Габагамма и Тритаце Плюс

• лечение нейропатической боли у взрослых в возрасте 18 лет и старше (эффективность и безопасность у пациентов младше 18 лет не установлена);
• монотерапия парциальных судорог с вторичной генерализацией или без у взрослых и детей с 12 лет (эффективность и безопасность у детей младше 12 лет не установлена);
• в качестве дополнительного средства при лечении парциальных судорог с вторичной генерализацией и без у взрослых и детей с 3 лет (эффективность и безопасность у детей младше 3 лет не установлена).

Артериальная гипертензия (при необходимости проведения комбинированной терапии рамиприлом и гидрохлоротиазидом).

Внутрь независимо от приема пищи или вместе с пищей. Если необходимо снизить дозу, отменить препарат или заменить его на альтернативное средство, это следует делать постепенно в течение минимум одной недели.

У ослабленных больных, а также пациентов в тяжелом общем состоянии, с низкой массой тела и после трансплантации органов, повышение дозы должно проводиться постепенно с использованием дозировки 100 мг.

Нейропатическая боль

Взрослые

Начальная доза препарата Габагамма составляет 900 мг/сут в три приема равными дозами; при необходимости, дозу постепенно увеличивают до максимальной - 3600 мг/сут. Необходимо учитывать, что при применении габапентина в дозе выше 1800 мг/сут дополнительная эффективность не отмечалась.

Лечение можно начинать сразу с дозы 900 мг/сут (по 300 мг 3 раза/сут) или в течение первых 3-х дней дозу можно увеличивать постепенно до 900 мг/сут по следующей схеме:

• 1-й день: 300 мг препарата 1 раз/сут;
• 2-й день: по 300 мг 2 раза/сут;
• 3-й день: по 300 мг 3 раза/сут.

Парциальные судороги

У взрослых и детей с 12 лет

При эпилепсии обычно требуется длительное лечение. При этом доза определяется лечащим врачом в зависимости от индивидуальной переносимости препарата. Эффективная доза - от 900 до 3600 мг/сут. Терапию можно начать с дозы 300 мг 3 раза/сут в первый день или увеличивать постепенно до 900 мг по схеме, описанной выше (см. раздел "Нейропатическая боль. Взрослые"). В последующем доза может быть увеличена до 3600 мг/сут (разделенных на 3 равных приема). Отмечена хорошая переносимость препарата в дозах до 4800 мг/сут. Максимальный интервал между дозами при трехкратном приеме препарата не должен превышать 12 ч во избежание возобновления судорог.

Дети в возрасте 3-12 лет

Начальная доза препарата варьирует от 10 до 15 мг/ кг/сут, которую назначают равными дозами 3 раза/сут и повышают до эффективной приблизительно в течение 3-х дней. Эффективная доза габапентина у детей в возрасте 5 лет и старше составляет 25-35 мг/ кг/сут равными дозами в 3 приема. Эффективная доза габапентина у детей в возрасте от 3 до 5 лет составляет 40 мг/кг/сут равными дозами в 3 приема. Отмечена хорошая переносимость препарата в дозах до 50 мг/кг/сут при длительном применении. Максимальный интервал между приемом доз препарата не должен превышать 12 ч во избежание возобновления судорог.

Нет необходимости контролировать концентрацию габапентина в плазме. Он может использоваться в комбинации с другими противосудорожными препаратами без учета изменения его концентрации в плазме крови или концентрации других противоэпилептических препаратов (ПЭП) в сыворотке.

Подбор дозы при почечной недостаточности

Больным с почечной недостаточностью рекомендуется снижение дозы габапентина согласно таблице 1.

Таблица 1

* Назначают по 300 мг через день.

** У пациентов с КК <15 мл/мин суточную дозу необходимо уменьшать пропорционально КК (например, пациент с клиренсом креатиина 7.5 мл/мин должен получать половину дозы, которую получает пациент с клиренсом креатинина 15 мл/мин).

