препарата от 15 до 60 ЕД/кг 1 раз в 2 недели. Применение доз выше 60 ЕД/кг не изучали.

Проводимая ферментозаместительная терапия

Пациентам, которые получают имиглюцеразу с целью ферментнозаместителыюй терапии при болезни Гоше I типа, можно начинать терапию препаратом Вприв сразу после отмены проводимой ранее терапии, препарат назначают в той же дозе и с той же частотой применения.

Нарушение функции печени и почек

Коррекции дозы не требуется у больных с нарушениями печени и почек, учитывая особенности фармакокинетики и фармакодинамики велаглюцеразы альфа.

Применение у детей

В клинических исследованиях 20 из 94 пациентов (21%) относились к детскому возрасту (от 4 до 17 лет). Профили эффективности и безопасности у взрослых и детей были близки.

У пожилых (старше 65 лет)

Коррекции дозы не требуется.

Способ введения

Только для внутривенных инфузий!

Продолжительность инфузионного введения - 60 минут. Вприв необходимо развести, препарат предназначен только для внутривенных инфузии. Содержимое флакона - только для однократного применения. Препарат следует вводить только через фильтр диаметром 0,22 мкм.

Следует соблюдать правила асептики.

Инструкция по восстановлению и разведению препарата Вприв:

1. Следует определить количество флаконов, содержимое которых необходимо развести, с учетом массы тела больного и рекомендуемой дозой.

2. Требуемое количество флаконов извлекаются из холодильника.

• разведение флаконов 400 ЕД/мл. В каждый флакон поместить 4,3 мл стерильной воды для инъекций;
• разведение флаконов 200 ЕД/мл. В каждый флакон поместить 2,2 мл стерильной воды для инъекций.

3. После разведения, осторожно переверните флаконы. Не встряхивать. Флакон с 400 ЕД будет содержать экстрагируемый объем 4,0 мл (100 ЕД/мл) или с 200 ЕД - 2,0 мл (100 ЕД/мл).

4. Перед следующим разведением оцените содержимое флакона - раствор должен быть слабо прозрачным и бесцветным (см. «Описание»); не применяйте препарат, если раствор изменил цвет или в нем обнаружены посторонние включения.

5. Следует извлечь рассчитанный объем препарата из соответствующего количества флаконов и развести в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Осторожно перемешайте. Не встряхивать.

Введение препарата следует начать в течение 24 часов после разведения.

Монтелукаст принимают внутрь 1 раз/сут независимо от приема нищи.

Для лечения бронхиальной астмы монтелукаст следует принимать вечером. При лечении аллергических ринитов монтелукаст можно принимать в любое время суток.

Детям в возрасте от 6 до 14 лет назначают 5 мг 1 раз/сут. Подбора дозы для этой возрастной группы не требуется.

Доза для взрослых и детей старше 15 лет составляет 10 мг/сут.

Терапевтическое действие монтелукаста на показатели, отражающие течение бронхиальной астмы, развивается в течение первого дня. Пациенту следует продолжать принимать препарат как в период достижения контроля симптомов бронхиальной астмы, так и в период обострения заболевания.

Для пожилых пациентов, пациентов с почечной недостаточностью, пациентов с легкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени специального подбора дозы не требуется.

Монтелукаст можно добавлять к лечению бронходилататорами и ингаляционными ГКС.

• тяжелые аллергические реакции на активное вещество или к любому из вспомогательных веществ.

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
• детский возраст до 6 лет;
• фенилкетонурия.

Данные о нежелательных реакциях включают информацию по 5 клиническим исследованиям по применению препарата у 94 пациентов в возрасте 4-71 лет (46 мужчин и 48 женщин) с болезнью Гоше I типа, у которых применяли велаглюцеразу альфа в дозах от 15 до 60 ЕД/кг 1 раз в 2 недели. У 54 пациентов лечение проводили впервые, а у 40 ранее применяли имиглюцеразу.

