Габагамма и Трамацета

• лечение нейропатической боли у взрослых в возрасте 18 лет и старше (эффективность и безопасность у пациентов младше 18 лет не установлена);
• монотерапия парциальных судорог с вторичной генерализацией или без у взрослых и детей с 12 лет (эффективность и безопасность у детей младше 12 лет не установлена);
• в качестве дополнительного средства при лечении парциальных судорог с вторичной генерализацией и без у взрослых и детей с 3 лет (эффективность и безопасность у детей младше 3 лет не установлена).

• симптоматическое лечение болевого синдрома (средней и сильной интенсивности различной этиологии, в т.ч. воспалительного, травматического, сосудистого происхождения);
• обезболивание при проведении болезненных диагностических или терапевтических мероприятий.

Внутрь независимо от приема пищи или вместе с пищей. Если необходимо снизить дозу, отменить препарат или заменить его на альтернативное средство, это следует делать постепенно в течение минимум одной недели.

У ослабленных больных, а также пациентов в тяжелом общем состоянии, с низкой массой тела и после трансплантации органов, повышение дозы должно проводиться постепенно с использованием дозировки 100 мг.

Нейропатическая боль

Взрослые

Начальная доза препарата Габагамма составляет 900 мг/сут в три приема равными дозами; при необходимости, дозу постепенно увеличивают до максимальной - 3600 мг/сут. Необходимо учитывать, что при применении габапентина в дозе выше 1800 мг/сут дополнительная эффективность не отмечалась.

Лечение можно начинать сразу с дозы 900 мг/сут (по 300 мг 3 раза/сут) или в течение первых 3-х дней дозу можно увеличивать постепенно до 900 мг/сут по следующей схеме:

• 1-й день: 300 мг препарата 1 раз/сут;
• 2-й день: по 300 мг 2 раза/сут;
• 3-й день: по 300 мг 3 раза/сут.

Парциальные судороги

У взрослых и детей с 12 лет

При эпилепсии обычно требуется длительное лечение. При этом доза определяется лечащим врачом в зависимости от индивидуальной переносимости препарата. Эффективная доза - от 900 до 3600 мг/сут. Терапию можно начать с дозы 300 мг 3 раза/сут в первый день или увеличивать постепенно до 900 мг по схеме, описанной выше (см. раздел "Нейропатическая боль. Взрослые"). В последующем доза может быть увеличена до 3600 мг/сут (разделенных на 3 равных приема). Отмечена хорошая переносимость препарата в дозах до 4800 мг/сут. Максимальный интервал между дозами при трехкратном приеме препарата не должен превышать 12 ч во избежание возобновления судорог.

Дети в возрасте 3-12 лет

Начальная доза препарата варьирует от 10 до 15 мг/ кг/сут, которую назначают равными дозами 3 раза/сут и повышают до эффективной приблизительно в течение 3-х дней. Эффективная доза габапентина у детей в возрасте 5 лет и старше составляет 25-35 мг/ кг/сут равными дозами в 3 приема. Эффективная доза габапентина у детей в возрасте от 3 до 5 лет составляет 40 мг/кг/сут равными дозами в 3 приема. Отмечена хорошая переносимость препарата в дозах до 50 мг/кг/сут при длительном применении. Максимальный интервал между приемом доз препарата не должен превышать 12 ч во избежание возобновления судорог.

Нет необходимости контролировать концентрацию габапентина в плазме. Он может использоваться в комбинации с другими противосудорожными препаратами без учета изменения его концентрации в плазме крови или концентрации других противоэпилептических препаратов (ПЭП) в сыворотке.

Подбор дозы при почечной недостаточности

Больным с почечной недостаточностью рекомендуется снижение дозы габапентина согласно таблице 1.

Таблица 1

* Назначают по 300 мг через день.

** У пациентов с КК <15 мл/мин суточную дозу необходимо уменьшать пропорционально КК (например, пациент с клиренсом креатиина 7.5 мл/мин должен получать половину дозы, которую получает пациент с клиренсом креатинина 15 мл/мин).

Рекомендации для больных, находящихся на гемодиализе

Больным, находящимся на гемодиализе, которые ранее не принимали габапентин, препарат Габагамма рекомендуется назначать в насыщающей дозе 300-400 мг, а затем применять его по 200-300 мг после каждых 4 ч гемодиализа. Для пациентов со сниженной функцией почек, проходящих диализ, поддерживающая доза габапентина должна подбираться в соответствии с рекомендациями, представленными в таблице 1. В дополнение к поддерживающей терапии рекомендуется прием 200-300 мг габапентина после каждой 4-часовой процедуры диализа.

Пациенты в тяжелом состоянии

У ослабленных больных, а также пациентов в тяжелом общем состоянии, с низкой массой тела и после трансплантации органов, повышение дозы должно проводиться постепенно с использованием дозировки 100 мг.

Применение у пожилых пациентов

Вследствие возрастного снижения функции почек пожилым пациентам может потребоваться коррекция дозы. Сонливость, периферические отеки и астения у пожилых пациентов могут встречаться чаще.

Внутрь, независимо от приема пищи, проглатывают целиком (нельзя разламывать или жевать), запивая жидкостью.

Режим дозирования и продолжительность лечения подбираются индивидуально в зависимости от выраженности болевого синдрома. Для взрослых и детей старше 14 лет рекомендованная начальная разовая доза - 1-2 капсулы с интервалом между приемами препарата - не менее 6 ч. Максимальная суточная доза - 8 капсул (300 мг трамадола и 2600 мг парацетамола).