Рекомендации для больных, находящихся на гемодиализе

Больным, находящимся на гемодиализе, которые ранее не принимали габапентин, препарат Габагамма рекомендуется назначать в насыщающей дозе 300-400 мг, а затем применять его по 200-300 мг после каждых 4 ч гемодиализа. Для пациентов со сниженной функцией почек, проходящих диализ, поддерживающая доза габапентина должна подбираться в соответствии с рекомендациями, представленными в таблице 1. В дополнение к поддерживающей терапии рекомендуется прием 200-300 мг габапентина после каждой 4-часовой процедуры диализа.

Пациенты в тяжелом состоянии

У ослабленных больных, а также пациентов в тяжелом общем состоянии, с низкой массой тела и после трансплантации органов, повышение дозы должно проводиться постепенно с использованием дозировки 100 мг.

Применение у пожилых пациентов

Вследствие возрастного снижения функции почек пожилым пациентам может потребоваться коррекция дозы. Сонливость, периферические отеки и астения у пожилых пациентов могут встречаться чаще.

Принимают внутрь 1 раз/сут ежедневно утром.

Данную комбинацию следует применять только после индивидуального подбора доз каждого из компонентов. Дозу можно увеличивать с интервалом не менее 3 недель. Обычная начальная доза составляет 2.5 мг рамиприла и 12.5 мг гидрохлоротиазида. Обычная поддерживающая доза составляет 2.5 мг рамиприла и 12.5 мг гидрохлоротиазида или 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида. Рекомендуемая максимальная суточная доза составляет 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида.

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• применение в качестве монотерапии парциальных судорог с вторичной генерализацией у детей младше 12 лет;
• в качестве дополнительного средства при лечении парциальных судорог с вторичной генерализацией и без у детей младше 3 лет;
• лечение нейропатической боли у детей и подростков до 18 лет.

С осторожностью: почечная недостаточность.

Ангионевротический отек в анамнезе, в т.ч. связанный с предшествующей терапией ингибиторами АПФ; наследственный/идиопатический ангионевротический отек; тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин/1.73 м²), анурия; тяжелые нарушения функции печени и/или холестаз; первичный альдостеронизм; артериальная гипотензия; гемодиализ; состояние после трансплантации почек (отсутствие опыта применения); непереносимость галактозы, наследственный дефицит лактазы или синдром нарушения всасывания глюкозы-галактозы (из-за содержания в препарате лактозы); беременность; период лактации (грудного вскармливания); возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); повышенная чувствительность к рамиприлу и другим ингибиторам АПФ, тиазидам или производным сульфонамида, а также к любому из вспомогательных веществ препарата.

С осторожностью

Тяжелые поражения коронарных и церебральных артерий (опасность снижения кровотока при чрезмерном снижении АД), нестабильная стенокардия, тяжелые желудочковые нарушения ритма сердца, хроническая сердечная недостаточность IV стадии, декомпенсированное "легочное сердце", состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК (в т.ч. диарея, рвота), системные заболеваниях соединительной ткани, сахарный диабет, угнетение костномозгового кроветворения, при аортальном и митральном стенозе, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки, подагре, гиперкалиемии, гипонатриемии (в т.ч. на фоне приема диуретиков и диеты с ограничением потребления соли), гипокалиемии, гиперкальциемии, ИБС, почечной и/или печеночной недостаточности, циррозе печени; у пациентов пожилого возраста,

Частота побочных эффектов, отмеченных во время клинических исследований, которые проводились у пациентов, страдающих эпилепсией (в комплексной терапии и при монотерапии) и у пациентов с нейропатической болью, распределяется в следующем порядке: очень часто (более 10% случаев), часто (в 1-10% случаев), нечасто (в 0.1-1% случаев), редко (в 0.01-0.1% случаев), очень редко (менее 0.01% случаев), включая сообщения о единичных побочных эффектах. Там, где отмечалась разная частота побочного действия, указана наибольшая частота.