Наиболее серьезными нежелательными реакциями у пациентов в клинических исследованиях были реакции гиперчувствительности.

Наиболее частыми нежелательными реакциями были реакции, связанные с инфузией.

Наиболее часто отмечены следующие симптомы, связанные с инфузионным введением препарата: головная боль, головокружение, снижение АД, повышение АД, тошнота утомляемость/астения, и лихорадка/повышение температуры тела. Препарат отменяли только по причине нежелательных реакций, связанных с инфузией.

Нежелательные реакции, отмеченные более чем у 1 пациента с болезнью Гоше I типа, перечислены ниже. Информация представлена в соответствии с Конвенцией MеdDRA по системе класса органа и в зависимости от частоты возникновения: очень часто (≥ 1/10) и часто (≥ 1/100 до <1/10). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке снижения степени серьезности.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто - реакции повышенной чувствительности.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, повышение АД, снижение АД, «приливы» крови к коже лица.

Нарушения со стороны ЖКТ: часто - боль в животе/боль в верхних отделах живота, тошнота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, крапивница.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - боли в костях, суставах, боль в спине

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - реакции, связанные с инфузией, утомляемость/астения, лихорадка/повышение температура тела.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - увеличение продолжительности активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), положительная реакция на нейтрализующие антитела.

У детей

Профиль переносимости препарата у детей 4-17 лет не отличался от соответствующих наблюдений у взрослых.

Инфекционные заболевания: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны системы кроветворения: редко - повышенная склонность к кровотечениям; частота неизвестна -тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности, в т.ч. анафилаксия; очень редко - эозинофильная инфильтрация печени.

Со стороны психики: нечасто - ажитация, в т.ч. агрессивное поведение или враждебность, тревожность, депрессия, дезориентация, патологические сновидения, бессонница, психомоторная активность (включая раздражительность, беспокойство и тремор), сомнамбулизм, тик; редко - нарушение внимания, нарушения памяти; очень редко - галлюцинации, суицидальные мысли и поведение (суицидальность).

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, сонливость, парестезия/гипестезия, судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - учащенное сердцебиение.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - носовое кровотечение; очень редко - легочная эозинофилия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, рвота; нечасто - диспепсия, сухость во рту; частота неизвестна - боль в животе, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - увеличение активности АЛТ и ACT; очень редко - гепатит (включая холестатические, гепатоцеллюлярные и смешанные поражения печени).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; нечасто - зуд, крапивница, склонность к формированию гематом; редко - ангионевротический отек; очень редко - узловатая эритема, многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, миалгия, включая мышечные судороги.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - энурез у детей.

Прочие: часто - лихорадка; нечасто - астения (слабость)/повышенная утомляемость, отеки, жажда; у пациентов с бронхиальной астмой редко - развитие синдрома Черджа-Стросса.

Болезнь Гоше - аутосомное рецессивное заболевание, вызываемое мутацией гена глюкоцереброзидазы (GBA), что приводит к дефициту лизосомального фермента бета-глюкоцереброзидазы. Дефицит лизосомального фермента вызывает накопление глюкоцереброзида, прежде всего, в макрофагах, приводя к их переполнению и росту пенистых клеток или «клеток Гоше».

Заболевание относится к группе лизосомальных болезней накопления (ЛБН), клинические проявления обусловлены распределением клеток Гоше в органах и тканях, и включают гепатомегалию, спленомегалию, поражение костного мозга, костей скелета и легких. Накопление глюкоцереброзида в печени и селезенке приводит к органомегалии. Поражение костной ткани сопровождается деформацией и аномалиями костей скелета, а также костными кризами. Накопление клеток в костном мозге и селезенке приводит к клинически выраженной анемии и тромбоцитопении.