У пожилых пациентов (в возрасте 75 лет и старше) могут быть использованы обычные дозы. Однако в связи с возможностью замедленного выведения, интервал между приемами препарата может быть увеличен. У пациентов с почечной недостаточностью (КК 10-30 мл/мин) интервал между приемом должен составлять не менее 12 ч. Так как трамадол очень медленно выводится при проведении гемодиализа или гемофильтрации. применение препарата после сеанса диализа для поддержания анальгезирующего действия не требуется.

При умеренном нарушении функции печени следует увеличивать интервал между приемами препарата.

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• применение в качестве монотерапии парциальных судорог с вторичной генерализацией у детей младше 12 лет;
• в качестве дополнительного средства при лечении парциальных судорог с вторичной генерализацией и без у детей младше 3 лет;
• лечение нейропатической боли у детей и подростков до 18 лет.

С осторожностью: почечная недостаточность.

• гиперчувствительность к активным веществам или вспомогательным компонентам препарата;
• состояния, сопровождающиеся угнетением дыхания или выраженным угнетением центральной нервной системы (в т.ч. острая интоксикация алкоголем или лекарственными средствами, снотворными, наркотическими анальгетиками и психотропными препаратами);
• одновременный прием ингибиторов МАО (и в течение 2 недель после их отмены);
• тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность (КК менее 10 мл/мин);
• эпилепсия, неконтролируемая терапией;
• синдром "отмены" наркотических ЛС;
• детский возраст до 14 лет;
• беременность, период лактации.

С осторожностью:

• черепно-мозговая травма, внутричерепная гипертензия;
• склонность к судорожному синдрому (у пациентов, больных эпилепсией, контролируемой терапевтически, препарат может применяться только по жизненным показаниям);
• шок, спутанность сознания неизвестной этиологии, нарушение респираторной функции;
• одновременное применение психотропных и других болеутоляющих средств центрального действия, средств местной анестезии;
• применение перед общей анестезией;
• заболевания желчевыводящих путей; доброкачественные гипербилирубинемии, вирусный гепатит, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• алкогольное поражение печени, алкоголизм, наркомания;
• печеночная и почечная (КК менее 10-30 мл/мин) недостаточность средней степени тяжести;
• на фоне болей в брюшной полости неясного генеза ("острый живот");
• пожилой возраст (старше 75 лет).

Частота побочных эффектов, отмеченных во время клинических исследований, которые проводились у пациентов, страдающих эпилепсией (в комплексной терапии и при монотерапии) и у пациентов с нейропатической болью, распределяется в следующем порядке: очень часто (более 10% случаев), часто (в 1-10% случаев), нечасто (в 0.1-1% случаев), редко (в 0.01-0.1% случаев), очень редко (менее 0.01% случаев), включая сообщения о единичных побочных эффектах. Там, где отмечалась разная частота побочного действия, указана наибольшая частота.

Для побочных реакций, отмеченных в постмаркетинговых наблюдениях, частота не может быть оценена на основе имеющихся данных (их частота указана как "частота неизвестна"). В каждой группе нежелательные эффекты представлены в порядке убывания серьезности.

Инфекции и паразитарные заболевания: очень часто - вирусные заболевания; часто - пневмония, инфекция дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, другие инфекции, средний отит.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - лейкопения; частота неизвестна - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции (в т.ч. уртикарная сыпь); частота неизвестна - синдром гиперчувствительности, включая системные реакции, такие как лихорадка, высыпания, гепатит, лимфаденопатия, эозинофилия, анафилаксия и другие.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия, повышение аппетита.

Нарушения психики: часто - враждебность, спутанность сознания, эмоциональная лабильность, депрессия, беспокойство, повышенная нервная возбудимость, нарушения мышления; нечасто - ухудшение психического состояния, тревожность; частота неизвестна - галлюцинации.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, головокружение, атаксия; часто - судороги, гиперкинезы, дизартрия, амнезия, тремор, бессонница, головная боль, нарушения чувствительности, такие как парестезия, снижение чувствительности, нарушение координации движений, нистагм, повышение, снижение или отсутствие рефлексов; нечасто - гипокинезия, снижение когнитивных функций; редко - потеря сознания; частота неизвестна - прочие нарушения двигательных функций (в т.ч. хореоатетоз, дискинезия, дистония).

Со стороны органа зрения: часто - нарушения зрения, такие как амблиопия, двоение в глазах.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - головокружение; частота неизвестна - звон в ушах.

Со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов: часто - гипертензия, вазодилатация.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, бронхит, фарингит, кашель, ринит.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота, проблемы с зубами, гингивит, диарея, боль в животе, диспепсия, запор, сухость во рту и горле, метеоризм; частота неизвестна - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - гепатит, желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - отек лица, геморрагическая сыпь, наиболее часто описываемая как синяки в результате физической травмы, сыпь, зуд, акне; частота неизвестна - лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, многоформная эритема, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боли в суставах, мышечные боли, боль в спине, судорожные подергивания; частота неизвестна - миоклонус, рабдомиолиз.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - острая почечная недостаточность, недержание мочи.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - импотенция; частота неизвестна - гипертрофия груди, гинекомастия, половая дисфункция (изменение либидо, нарушение эякуляции и аноргазмия).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - усталость, лихорадка; часто - периферические отеки, нарушения походки, астения, боль различной локализации, недомогание, гриппоподобный синдром; нечасто - генерализованные отеки; частота неизвестна - синдром отмены, который проявляется в виде беспокойства, бессонницы, тошноты, потливости, боли в груди.