Для побочных реакций, отмеченных в постмаркетинговых наблюдениях, частота не может быть оценена на основе имеющихся данных (их частота указана как "частота неизвестна"). В каждой группе нежелательные эффекты представлены в порядке убывания серьезности.

Инфекции и паразитарные заболевания: очень часто - вирусные заболевания; часто - пневмония, инфекция дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, другие инфекции, средний отит.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - лейкопения; частота неизвестна - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции (в т.ч. уртикарная сыпь); частота неизвестна - синдром гиперчувствительности, включая системные реакции, такие как лихорадка, высыпания, гепатит, лимфаденопатия, эозинофилия, анафилаксия и другие.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия, повышение аппетита.

Нарушения психики: часто - враждебность, спутанность сознания, эмоциональная лабильность, депрессия, беспокойство, повышенная нервная возбудимость, нарушения мышления; нечасто - ухудшение психического состояния, тревожность; частота неизвестна - галлюцинации.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, головокружение, атаксия; часто - судороги, гиперкинезы, дизартрия, амнезия, тремор, бессонница, головная боль, нарушения чувствительности, такие как парестезия, снижение чувствительности, нарушение координации движений, нистагм, повышение, снижение или отсутствие рефлексов; нечасто - гипокинезия, снижение когнитивных функций; редко - потеря сознания; частота неизвестна - прочие нарушения двигательных функций (в т.ч. хореоатетоз, дискинезия, дистония).

Со стороны органа зрения: часто - нарушения зрения, такие как амблиопия, двоение в глазах.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - головокружение; частота неизвестна - звон в ушах.

Со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов: часто - гипертензия, вазодилатация.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, бронхит, фарингит, кашель, ринит.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота, проблемы с зубами, гингивит, диарея, боль в животе, диспепсия, запор, сухость во рту и горле, метеоризм; частота неизвестна - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - гепатит, желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - отек лица, геморрагическая сыпь, наиболее часто описываемая как синяки в результате физической травмы, сыпь, зуд, акне; частота неизвестна - лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, многоформная эритема, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боли в суставах, мышечные боли, боль в спине, судорожные подергивания; частота неизвестна - миоклонус, рабдомиолиз.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - острая почечная недостаточность, недержание мочи.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - импотенция; частота неизвестна - гипертрофия груди, гинекомастия, половая дисфункция (изменение либидо, нарушение эякуляции и аноргазмия).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - усталость, лихорадка; часто - периферические отеки, нарушения походки, астения, боль различной локализации, недомогание, гриппоподобный синдром; нечасто - генерализованные отеки; частота неизвестна - синдром отмены, который проявляется в виде беспокойства, бессонницы, тошноты, потливости, боли в груди.

Имеются сообщения о случаях внезапной смерти, однако причинно-следственная связь с лечением габапентином не установлена.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - пониженное содержание лейкоцитов в крови, увеличение массы тела; нечасто - повышение концентрации печеночных ферментов (ACT, АЛТ) и билирубина, гипергликемия (чаще всего наблюдается у пациентов с сахарным диабетом); редко - гипогликемия (чаще всего наблюдается у пациентов с сахарным диабетом); частота неизвестна - повышение активности креатинфосфокиназы, гипонатриемия.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - случайная травма, перелом, ссадины; нечасто - падения.

При лечении габапентином имеются сообщения о случаях острого панкреатита. Причинно-следственная связь с приемом габапентина не установлена.

Сообщалось о случаях миопатии с повышением активности креатинкиназы у пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе.

Инфекции дыхательных путей, отит, бронхит и судороги у детей были зарегистрированы только в клинических исследованиях. Кроме того, в клинических исследованиях у детей часто отмечались гиперкинезы и агрессивное поведение.