Велаглюцераза альфа производится но технологии мегодом генной активации на человеческой линии клеток. Велаглюцераза альфа является гликопротеином. Мономер имеет молекулярную массу 63 кДа, включает 497 аминокислот, последовательность которых аналогична естественному ферменту глюкоцереброзидазе. Содержит 5 потенциальных участков для связывания с N-гликозаминогликанами, 4 из них не свободны. Велаглюцераза альфа содержит преимущественно гликозаминогликаны с высоким содержанием маннозы, которые способствуют интернализации фермента фагоцитарными клетками-мишенями при участии рецепторов к маннозе.

Велаглюцераза альфа замещает или усиливает действие фермента бета-глюкоцереброзидазы, который ускоряет гидролиз глюкоцереброзида с образованием глюкозы и церамида в лизосомах, уменьшая концентрацию накопленного глюкоцереброзида и, тем самым, оказывает благоприятное воздействие на патогенетические механизмы болезни Гоше. Применение велаглюцеразы альфа сопровождается повышением концентрации гемоглобина и общего числа тромбоцитов в крови у больных с болезнью Гоше I типа.

Цистеинил-лейкотриены (LTC₄, LTD₄, LTE₄) являются сильными медиаторами воспаления - эйкозаноидами, которые выделяются разными клетками, в т.ч. тучными клетками и эозинофилами. Эти важные проастматические медиаторы связываются с цистеинил лейкогриеновыми рецепторами. Цистеинил лейкотриеновые рецепторы 1 типа (CysLT₁-рецепторы) присутствуют в дыхательных путях человека (в т.ч. в клетках гладких мышц бронхов, макрофагах) и других клетках провоспаления (включая эозинофилы и некоторые миелоидные стволовые клетки). Цистеинил-лейкотриеиы коррелируют с патофизиологией бронхиальной астмы и аллергического ринита. При астме лейкотриен-опосредованные эффекты включают бронхоспазм, увеличение секреции слизи, повышение проницаемости сосудов и увеличение количества эозинофилов. При аллергическом рините после воздействия аллергена происходит высвобождение цистеинил-лейкотриенов из провоспалительных клеток слизистой оболочки полости носа во время ранней и поздней фаз аллергической реакции, что проявляется симптомами аллергического ринита. При интраназальной пробе с цистеинил-лейкотриенами было продемонстрировано повышение резистентности воздухоносных путей и симптомов назальной обструкции.

Монтелукаст - высокоактивное при приеме внутрь лекарственное средство, которое значительно улучшает показатели воспаления при бронхиальной астме. Согласно биохимическому и фармакологическому анализу препарат с высокой избирательностью и химическим сродством связывается с CysLT₁-рецепторами (вместо других фармакологически важных рецепторов дыхательных путей, таких как простагландиновые, холинергические или β-адренорецепторы). Монтелукаст ингибирует физиологическое действие цистеиниловых лейкотриенов LTC₄, LTD₄, LTE₄ путем связывания с CysLT₁-рецепторами, не оказывая стимулирующего действия на данные рецепторы.

Монтелукаст ингибирует CysLT-рецепторы эпителия дыхательных путей, обладая тем самым одновременно способностью ингибировать бронхоспазм, обусловленный вдыханием цистеинил-лейкотриена LTD₄ у пациентов с бронхиальной астмой. Дозы монтелукаста, равной 5 мг, достаточно для купирования бронхоспазма, индуцируемого LTD₄.

Монтелукаст вызывает бронходилатацию в течение 2 ч после приема внутрь и может дополнять бронходилатацию, вызванную бета₂-адреномиметиками. Применение монтелукаста в дозах, превышающих 10 мг/сут, принимаемых однократно, эффективность препарата не повышает.

При внутривенном введении концентрация велаглюцеразы альфа в плазме крови значительно повышается в течение первых 20 минут, C_max достигается, как правило, через 40-60 минут. После завершения введения велаглюцеразы альфа в дозах 15, 30. 45 и 60 ЕД/кг концентрация фермента быстро снижается по монофазной или двуфазиой кривой, T_1/2 в среднем составляет от 5 до 12 минут.