Имеются сообщения о случаях внезапной смерти, однако причинно-следственная связь с лечением габапентином не установлена.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - пониженное содержание лейкоцитов в крови, увеличение массы тела; нечасто - повышение концентрации печеночных ферментов (ACT, АЛТ) и билирубина, гипергликемия (чаще всего наблюдается у пациентов с сахарным диабетом); редко - гипогликемия (чаще всего наблюдается у пациентов с сахарным диабетом); частота неизвестна - повышение активности креатинфосфокиназы, гипонатриемия.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - случайная травма, перелом, ссадины; нечасто - падения.

При лечении габапентином имеются сообщения о случаях острого панкреатита. Причинно-следственная связь с приемом габапентина не установлена.

Сообщалось о случаях миопатии с повышением активности креатинкиназы у пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе.

Инфекции дыхательных путей, отит, бронхит и судороги у детей были зарегистрированы только в клинических исследованиях. Кроме того, в клинических исследованиях у детей часто отмечались гиперкинезы и агрессивное поведение.

Более чем у 10% пациентов при назначении комбинации трамадола и парацетамола отмечаются тошнота, головокружение и сонливость.

Нарушения психики:

• частые (от ≥ 1/100 до < 1/10): спутанность сознания, изменение настроения, тревога, нервозность, эйфория, нарушения сна;
• нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100): депрессия, галлюцинации, ночные кошмары, амнезия;
• редкие (от ≥ 1/10000 до < 1/1000): лекарственная зависимость;
• очень редкие (1/10000): злоупотребление.

Нарушения со стороны нервной системы:

• очень частые ( ≥ 1/10): сонливость, головокружение;
• частые (от ≥ 1/100 до < 1/10): головная боль, тремор;
• нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100): непроизвольные сокращения мышц, парестезии;
• редкие (от ≥ 1/10000 до < 1/1000): судороги, атаксия.

Нарушения со стороны органа зрения:

• редкие (от ≥1/10000 до < 1/1000): «затуманенное» зрение.

Нарушения со стороны органа слуха:

• нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100): звон в ушах.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:

• нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100): аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения, повышение артериального давления, «приливы» жара.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

• нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100): одышка.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

• очень частые ( ≥ 1/10): тошнота;
• частые (от ≥ 1/100 до < 1/10): рвота, запор, сухость во рту, диарея, боль в животе, диспепсия, метеоризм;
• нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100): дисфагия, мелена.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

• частые (от ≥ 1/100 до < 1/10): потливость, кожный зуд;
• нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100): кожные реакции (например, сыпь, крапивница).

Нарушения со стороны мочевыделителыюй системы:

• нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100): расстройства мочеиспускания (дизурия и задержка мочи), альбуминурия.

Общие расстройства:

• нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100): озноб, боль в грудной клетке.

Лабораторные показатели:

• нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100): повышение активности трансаминаз в плазме крови.

Прочие: потливость, слабость, повышенная утомляемость, нарушение менструального цикла.

Нежелательные эффекты, которые не встречались в клинических исследованиях, однако их связь с применением трамадола или парацетамола, не может быть исключена.

Трамадола гидрохлорид:

• ортостатическая гипотензия, брадикардия, коллапс;
• постмаркетинговое применение трамадола выявило редкие случаи изменения эффективности варфарина, включая повышение протромоинового времени;
• редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000): аллергические реакции с симптомами нарушения дыхания (например, одышка, бронхоспазм, свистящее дыхание, ангионевротический отек) и анафилактический шок;
• редко (от ≥ 1/10000 до < 111000): изменения аппетита, мышечная слабость, угнетение дыхания;

После приема трамадола могут наблюдаться психические расстройства различной выраженности и характера (в зависимости от типа личности и продолжительности лечения), включая изменения настроения (как правило, эйфория, иногда дисфория), изменение активности (обычно повышенная утомляемость, реже повышение физической активности), нарушение когнитивных функций и восприятия (например, процесс принятия решений, расстройства восприятия).

Отмечались случаи обострения бронхиальной астмы, но причинно-следственная связь с применением препарата не установлена.

Признаки синдрома «отмены» сходные с синдромом «отмены» опиоидов. Могут проявляться в виде беспокойства, тревоги, нервозности, бессонницы, гиперкинезии, тремора и расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта. Другие симптомы, которые наблюдались крайне редко при резком прекращении лечения трамадолом, включают в себя: панические атаки, выраженную тревогу, галлюцинации, парестезии, звон в ушах. Возможны непредвиденные, ранее не описанные симптомы со стороны ЦНС

Парацетамол: побочные эффекты возникают редко, возможны реакции гиперчувствительности к препарату, включая кожную сыпь; нарушения кроветворения, включающие тромбоцитопению и агранулоиитоз. однако, причинно-следственная связь с применением парацетамола не установлена;

Имеются данные, что одновременное применение парацетамола с антикоагулянтами непрямого действия (например, варфарином) может приводить к гипопротромбинемии; в других наблюдениях протромбиновое время не изменялось.

Фармакодинамика

Точный механизм действия габапентина неизвестен.