В начале курса лечения и после увеличения дозы наблюдалась выраженная артериальная гипотензия. Данный эффект особенно характерен для некоторых групп риска. Могут наблюдаться такие симптомы, как головокружение, общая слабость, нечеткость зрения, иногда в сочетании с потерей сознания (обморок). Отдельные случаи тахикардии, сердцебиения, аритмий, стенокардии, инфаркта миокарда, выраженной артериальной гипертензии и шока, динамического нарушения мозгового кровообращения, кровоизлияние в мозг и ишемический инсульт наблюдались во время приема ингибиторов АПФ на фоне артериальной гипотензии.

Со стороны системы кроветворения: редко - снижение концентрации гемоглобина и гематокрита, лейкопения, тромбоцитопения; очень редко - агранулоцитоз, панцитопения, эозинофилия, гемолитическая анемия у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, утомляемость, головная боль, слабость; нечасто - апатия, нервозность, сонливость; редко - чувство страха, спутанность сознания, нарушения сна, беспокойство, нарушения обоняния, нарушения равновесия, парестезии.

Со стороны органа зрения: нечасто - конъюнктивит, блефарит; редко - преходящая близорукость, нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха: редко - звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: выраженное снижение АД; нечасто - отек лодыжек; редко - обморок, тромбоэмболические осложнения; очень редко - стенокардия, инфаркт миокарда, аритмии, сердцебиение, тахикардия, динамическое нарушение мозгового кровообращения, кровоизлияние в мозг, обострение течения болезни Рейно, васкулит, заболевания вен, тромбоз, эмболия.

Со стороны дыхательной системы: сухой кашель, бронхит; редко - одышка, синусит, ринит, фарингит, глоссит, бронхоспазм, аллергическая интерстициальная пневмония; очень редко - ангионевротический отек с летальной обструкцией дыхательных путей*, отек легких вследствие повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, боль в животе, рвота, диспепсия; нечасто - спазмы в эпигастральной области, жажда, запор, диарея, потеря аппетита; редко - сухость во рту, рвота, нарушения вкуса, воспаление слизистых оболочек рта и языка, сиаладенит, глоссит; очень редко - непроходимость кишечника, геморрагический панкреатит.

Со стороны печени: редко - повышение активности печеночных ферментов и/или билирубина; очень редко - холестатическая желтуха, гепатит, холецистит (на фоне желчнокаменной болезни), некроз печени.

Со стороны кожных покровов: нечасто - фотосенсибилизация, кожный зуд, крапивница; редко - приливы крови к коже лица, усиленное потоотделение, периферические отеки; очень редко - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, кожные реакции типа псориатических или пемфигоидных, системная красная волчанка, алопеция, обострение псориаза, онихолиз. Сообщалось, что прием данной комбинации может привести к возникновению симптомокомплекса, представленного, по крайней мере, одной из перечисленных ниже составляющих: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия/артрит, положительная реакция на антиядерные антитела, повышение СОЭ, эозинофилия и лейкоцитоз, сыпь, фотосенсибилизация (возможны также иные кожные проявления).

Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечный спазм, миалгия, артралгия, мышечная слабость, артрит; очень редко - паралич.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - протеинурия; редко - ухудшение функции почек, повышение остаточного азота и сывороточного креатинина, обезвоживание; очень редко - острая почечная недостаточность, нефротический синдром, интерстициальный нефрит, олигурия.

Со стороны половой системы: нечасто - снижение либидо; редко - импотенция.

Аллергические реакции: очень редко - анафилактические реакции, ангионевротический отек. Ангионевротический отек чаще развивается у лиц негроидной расы. У небольшой группы пациентов возникновение ангионевротического отека лица и орофарингеальной области связывается с приемом ингибиторов АПФ.

Со стороны лабораторных показателей: часто - гипокалиемия, повышение уровня мочевой кислоты, мочевины и креатинина в крови, гипергликемия, подагра; нечасто - гиперкалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперхлоремия, гиперкальциемия; редко - нарушения водно-электролитного баланса (особенно у пациентов с заболеванием почек), гипохлоремия, метаболический алкалоз; очень редко - увеличение уровня тригицеридов в сыворотке крови, гиперхолестеринемия, повышение сывороточной амилазы, декомпенсация сахарного диабета.