Параметры фармакокинетики велаглюцеразы альфа имеют линейный или близкий к линейному профиль, С_тах и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) повышаются с увеличением дозы от 15 до 60 ЕД/кг. Равновесное состояние достигается при обьеме распределения, который составляет около 10% массы тела Высокий клиренс велаглюцеразы атьфа (6,7-7,6 мл/мин/кг) сохраняется и сопровождается быстрым поглощением фермента макрофагами при участии рецепторов к маннозе. Клиренс велаглюцеразы альфа у детей (в возрасте от 4 до 17 лет) не отличается от соответствующих показателей у взрослых (возраст от 19 до 62 лет). Не отмечено существенных различий в показателях фармакокинетики у пациентов с болезнью Гоше I типа обоего пола.

В ходе изучения фармакококинстики не отмечено случаев выработки антител к велаглюцеразе. Таким образом, невозможно оценить влияние антител на фармакокинетический профиль велаглюцеразы альфа.

Доклинические данные по безопасности

В ходе доклинических исследований не установлено неблагоприятного влияния препарата в отношении фармакологической безопасности, включая отсутствие токсического действия как при однократном, так и при многократном дозировании, а также при изучении репродуктивной и эмбриотоксичности.

Всасывание

Монтелукаст быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь. При приеме натощак таблеток жевательных 5 мг C_max в плазме крови у взрослых достигается через 2 ч. Средняя биодоступность при приеме внутрь составляет 73%.

Распределение

Монтелукаст связывается с белками плазмы крови более чем на 99%. V_d монтелукаста в равновесном состоянии составляет в среднем 8-11 л. Исследования, проведенные на крысах с радиоактивно меченым монтелукастом, указывают на минимальное проникновение через ГЭБ. Кроме того, концентрация меченого монтелукаста через 24 ч после введения была минимальной во всех других тканях.

Метаболизм

Монтелукаст активно метаболизируется. При исследовании терапевтических доз в состоянии C_ss в плазме крови у взрослых и детей концентрация метаболитов монтелукаста не определяется.

Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что цитохромы Р450, 3А4, 2С8 и 2С9 участвуют в метаболизме монтелукаста. Согласно дальнейшим результатам исследований, проведенным in vitro в микросомах печени человека, терапевтическая концентрация монтелукаста в плазме крови не ингибирует изоферменты цитохрома Р450 СYP: 3А4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 и 2D6.

Выведение

Плазменный клиренс монтелукаста у здоровых взрослых составляет в среднем 45 мл/мин. После приема внутрь радиоактивно меченого монтелукаста 86% от его количества выводится через кишечник в течение 5 дней и менее 0.2% - почками, что подтверждает то, что монтелукаст и его метаболиты экскретируются почти исключительно с желчью. T_1/2 монтелукаста у молодых здоровых взрослых составляет от 2.7 до 5.5 ч. Фармакокинетика монтелукаста сохраняет практически линейный характер при приеме внутрь доз свыше 50 мг. При приеме монтелукаста в утренние и вечерние часы различий фармакокинетики не наблюдается. При приеме 10 мг монтелукаста в сутки наблюдается умеренная (около 14%) кумуляция активного вещества в плазме крови.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика монтелукаста у женщин и мужчин сходна.

При однократном приеме внутрь 10 мг монтелукаста фармакокинетический профиль и биодоступность сходны у пожилых пациентов и пациентов молодого возраста. T_1/2 монтелукаста из плазмы крови несколько больше у пожилых пациентов. Коррекции дозы препарата у пожилых пациентов не требуется.

Не выявлено различий в клинически значимых фармакокинетических эффектах у пациентов различных рас.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и клиническими проявлениями цирроза печени отмечено замедление метаболизма монтелукаста, сопровождающееся увеличением AUC приблизительно на 41% после однократного приема препарата в дозе 10 мг. T_1/2 монтелукаста у этих пациентов несколько увеличивается (средний T_1/2 - 7.4 ч). Изменения дозы монтелукаста для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется. Данных о характере фармакокинетики монтелукаста у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нет.