Химическая структура габапентина аналогична структуре нейромедиатора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), однако его механизм действия отличается от других препаратов, взаимодействующих с ГАМК-рецепторами (вальпроат, барбитураты, бензодиазепины, ингибиторы ГАМК-трансаминазы, ингибиторы обратного захвата ГАМК, агонисты ГАМК и пролекарственные формы ГАМК). В исследованиях in vitro с меченым радиоизотопом габапентином в головном мозге крыс были обнаружены новые области связывания препарата с белками, в т.ч. неокортекс и гиппокамп, что может иметь отношение к противосудорожной и анальгетической активности габапентина и его производных. Предварительные исследования показали, что габапентин связывается с α₂-σ-субъединицей потенциалзависимых кальциевых каналов и снижает поток ионов кальция, играющий важную роль в возникновении нейропатической боли. В клинически значимых концентрациях габапентин не связывается с другими распространенными рецепторами к лекарственным препаратам и нейромедиаторам, присутствующими в головном мозге, в т.ч. ГАМК_А, ГАМК_В, бензодиазепиновыми, глутаматными, глициновыми и N-метил-d-аспартатными рецепторами. В отличие от фенитоина и карбамазепина габапентин не взаимодействует с натриевыми каналами in vitro. Применение габапентина in vitro приводит к незначительному высвобождению моноаминовых нейротрансмиттеров. Введение габапентина крысам приводило к увеличению скорости метаболизма ГАМК в некоторых областях головного мозга, аналогично эффекту вальпроата натрия, однако эффект наблюдался в других отделах головного мозга. Связь описанных эффектов габапентина с его противосудорожной активностью в настоящее время не установлена. У животных габапентин легко проникает в ткань головного мозга и предотвращает судороги, спровоцированные максимальным электрошоком, химическими конвульсантами, в т.ч. ингибиторами синтеза ГАМК, а также в случае генетических моделей судорожных синдромов.

В клинических исследованиях адъювантной терапии парциальных судорожных приступов у детей в возрасте от 3 до 12 лет было продемонстрировано наличие количественных, но статистически недостоверных различий по частоте снижения приступов на 50% в группе габапентина по сравнению с группой плацебо. Дополнительный анализ частоты ответа на терапию в зависимости от возраста (при рассмотрении возраста как непрерывной переменной или при выделении двух возрастных подгрупп 3-5 и 6-12 лет) не выявил статистически достоверного влияния возраста на эффективность терапии.

Трамацета является комбинированным лекарственным препаратом, содержащим трамадол и парацетамол. Трамадол - опиоидный синтетический анальгетик, обладает болеутоляющим действием, является агонистом опиоидных рецепторов. Обладает центральным действием и действием на спинной мозг (тормозит проведение болевых импульсов), усиливает действие седативных средств. Активирует опиоидные рецепторы (мю-, дельта-, каппа-) на пре- и постсинаптических мембранах афферентных волокон ноцицептивной системы в головном мозге и ЖКТ. Трамадол является селективным агонистом мю-опиоидных рецепторов, а также тормозит обратный нейрональный захват норадреналина и усиливает высвобождение серотонина. Выраженность анальгезирующего действия в 6-10 раз слабее морфина.

Парацетамол - обладает обезболивающим и жаропонижающим действием. Блокирует циклооксигеназу в ЦНС, воздействуя на центры боли и терморегуляции. Не вызывает раздражение слизистой желудка и кишечника, не оказывает влияния на водно-солевой обмен, поскольку не воздействует на синтез простагландинов в периферических тканях.

Всасывание

Биодоступность габапентина не пропорциональна дозе. Так, при увеличении дозы она снижается. После приема внутрь C_max габапентина в плазме достигается через 2-3 ч. Абсолютная биодоступность габапентина при приеме капсул в дозировке 300 мг составляет около 60%. Пища, в т.ч. с большим содержанием жиров, не оказывает значимого влияния на фармакокинетику. Фармакокинетика не меняется при повторном применении; равновесные концентрации в плазме можно предсказать на основании результатов однократного приема препарата.

Распределение

Габапентин практически не связывается с белками плазмы (<3%) и имеет V_d 57.7 л. У пациентов с эпилепсией концентрация габапентина в спинномозговой жидкости составляет приблизительно 20% от минимальной равновесной концентрации в плазме крови. Габапентин выделяется с грудным молоком.

Линейность/нелинейность параметров фармакокинетики: биодоступность габапентина снижается с увеличением дозы, что влечет за собой нелинейность параметров фармакокинетики, которые включают в расчет показатель биодоступности. Фармакокинетика элиминации лучше описывается линейной моделью.

C_ss габапентина в плазме крови являются предсказуемыми на основе данных по кинетике при однократном приеме.

Метаболизм

Отсутствуют данные о метаболизме габапентина в организме человека. Препарат не индуцирует окислительные ферменты печени со смешанной функцией, участвующие в метаболизме лекарственных средств.

Выведение

Выводится исключительно почками в неизмененном виде, метаболизму не подвергается. Т_1/2 из плазмы не зависит от дозы и составляет в среднем 5-7 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Клиренс габапентина из плазмы снижается у пожилых людей и пациентов с нарушенной функцией почек. Константа скорости выведения, клиренс из плазмы и почечный клиренс прямо пропорциональны клиренсу креатинина.

Габапентин удаляется из плазмы при гемодиализе.

У пациентов с нарушенной функцией почек и пациентов, получающих лечение гемодиализом, рекомендуется коррекция дозы.