Фармакодинамика

Точный механизм действия габапентина неизвестен.

Химическая структура габапентина аналогична структуре нейромедиатора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), однако его механизм действия отличается от других препаратов, взаимодействующих с ГАМК-рецепторами (вальпроат, барбитураты, бензодиазепины, ингибиторы ГАМК-трансаминазы, ингибиторы обратного захвата ГАМК, агонисты ГАМК и пролекарственные формы ГАМК). В исследованиях in vitro с меченым радиоизотопом габапентином в головном мозге крыс были обнаружены новые области связывания препарата с белками, в т.ч. неокортекс и гиппокамп, что может иметь отношение к противосудорожной и анальгетической активности габапентина и его производных. Предварительные исследования показали, что габапентин связывается с α₂-σ-субъединицей потенциалзависимых кальциевых каналов и снижает поток ионов кальция, играющий важную роль в возникновении нейропатической боли. В клинически значимых концентрациях габапентин не связывается с другими распространенными рецепторами к лекарственным препаратам и нейромедиаторам, присутствующими в головном мозге, в т.ч. ГАМК_А, ГАМК_В, бензодиазепиновыми, глутаматными, глициновыми и N-метил-d-аспартатными рецепторами. В отличие от фенитоина и карбамазепина габапентин не взаимодействует с натриевыми каналами in vitro. Применение габапентина in vitro приводит к незначительному высвобождению моноаминовых нейротрансмиттеров. Введение габапентина крысам приводило к увеличению скорости метаболизма ГАМК в некоторых областях головного мозга, аналогично эффекту вальпроата натрия, однако эффект наблюдался в других отделах головного мозга. Связь описанных эффектов габапентина с его противосудорожной активностью в настоящее время не установлена. У животных габапентин легко проникает в ткань головного мозга и предотвращает судороги, спровоцированные максимальным электрошоком, химическими конвульсантами, в т.ч. ингибиторами синтеза ГАМК, а также в случае генетических моделей судорожных синдромов.

В клинических исследованиях адъювантной терапии парциальных судорожных приступов у детей в возрасте от 3 до 12 лет было продемонстрировано наличие количественных, но статистически недостоверных различий по частоте снижения приступов на 50% в группе габапентина по сравнению с группой плацебо. Дополнительный анализ частоты ответа на терапию в зависимости от возраста (при рассмотрении возраста как непрерывной переменной или при выделении двух возрастных подгрупп 3-5 и 6-12 лет) не выявил статистически достоверного влияния возраста на эффективность терапии.

Комбинированный антигипертензивный препарат, в состав которого входит ингибитор АПФ рамиприл и тиазидный диуретик гидрохлоротиазид. Оказывает антигипертензивное и диуретическое действие. Оказывает антигипертензивное и диуретическое действие. Гипотензивный эффект обоих компонентов практически аддитивный.

Рамиприл - ингибитор АПФ. Является пролекарством, в организме превращается в активный метаболит рамиприлат, который оказывает ингибирующее действие на АПФ. АПФ катализирует превращение ангиотензина I в тканях в активный вазоконстриктор ангиотензин II, а также распад активного вазодилататора брадикинина. Уменьшение количества ангиотензина II и подавление распада брадикинина приводит к расширению сосудов. Поскольку ангиотензин II также стимулирует выброс альдостерона, рамиприлат приводит к уменьшению выброса альдостерона. Рамиприл уменьшает ОПСС.