Поскольку монтелукаст и его метаболиты не экскретируются через почки, фармакокинетика монтелукаста у пациентов с почечной недостаточностью не оценивалась. Коррекция дозы препарата для этой группы пациентов не требуется.

Беременность

В настоящее время нет данных о применении препарата Вприв беременными женщинами. Доклинические исследования не указывают на прямое или косвенное неблагоприятное воздействие в отношении беременности, на эмбриональное/фето-плацентарное и постнатальное развитие плода и процесс родоразрешения. При назначении препарата беременным женщинам следует соблюдать осторожность.

Грудное вскармливание

Данные о применении препарата женщинами в период грудного вскармливания отсутствуют. Не установлено, проникает ли велаглюцераза альфа в грудное молоко. В связи с тем, что возможно проникновение многих препаратов в грудное молоко, в период грудного вскармливания применение препарата рекомендуется с осторожностью.

Применение у женщин детородного возраста

У женщин детородного возраста, страдающих болезнью Гоше, возможно ухудшение течения заболевания при беременности. Следует проводить оценку соотношения польза/риск в каждом случае наступления беременности. Необходим индивидуальный подход к ведению беременности и контролю состояния пациентки, а также к оценке эффективности лечения.

Влияние на репродуктивную способность

Экспериментальные исследования не выявили признаков нарушения способности к репродукции. Не установлено неблагоприятного влияния препарата в исследованиях по изучению фармакологии, токсичности при однократном и повторном применении доз, при тестах репродуктивной токсичности и оценке развития плода, исследования у животных не подтвердили неблагоприятного влияния на способность к репродукции.

Клинических исследований монтелукаста с участием беременных женщин не проводилось. Монтелукаст следует применять при беременности и в период кормления грудью только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка. В ходе пострегистрационного применения монтелукаста сообщалось о развитии врожденных дефектов конечностей у новорожденных, матери которых принимали монтелукаст в период беременности. Большинство этих женщин также принимали другие препараты для лечения бронхиальной астмы в период беременности. Причинно-следственная связь между приемом монтелукаста и развитием врожденных дефектов конечностей не установлена.

Неизвестно, выделяется ли монтелукаст с грудным молоком. Поскольку многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком, необходимо учитывать это при назначении монтелукаста кормящим грудью женщинам.

В клинических исследованиях 20 из 94 пациентов (21%) относились к детскому возрасту (от 4 до 17 лет). Профили эффективности и безопасности у взрослых и детей были близки.

Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов монтелукаста по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм монтелукаста.

У пожилых больных не требуется коррекции дозы.

Возможно применение у пожилых пациентов по показаниям в рекомендуемых дозах и схемах.

Повышенная чувствительность

При инфузионном введении лекарственного препарата, содержащего белок, возможно развитие реакций повышенной чувствительности. В период лечения препаратом Вприв в случае необходимости пациенту следует оказать адекватную медицинскую помощь. При возникновении жизнеугрожающих анафилактических реакций проводят мероприятия неотложной терапии.

Применение препарата рекомендуется с осторожностью у больных, имеющих в анамнезе симптомы повышенной чувствительности при применении других препаратов ферментозаместительной терапии.

Реакции, связанные с инфузионным введением

В ходе клинических исследований наиболее часто отмечены реакции, связанные с инфузионным введением. Выраженность реакций в основном оценивалась как легкие. У больных, которым лечение проводили впервые, большее число реакций отмечено в течение 6 месяцев.

Лечение реакций, связанных с инфузионным введением, зависит от степени выраженности реакций, и включает, наряду со снижением скорости введения препарата применение таких препаратов, как антигистаминные и жаропонижающие средства, низких доз кортикостероидов, рекомендуется также кратковременное прекращение введения препарата с последующим продолжением инфузии.

В ряде случаев, когда пациентам показана симптоматическая терапия, применяют антигистаминные препараты и/или кортикостероиды. Предварительная премедикапия, как правило, в клинических исследованиях не проводилась.