Фармакокинетика у детей изучалась у 50 здоровых добровольцев в возрасте от 1 месяца до 12 лет. В целом концентрация габапентина в плазме крови детей старше 5 лет аналогична таковой у взрослых при применении препарата в эквивалентной дозе на основании расчета мг/кг массы тела. В рамках исследования фармакокинетики у 24 здоровых детей в возрасте от 1 до 48 месяцев параметры экспозиции препарата (AUC) были приблизительно на 30% ниже, С_max - ниже, а клиренс - выше при расчете на единицу массы тела по сравнению с доступными опубликованными данными по кинетике у детей в возрасте старше 5 лет.

При приеме внутрь препарат быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ. Всасывание трамадола происходит медленнее, чем парацетамола. Биодоступность трамадола - 75%, при повторном применении увеличивается до 90%. ТC_max парацетамола - 1 ч и не изменяется при совместном применении с трамадолом.

Связь с белками тармадола и парацетамола - около 20%. Объем распределения - 0.9 л/кг.

Трамадол метаболизируется в печени путем N- и О-деметилирования с последующей конъюгацией с глюкуроновой кислотой. Выявлено 11 метаболитов, из которых моно-О-десметилтрамадол обладает фармакологической активностью. Парацетамол метаболизируется преимущественно в печени.

T_1/2 трамадола - 4.7-5.1 ч, парацетамола - 2-3 ч. Трамадол (около 30%) и его метаболиты (около 60%) выводятся преимущественно почками. Парацетамол и его конъюгаты выводятся почками. При почечной недостаточности T_1/2 трамадола и парацетамола увеличивается.

Риск, связанный с эпилепсией и противоэпилептическими лекарственными средствами в целом

У матерей, получающих противоэпилептические лекарственные средства, в 2-3 раза увеличивается риск рождения детей с врожденными дефектами. Наиболее часто сообщалось о случаях рождения детей с расщелиной верхней губы и неба, пороками развития сердечно-сосудистой системы и дефектами нервной трубки. Комплексная терапия несколькими противоэпилептическими препаратами повышает риск врожденных пороков развития в большей степени, чем монотерапия. Поэтому, когда это возможно, необходимо отдавать предпочтение монотерапии. Женщинам детородного возраста, нуждающимся в противосудорожной терапии, необходимо проконсультироваться у специалиста. Необходимость продолжения лечения противосудорожными препаратами должна быть пересмотрена в случае планирования беременности. Не следует проводить резкую отмену противоэпилептических препаратов, т.к. это может привести к возобновлению судорожных припадков, что может иметь серьезные последствия для здоровья матери и ребенка. Задержка развития у детей, рожденных женщинами, страдающими эпилепсией, наблюдается редко. Дифференцировать, какими причинами обусловлена задержка развития: генетическими, социальными факторами, заболеванием матери эпилепсией, или применением противоэпилептических препаратов, не представляется возможным.

Риск, связанный с применением габапентина

Данные о применении габапентина у беременных отсутствуют.

В исследованиях на животных была показана репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Габапентин не следует использовать во время беременности, если потенциальная польза для матери не перевешивает потенциальный риск для плода.

Определенные выводы относительно того, существует ли повышенный риск врожденных пороков развития, если во время беременности был использован габапентин, не могут быть сделаны, т.к. в каждом сообщении о применении габапентина при беременности, были эпилепсия как таковая, и сопутствующая терапия противоэпилептическими лекарственными средствами.

Габапентин поступает в молоко матери. Поскольку влияние габапентина на детей при грудном вскармливании неизвестно, следует проявлять осторожность при назначении габапентина матери в период кормления грудью. Лекарственный препарат Габагамма следует использовать у кормящих матерей только если потенциальная польза для матери перевешивает потенциальный риск для плода.

В исследованиях на животных не отмечалось влияния габапентина на фертильность.

Противопоказано применение в качестве монотерапии парциальных судорог с вторичной генерализацией у детей младше 12 лет; в качестве дополнительного средства при лечении парциальных судорог с вторичной генерализацией и без у детей младше 3 лет; для лечения нейропатической боли у детей и подростков до 18 лет.

Самоубийство, суицидальные мысли или ухудшение клинической картины

У пациентов, получающих противоэпилептические средства по нескольким показаниям, включая габапентин, были зарегистрированы суицидальные мысли и поведение. Мета-анализ рандомизированных плацебо контролируемых исследований противоэпилептических препаратов также показал небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен, и имеющиеся данные не позволяют исключить возможность повышения риска при применении габапентина.

Необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентами для выявления суицидальных мыслей и поведения. При появлении этих признаков необходимо назначить соответствующее лечение. Пациентам и лицам, ухаживающими за пациентами, должно быть рекомендовано обратиться к врачу при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения.

Острый панкреатит

В случае развития острого панкреатита при приеме габапентина следует оценить возможность отмены препарата.

Анафилаксия

Габапентин может вызывать анафилаксию. Зарегистрированы следующие признаки и симптомы: затрудненное дыхание, отек губ, горла, языка, гипотензия, требующие неотложного лечения. Пациенты должны прекратить прием препарата и при первых признаках обратиться к врачу.

Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром)

У пациентов, принимающих противоэпилептические препараты, включая габапентин, были зарегистрированы тяжелые, угрожающие жизни, системные реакции гиперчувствительности, такие как лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Необходимо отметить, что могут появиться ранние проявления гиперчувствительности, такие как лихорадка или увеличение лимфатических узлов (лимфаденопатия), даже если сыпь отсутствует.

Если появились такие признаки или симптомы, необходимо немедленно обследовать пациента. Применение габапентина должно быть прекращено, если не может быть установлена альтернативная причина этих симптомов.

Судороги (синдром "отмены")

Хотя синдром "отмены" при лечении габапентином не наблюдался, не рекомендуется резко прекращать лечение. Отмена любых противосудорожных средств у больных эпилепсией может спровоцировать эпилептический статус. Так же, как и в случае с другими антиконвульсантами, попытки отменить все сопутствующие противоэпилептические препараты, начать монотерапию габапентином в случае рефрактерности к лечению у пациентов, принимающих несколько препаратов, в основном не заканчиваются успехом. При лечении габапентином, как и другими противосудорожными лекарственными средствами, у некоторых пациентов может увеличиться частота припадков или появление новых типов припадков. Монотерапия габапентином при лечении пациентов, устойчивых к терапии противосудорожными препаратами, не имеет успеха, как и при применении других противоэпилептических средств.

Габапентин не эффективен при первичных генерализованных припадках, таких как абсанс, и может усугубить эти припадки у некоторых пациентов. Габапентин следует использовать с осторожностью у пациентов со смешанными судорожными припадками, в т.ч. при абсанс-эпилепсии.

Пациенты в возрасте 65 лет и старше

У пациентов в возрасте 65 лет и старше систематических исследований с габапентином не проводились. В двойном слепом исследовании было показано, что у пациентов с нейропатической болью в возрасте 65 лет и старше в несколько более высоком проценте, чем у более молодых лиц, наблюдались сонливость, периферические отеки и астения. Наряду с этими наблюдениями, клинические исследования в этой возрастной группе не указывают на то, что профиль нежелательных явлений отличается от наблюдаемых у более молодых пациентов.

Дети

Влияние на обучение, интеллект, и развитие детей и подростков долгосрочной (более 36 недель) терапии габапентином изучено недостаточно. Поэтому преимущества длительной терапии должны быть оценены с учетом потенциального риска такого лечения.

Злоупотребление и зависимость

В базе данных пострегистрационных наблюдений имеются сообщения о случаях злоупотребления препаратом и зависимости от него. Как и в случае любого препарата, влияющего на ЦНС, врачам следует тщательно изучать анамнез пациентов на предмет злоупотребления препаратами и наблюдать за ними с целью выявления возможных признаков злоупотребления габапентином (например, стремление необоснованно получить препарат, развитие устойчивости к терапии габапентином, необоснованное повышение дозы).

Лабораторные исследования

При добавлении габапентина к другим противосудорожным средствам были зарегистрированы ложноположительные результаты при определении белка в моче с помощью тест-полосок AmesN-MultistixSG . Для определения белка в моче рекомендуется пользоваться более специфичным методом преципитации сульфосалициловой кислотой.

Влияние на ЦНС

Во время лечения габапентином наблюдались случаи головокружения и сонливости, которые могут увеличивать вероятность получения случайной травмы (при падении). В пострегистрационном периоде также сообщалось о случаях спутанности сознания, потери сознания и нарушения умственной деятельности. Поэтому пациентам следует соблюдать осторожность до тех пор, пока им не станут известны возможные эффекты этого лекарственного препарата. При одновременном применении с опиодными анальгетиками может отмечаться повышение габапентина в плазме крови. В связи с этим пациент нуждается в тщательном наблюдении на предмет развития признаков угнетения ЦНС, таких как сонливость, седация и угнетение функции дыхания. Дозы габапентина или опиодных анальгетиков должны быть снижены соответствующим образом.

Совместное применение с антацидами

Габапентин рекомендуется принимать примерно через 2 ч после приема антацида.

Препарат Габагамма содержит лактозу. Пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией препарат противопоказан.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время приема препарата не рекомендуется управлять транспортными средствами или пользоваться потенциально опасной техникой до подтверждения отсутствия негативного влияния на выполнение этих функций. Габапентин влияет на ЦНС и может вызывать головокружение, сонливость, спутанность сознания, потерю сознания и другие симптомы со стороны ЦНС. Даже при незначительной или умеренной выраженности эти нежелательные реакции могут представлять опасность для пациентов, управляющих транспортными средствами или другими механизмами. Особенно велика такая вероятность в начале лечения или после повышения дозы препарата.

Для взрослых и детей старше 14 лет максимальная суточная доза препарата Трамацета составляет 8 капсул. Во избежание случайной передозировки, пациенты должны быть информированы о том, что не следует превышать рекомендованную дозу или одновременно принимать другие препараты, содержащие парацетамол (в том числе продаваемые без рецепта) или трамадола гидрохлорид без консультации врача.

Трамацета противопоказан при тяжелой почечной недостаточности (КК <10 мл/мин).

Трамацета противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Риск передозировки парацетамола выше у пациентов с алкогольным жировым гепатозом.

При умеренном нарушении функции печени необходимо увеличить интервал между приемами препарата.

Не рекомендуется назначение препарата Трамацета при тяжелой дыхательной недостаточности.

Трамадол не используется в качестве средства для лечения синдрома «отмены» у пациентов с зависимостью от опиоидов.

Трамадола гидрохлорид является агонистом опиоидных рецепторов, но он не может купировать синдром «отмены» морфина.