Прием рамиприла пациентами с артериальной гипертензией снижает АД в положении стоя и лежа без компенсаторного учащения ЧСС. У большинства пациентов антигипертензивный эффект проявляется через 1-2 ч после приема одной дозы. Степень выраженности эффекта достигает максимума через 3-6 ч после приема. Как правило, антигипертензивный эффект после однократного приема сохраняется на протяжении 24 ч. При продолжительном лечении рамиприлом максимальный антигипертензивный эффект обычно достигается через 2-4 недели. Показано, что при долгосрочной терапии антигипертензивный эффект удается поддерживать в течение 2 лет. Резкое прекращение приема рамиприла не приводит к быстрому и чрезмерному повышению АД.

Как правило, не наблюдается существенных изменений скорости почечного кровотока и клубочковой фильтрации.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик, диуретический эффект которого связан с нарушением реабсорбции ионов натрия, хлора, калия, магния, воды в дистальном отделе нефрона; задерживает выведение ионов кальция, мочевой кислоты. Обладает антигипертензивными свойствами; гипотензивное действие развивается за счет расширения артериол. Практически не оказывает влияния на нормальный уровень АД.

Выведение электролитов и воды начинается примерно через 2 ч после приема, максимальный эффект достигается за 3-6 ч и сохраняется в течение 6-12 ч. Антигипертензивный эффект достигается за 3-4 дня лечения и длится в течение 1 недели после завершения приема препарата. При длительном лечении снижение АД достигается при использовании меньших доз, чем необходимые для диуретического эффекта. Снижение АД сопровождается небольшим повышением скорости клубочковой фильтрации, сосудистого сопротивления почечного русла и активности ренина в плазме крови.

Гидрохлоротиазид при однократном приеме в высоких дозах приводит к уменьшению объема плазмы, СКФ, почечного кровотока и среднего АД. При длительном приеме в малых дозах объем плазмы крови остается сниженным, в то время как минутный объем и скорость клубочковой фильтрации возвращаются к исходному уровню, предшествующему началу лечения. Среднее АД и системное сосудистое сопротивление остаются сниженными. Тиазидные диуретики могут нарушать продукцию грудного молока.

Всасывание

Биодоступность габапентина не пропорциональна дозе. Так, при увеличении дозы она снижается. После приема внутрь C_max габапентина в плазме достигается через 2-3 ч. Абсолютная биодоступность габапентина при приеме капсул в дозировке 300 мг составляет около 60%. Пища, в т.ч. с большим содержанием жиров, не оказывает значимого влияния на фармакокинетику. Фармакокинетика не меняется при повторном применении; равновесные концентрации в плазме можно предсказать на основании результатов однократного приема препарата.

Распределение

Габапентин практически не связывается с белками плазмы (<3%) и имеет V_d 57.7 л. У пациентов с эпилепсией концентрация габапентина в спинномозговой жидкости составляет приблизительно 20% от минимальной равновесной концентрации в плазме крови. Габапентин выделяется с грудным молоком.

Линейность/нелинейность параметров фармакокинетики: биодоступность габапентина снижается с увеличением дозы, что влечет за собой нелинейность параметров фармакокинетики, которые включают в расчет показатель биодоступности. Фармакокинетика элиминации лучше описывается линейной моделью.

C_ss габапентина в плазме крови являются предсказуемыми на основе данных по кинетике при однократном приеме.

Метаболизм

Отсутствуют данные о метаболизме габапентина в организме человека. Препарат не индуцирует окислительные ферменты печени со смешанной функцией, участвующие в метаболизме лекарственных средств.

Выведение

Выводится исключительно почками в неизмененном виде, метаболизму не подвергается. Т_1/2 из плазмы не зависит от дозы и составляет в среднем 5-7 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Клиренс габапентина из плазмы снижается у пожилых людей и пациентов с нарушенной функцией почек. Константа скорости выведения, клиренс из плазмы и почечный клиренс прямо пропорциональны клиренсу креатинина.

Габапентин удаляется из плазмы при гемодиализе.

У пациентов с нарушенной функцией почек и пациентов, получающих лечение гемодиализом, рекомендуется коррекция дозы.