Иммуногенность

В клинических исследованиях у одного из 94 пациентов (1% больных) выявлены антитела класса IgG против велаглюцеразы альфа, при анализе in vitro установлено, что они являются нейтрализующими. У данного пациента не выявлено реакций, связанных с внутривенной инфузией. Антител класса IgE к велаглюцеразе выявлено не было.

Натрий

В связи с тем, что лекарственный препарат содержит 12,15 мг натрия во флаконе, содержащем 400 ЕД и 6,07 мг натрия во флаконе, содержащем 200 ЕД, данное обстоятельство необходимо учитывать у пациентов, которым необходима диета с ограничением содержания натрия.

Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованного препарата

Неиспользованный лекарственный препарат или его остатки должны быть уничтожены в соответствии с местными требованиями.

Восстановленный и растворенный раствор для инфузии

Подтверждена химическая и физическая стабильность препарата при хранении в течение 24 часов при температуре от 2 до 8°С в защищенном от света месте.

С микробиологической точки зрения, препарат должен быть использован сразу после разведения. При более позднем применении препарата срок хранения разведенного раствора при соблюдении указанных условий хранения, не должен превышать 24 часа, ответственность за несоблюдение требований к хранению лежит на потребителе.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами:

Вприв не оказывает неблагоприятного влияния на способность управлять автомобилем или другими механизмами.

Эффективность монтелукаста для приема внутрь в отношении лечения острых приступов бронхиальной астмы не установлена. Поэтому монтелукаст в таблетках не рекомендуется назначать для лечения острых приступов бронхиальной астмы. Пациентам должны быть даны инструкции всегда иметь при себе препараты экстренной помощи для купирования приступов бронхиальной астмы (ингаляционные бета₂-агонисты короткого действия).

Не следует прекращать прием монтелукаста в период обострения бронхиальной астмы. Следует помнить о необходимости применения препаратов экстренной помощи для купирования приступов (ингаляционных бета₂-агонистов короткого действия).

Пациенты с подтвержденной аллергией к ацетилсалициловой кислоте и другим НПВС не должны принимать эти препараты в период лечения монтелукастом, поскольку монтелукаст, улучшая дыхательную функцию у пациентов с аллергической бронхиальной астмой, тем не менее, не может полностью предотвратить вызванную у них НПВС бронхоконстрикцию.

Дозу ГКС для ингаляций или приема внутрь, принимаемых на фоне лечения монтелукастом, можно постепенно снижать под наблюдением врача. Однако резкой замены ГКС монтелукастом проводить нельзя. У пациентов, принимавших монтелукаст, были описаны психоневрологические нарушения (см. раздел "Побочное действие"). Учитывая, что эти симптомы могли быть вызваны другими факторами, неизвестно, связаны ли они с приемом монтелукаста. Врачу необходимо обсудить данное нежелательное явление с пациентами и/или их родителями/опекунами. Пациентам и/или их родителям/опекунам необходимо объяснить, что в случае появления подобных симптомов необходимо сообщить об этом лечащему врачу.

В редких случаях пациенты, получавшие противоастматические препараты, включая антагонисты лейкотриеновых рецепторов, испытывали одно или несколько нежелательных явлений из ниже перечисленных: эозинофилия, сыпь, ухудшение легочных симптомов, кардиологические осложнения и/или невропатия, иногда диагностируемая как синдром Черджа-Стросса, системный эозинофильный васкулит. Эти случаи иногда были связаны со снижением дозы или отменой терапии кортикостероидами лля приема внутрь. Хотя причинно-следственной связи этих нежелательных явлений с терапией антагонистами лейкотриеновых рецепторов не было установлено, у пациентов, принимающих монтелукаст необходимо соблюдать осторожность и проводить соответствующее клиническое наблюдение.