Возможно развитие судорожного синдрома при назначении трамадола гидрохлорида пациентам, склонным к возникновению судорог или принимающим другие лекарственные препараты, понижающие порог судорожной готовности (например, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, нейролептики, анальгетики с центральным механизмом действия или препараты для местной анестезии). У больных эпилепсией, контролируемой медикаментозно, или пациентов, склонных к судорожному синдрому, Трамацета может применяться только по жизненным показаниям. Возникновение судорожного синдрома возможно у пациентов при приеме трамадола гидрохлорида в рекомендованной терапевтической дозе. Риск значительно возрастает при превышении максимально допустимых доз препарата.

Не рекомендуется совместное применение с опиоидиыми агонистами - антагонистами (налбуфином, бупренорфином, пентазоцином).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения препаратом Трамацета следует воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Имеются сообщения о спонтанных случаях, а также по информации из литературных источников о возможном угнетении дыхания и/или симптомах седации, связанных с приемом габапентина и опиодных анальгетиков. При применении 600 мг габапентина через 2 ч после приема морфина в капсулах с контролируемым высвобождением по 60 мг наблюдалось увеличение среднего значения AUC габапентина на 44% по сравнению с этим показателем без приема морфина, что ассоциируется с увеличением болевого порога (холодовой прессорный тест). Клиническое значение этого изменения не установлено, фармакокинетические характеристики морфина при этом не изменялись. Побочные эффекты морфина при совместном приеме с габапентином не отличались от таковых при приеме морфина совместно в плацебо. Степень взаимодействия данных препаратов в других дозах неизвестна. Необходимо тщательное наблюдение за такими пациентами.

Взаимодействия между габапентином и фенобарбиталом, фенитоином, вальпроевой кислотой или карбамазепином не наблюдалось.

Фармакокинетика габапентина в равновесном состоянии одинакова для здоровых лиц и пациентов с эпилепсией, получающих другие противосудорожные средства.

Одновременное применение габапентина и пероральных контрацептивов, содержащих норэтистерон и/или этинилэстрадиол, не влияет на фармакокинетику обоих компонентов.

При одновременном применении габапентина с антацидами, содержащими алюминий и магний, биодоступность габапентина снижается на 24%. Рекомендуется принимать габапентин примерно через 2 ч после приема антацидных препаратов.

При приеме пробенецида почечная экскреция габапентина не меняется.

При совместном приеме с циметидином наблюдается небольшое снижение почечной экскреции габапентина, которое не имеет клинического значения.

При одновременном применении напроксена (250 мг) и габапентина (125 мг) отмечалось повышение абсорбции габапентина с 12% до 15%. Габапентин не оказывает влияния на фармакокинетические параметры напроксена. Указанные дозы препаратов меньше минимальных терапевтических. Одновременное применение данных препаратов в больших дозах не изучалось.

Противопоказано одновременное применение с:

• ингибиторами МАО (неселективными, А и В-селективными), возможно развитие серотонинового синдрома или симптомов сходных с клинической картиной серотонинового синдрома: диарея, тахикардия, потливость, тремор, спутанность сознания, кома. Трамадол может назначаться не ранее чем через 2 недели после отмены ингибиторов МАО.

Не рекомендовано одновременное применение с:

• алкоголем. Алкоголь потенцирует седативное действие опиоидных анальгетиков, нарушается концентрация внимания, способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Следует избегать употребления алкогольных напитков и лекарственных препаратов, содержащих алкоголь;
• карбамазепином и другими индукторами микросомальных ферментов печени. Возможно снижение эффективности и длительности анальгетического действия вследствие уменьшения концентрации трамадола в плазме крови.
• агонистами-антагонистами опиоидных рецепторов (бупренорфин, налбуфин, пентазоцип). Снижают анальгетический эффект конкурентно блокируя опиоидные рецепторы, при этом существует опасность развития синдрома «отмены».

Необходима осторожность при одновременном назначении с:

• селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и триптанами. В редких случаях возможно развитие серотонинового синдрома у пациентов, которые получали трамадол в комбинации с другими серотонинергическими препаратами. Признаками серотонинового синдрома могут быть спутанность сознания, психомоторное возбуждение, повышение температуры тела, потливость, атаксия, гиперрефлексия, миоклония и диарея.
• другими опиоидами (включая противокашлевые средства и средства для лечения синдрома «отмены»), оензодиазепинами и оароигуратами. Комбинация с этими препаратами увеличивает опасность нарушения дыхания, которая может быть смертельной в случае передозировки.
• другими препаратами, угнетающими ЦНС, опиоидами (включая противокашлевые средства и средства для лечения синдрома «отмены»), барбитуратами, бензодиазепинами, анксиолитиками, снотворными препаратами, антидепрессантами с седативным эффектом, блокаторами Н|-рецепторов с седативным эффектом, нейролептиками, гипотензивными препаратами с центральным механизмом действия, талидомидом и баклофеном. Эти препараты могут усиливать угнетение ЦНС.
• при одновременном применении трамадола и непрямых антикоагулянтов (например, варфарина), необходим периодический контроль протромбинового времени в соответствии со стандартами медицинской практики, поскольку возможно повышение международного нормализованного отношения (MHO).
• с кетоконазолом, эритромицином и другими ингибиторами изофермента CYP3A4, так как возможно замедление N-деметилирования трамадола, и метаболизма активного О-деметилированного метаболита. Клиническое изучение подобного взаимодействия не изучалось.
• совместное применение трамадола с препаратами, снижающими порог судорожной готовности, такими как бупропион, антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты и нейролептики, может увеличивать опасность возникновения судорог. Скорость абсорбции парацетамола может быть увеличена при совместном назначении с метоклопрамидом и домперидоном, а при назначении холестирамина абсорбция парацетамола может быть снижена.
• назначение противорвотных средств группы блокаторов серотониновых 5-НТ3 рецепторов (например, ондансетрона) в пред- и послеоперационном периоде требует применения более высоких доз трамадола у пациентов с послеоперационным болевым синдромом.