Фармакокинетика у детей изучалась у 50 здоровых добровольцев в возрасте от 1 месяца до 12 лет. В целом концентрация габапентина в плазме крови детей старше 5 лет аналогична таковой у взрослых при применении препарата в эквивалентной дозе на основании расчета мг/кг массы тела. В рамках исследования фармакокинетики у 24 здоровых детей в возрасте от 1 до 48 месяцев параметры экспозиции препарата (AUC) были приблизительно на 30% ниже, С_max - ниже, а клиренс - выше при расчете на единицу массы тела по сравнению с доступными опубликованными данными по кинетике у детей в возрасте старше 5 лет.

Рамиприл

После приема внутрь рамиприл быстро всасывается. Судя по радиоактивности, определяемой в моче после приема внутрь меченого рамиприла (выведение почками является только одним из нескольких путей), по меньшей мере 56% препарата всасывается. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание.

Рамиприл является пролекарством, подвергается метаболизму при "первом прохождении" через печень, в результате чего образуется (за счет гидролиза, главным образом, в печени) единственный активный метаболит рамиприлат. Помимо превращения в активный метаболит рамиприлат, рамиприл конъюгируется с глюкуроновой кислотой и превращается в дикетопиперазиновый сложный эфир рамиприла. Рамиприлат также подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой и превращается в дикетопиперазин-рамиприлат (кислоту). Благодаря активации/метаболизму рамиприла биодоступность после приема внутрь составляет примерно 20%.

C_max рамиприла в плазме крови достигается в течение 1 ч после приема внутрь. C_max рамиприлата в плазме крови достигается в течение 2-4 ч после приема рамиприла внутрь.

Связывание с белками плазмы крови составляет для рамиприла и рамиприлата примерно 73% и 56% соответственно.

В экспериментальных исследованиях установлено, что рамиприл выделяется с грудным молоком.

Т_1/2 рамиприла составляет 5.1 ч. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови имеет многофазный характер. Фаза первоначального распределения и выведения характеризуется Т_1/2, равным примерно 3 ч. Затем следуют промежуточная фаза (Т_1/2 примерно 15 ч) и конечная фаза, в течение которой концентрации рамиприлата в плазме крови очень низки (Т_1/2 - 4-5 дней). Эта конечная фаза обусловлена медленной диссоциацией рамиприлата из прочных, но насыщенных комплексов с АПФ. Несмотря на длительность фазы выведения, C_ss рамиприла достигается примерно за 4 дня при ежедневном приеме 2.5 мг и более рамиприла. Эффективный Т_1/2 (параметр, имеющий отношение к выбору дозы) составляет 13-17 ч после приема нескольких доз.

После приема внутрь 10 мг меченого рамиприла около 40% радиоактивности выделяется через кишечник и 60% - почками. В течение 24 ч после приема внутрь 5 мг рамиприла пациентами с катетером, выводящим образующуюся желчь, обнаружены равные величины выведения рамиприла и его метаболитов почками и желчью. Примерно 80-90% метаболитов, выделяющихся почками и желчью, было представлено рамиприлатом и препаратами его дальнейшего метаболизма. На долю глюкуронида и дикетопиперазинового производного рамиприла приходилось примерно 10-20%, а неметаболизированный рамиприл составлял примерно 2% от общего количества рамиприла.

Гидрохлоротиазид

После приема внутрь C_max гидрохлоротиазида достигается в течение 1-3 ч. Абсолютная биодоступность оценивается по кумулятивной почечной экскреции гидрохлоротиазида и составляет около 60%. Связывание с белками плазмы крови составляет 40-70%. V_d - 0.8±0.3 л/кг. Не метаболизируется в организме человека и выводится с мочой практически в неизмененном виде. Около 60% дозы принятой внутрь выводится в течение 48 ч. Почечный клиренс составляет около 250-300 мл/мин. Т_1/2 - 10-15 ч. Наблюдается разница в плазменных концентрациях у мужчин и женщин. У женщин имеется тенденция к клинически значимому увеличению в плазме крови концентрации гидрохлоротиазида. У пациентов с нарушенной функцией почек скорость выведения гидрохлоротиазида снижена. Исследования, проведенные с участием пациентов с КК 90 мл/мин, показали, что T_1/2 гидрохлоротиазида увеличивается. У пациентов со сниженной функцией почек T_1/2 около 34 ч.