Пациенты с фенилкетонурией должны быть проинформированы, что каждая жевательная таблетка содержит аспартам в количестве, эквивалентном 0.842 мг фенилаланина. Монтелукаст в форме таблеток жевательных 5 мг не следует принимать пациентам с фенилкетонурией.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данных, свидетельствующих о том, что прием монтелукаста влияет на способность управлять автомобилем или движущимися механизмами, не выявлено. Однако при применении препарата могут возникнуть такие побочные эффекты, как головокружение и сонливость. Ввиду этого, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и выполнении действий, требующих быстроты психомоторных реакций.

Исследований по изучению взаимодействия не проводились. Пациентам следует рекомендовать информировать врачей о возникновении любых симптомов при одновременном применении препарата Вприв с другими препаратами. Строго запрещается смешивать и вводить препарат Вприв с другими препаратами в одном флаконе.

Монтелукаст можно назначать вместе с другими лекарственными средствами, которые обычно применяют для профилактики и длительного лечения бронхиальной астмы и/или лечения аллергического ринита. Рекомендуемая терапевтическая доза монтелукаста не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: теофиллина, преднизона, преднизолона, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол/норэтистерон 35/1), терфенадина, дигоксина и варфарина. Значение AUC монтелукаста снижается при одновременном приеме фенобарбитала примерно на 40%, но это не требует изменения режима дозирования монтелукаста.

В исследованиях in vitro установлено, что монтелукаст ингибирует изофермент CYP2С8 системы цитохрома P450, однако при исследовании лекарственного взаимодействия in vivo монтелукаста и росиглитазона (метаболизируется с участием изофермента CYP2С8 системы цитохрома) не получено подтверждения ингибирования монтелукастом изофермента CYP2С8. Поэтому в клинической практике не предполагается влияния монтелукаста на CYP2С8-опосредованный метаболизм ряда лекарственных препаратов, в т.ч. паклитаксела, росиглитазона, репаглинида и других.

Исследования in vitro показали, что монтелукаст является субстратом изоферментов CYP2С8, 2С9 и 3А4. Данные клинического исследования лекарственного взаимодействия в отношении монтелукаста и гемфиброзила (ингибитора как CYP2С8, так и 2С9) демонстрируют, что гемфиброзил повышает эффект системного воздействия монтелукаста в 4.4 раза. Совместный прием итраконазола, сильного ингибитора изофермента CYP3А4, вместе с гемфиброзилом и монтелукастом не приводил к дополнительному повышению эффекта системного воздействия монтелукаста. Влияние гемфиброзила на системное воздействие монтелукаста не может считаться клинически значимым на основании данных по безопасности при применении в дозах, превышающих одобренную дозу 10 мг для взрослых пациентов (например, 200 мг/сут для взрослых пациентов в течение 22 недель и до 900 мг/сут для пациентов, принимающих препарат в течение примерно одной недели, не наблюдалось клинически значимых отрицательных эффектов). Таким образом, при совместном приеме с гемфиброзилом коррекция дозы монтелукаста не требуется. По результатам исследований in vitro не предполагается клинически значимого лекарственного взаимодействия с другими известными ингибиторами изофермента CYP2С8 (например, с триметопримом). Кроме того, совместный прием монтелукаста с одним только итраконазолом не приводил к существенному повышению эффекта системного воздействия монтелукаста.

Комбинированное лечение с бронходилататорами

Монтелукаст является обоснованным дополнением к монотерапии бронходилататорами, если последние не обеспечивают адекватного контроля бронхиальной астмы. При достижении терапевтического эффекта на фоне терапии монтелукастом можно начать постепенное снижение дозы бронходилататоров.

Комбинированное лечение с ингаляционными ГКС

Лечение монтелукастом обеспечивает дополнительный терапевтический эффект пациентам, применяющим ингаляционные ГКС. При достижении стабилизации состояния пациента можно начать постепенное снижение дозы ГКС под наблюдением врача. В некоторых случаях допустима полная отмена ингаляционных ГКС, однако резкая замена ингаляционных ГКС на монтелукаст не рекомендуется.