Симптомы: при однократном приеме 49 г габапентина наблюдались следующие симптомы - головокружение, диплопия, нарушение речи, сонливость, летаргия, состояние заторможенности, потеря сознания, диарея, которые полностью исчезли при проведении симптоматической терапии. Следует учитывать, что при приеме высоких доз габапентина уменьшается его всасывание в кишечнике. При передозировке габапентином возможно развитие комы, особенно при одновременном применении с другими лекарственными средствами, угнетающими ЦНС. Несмотря на то, что габапентин может выводиться при гемодиализе, имеющийся опыт показывает, что обычно подобной необходимости не возникает. Больным с тяжелой почечной недостаточностью может быть показан гемодиализ.

В рамках экспериментов на мышах и крысах, которым препарат вводился в дозах до 8000 мг/кг, не удалось установить значений летальной дозы габапентина при пероральном введении. Признаки острой токсичности у животных включали атаксию, затруднение дыхания, птоз, гипоактивность или возбуждение.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля, симптоматическая терапия.

Симптомы передозировки препарата Трамацета могут включать симптомы передозировки как трамадола, так и парацетамола или обоих веществ.

Симптомы передозировки трамадола:

• при передозировке трамадола возможны симптомы, наблюдающиеся при передозировке других опиоидных анальгетиков, например: миоз, рвота, коллапс, нарушение сознания вплоть до комы, судороги и нарушение дыхания до апноэ.

Симптомы передозировки парацетамола:

• передозировка чаще наблюдается в детском возрасте. Симптомами передозировки парацетамола в первые 24 часа являются бледность, тошнота, рвота, анорексия и боль в животе. Поражения печени могут возникнуть спустя 12-48 часов после передозировки парацетамола. Могут отмечаться нарушения метаболизма глюкозы и метаболический ацидоз. В случае значительной передозировки, печеночная недостаточность может прогрессировать до энцефалопатии, комы и летального исхода. Острая почечная недостаточность с острым тубулярным некрозом может развиваться даже при отсутствии тяжелого поражения печени. Возможны нарушения ритма сердца и панкреатит.

У взрослых поражение печени возможно после приема внутрь 7,5-10 г или более парацетамола. Установлено, что избыточное количество токсичного метаболита (который при применении парацетамола в рекомендованных дозах обезвреживается глутатионом), необратимо связывается с тканью печени.

Неотложная медицинская помощь:

• немедленная госпитализация в специализированное отделение;
• поддержание функции дыхания и кровообращения;
• перед началом терапии необходимо провести анализ крови для определения концентрации трамадола и парацетамола в плазме крови и для определения биохимических маркеров поражения печени;
• лабораторное определение биохимических маркеров поражения печени проводят при поступлении пациента с передозировкой и повторяют каждые 24 часа, наблюдается увеличение активности ферментов печени в плазме крови: аспартатаминотранферазы (ACT), АЛТ (АЛТ), которое нормализуется в течение одной или двух недель;
• опорожнить желудок, вызывая рвоту (если пациент в сознании) или выполнить промывание желудка;
• необходимо обеспечить проходимость дыхательных путей и поддержание функции сердечно-сосудистой системы, при нарушении дыхания применяется налоксон, в случае возникновения судорог - диазепам. Диазепам должен применяться с осторожностью, так как может повысить риск угнетения дыхания;
• трамадол плохо выводится из сыворотки крови при гемодиализе или гемофильтрации, поэтому проведение гемодиализа или гемофильтрации не является эффективным методом терапии передозировки трамадола.

При появлении симптомов передозировки парацетамола требуется незамедлительное начало терапии. Даже при отсутствии ранних симптомов передозировки следует экстренно госпитализировать пациента для оказания медицинской помощи. Промывание желудка требуется, если в течение предшествующих 4 часов взрослый или подросток принял >7,5 г парацетамола или ребенок > 150 мг/кг парацетамола. Спустя 4 часа после передозировки необходимо определить концентрацию парацетамола в плазме крови, чтобы оценить вероятность развития токсического гепатита (по номограмме парацетамола). Назначение метионина внутрь или ацетилцистеина внутривенно эффективно в течение первых 48 часов после передозировки. Наиболее эффективно назначение ацетилцистеина внутривенно в течение первых 8 часов после передозировки. Тем не менее, ацетилцистеин следует назначать даже через 8 часов после передозировки, вплоть до окончания терапии. При подозрении на массивную передозировку следует немедленно начать введение ацетилцистеина. Кроме того, требуется проведение общей поддерживающей терапии.

Независимо от дозы парацетамола, антидот парацетамола (ацетилцистеин) нужно начать вводить внутрь или внутривенно как можно раньше. Если возможно, в течение первых 8 часов после передозировки.