Рамиприл и гидрохлоротиазид

Одновременный прием рамиприла и гидрохлоротиазида не влияет не биодоступность каждого из компонентов.

Риск, связанный с эпилепсией и противоэпилептическими лекарственными средствами в целом

У матерей, получающих противоэпилептические лекарственные средства, в 2-3 раза увеличивается риск рождения детей с врожденными дефектами. Наиболее часто сообщалось о случаях рождения детей с расщелиной верхней губы и неба, пороками развития сердечно-сосудистой системы и дефектами нервной трубки. Комплексная терапия несколькими противоэпилептическими препаратами повышает риск врожденных пороков развития в большей степени, чем монотерапия. Поэтому, когда это возможно, необходимо отдавать предпочтение монотерапии. Женщинам детородного возраста, нуждающимся в противосудорожной терапии, необходимо проконсультироваться у специалиста. Необходимость продолжения лечения противосудорожными препаратами должна быть пересмотрена в случае планирования беременности. Не следует проводить резкую отмену противоэпилептических препаратов, т.к. это может привести к возобновлению судорожных припадков, что может иметь серьезные последствия для здоровья матери и ребенка. Задержка развития у детей, рожденных женщинами, страдающими эпилепсией, наблюдается редко. Дифференцировать, какими причинами обусловлена задержка развития: генетическими, социальными факторами, заболеванием матери эпилепсией, или применением противоэпилептических препаратов, не представляется возможным.

Риск, связанный с применением габапентина

Данные о применении габапентина у беременных отсутствуют.

В исследованиях на животных была показана репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Габапентин не следует использовать во время беременности, если потенциальная польза для матери не перевешивает потенциальный риск для плода.

Определенные выводы относительно того, существует ли повышенный риск врожденных пороков развития, если во время беременности был использован габапентин, не могут быть сделаны, т.к. в каждом сообщении о применении габапентина при беременности, были эпилепсия как таковая, и сопутствующая терапия противоэпилептическими лекарственными средствами.

Габапентин поступает в молоко матери. Поскольку влияние габапентина на детей при грудном вскармливании неизвестно, следует проявлять осторожность при назначении габапентина матери в период кормления грудью. Лекарственный препарат Габагамма следует использовать у кормящих матерей только если потенциальная польза для матери перевешивает потенциальный риск для плода.

В исследованиях на животных не отмечалось влияния габапентина на фертильность.

Противопоказано применение в качестве монотерапии парциальных судорог с вторичной генерализацией у детей младше 12 лет; в качестве дополнительного средства при лечении парциальных судорог с вторичной генерализацией и без у детей младше 3 лет; для лечения нейропатической боли у детей и подростков до 18 лет.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Самоубийство, суицидальные мысли или ухудшение клинической картины

У пациентов, получающих противоэпилептические средства по нескольким показаниям, включая габапентин, были зарегистрированы суицидальные мысли и поведение. Мета-анализ рандомизированных плацебо контролируемых исследований противоэпилептических препаратов также показал небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен, и имеющиеся данные не позволяют исключить возможность повышения риска при применении габапентина.

Необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентами для выявления суицидальных мыслей и поведения. При появлении этих признаков необходимо назначить соответствующее лечение. Пациентам и лицам, ухаживающими за пациентами, должно быть рекомендовано обратиться к врачу при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения.

Острый панкреатит

В случае развития острого панкреатита при приеме габапентина следует оценить возможность отмены препарата.

Анафилаксия

Габапентин может вызывать анафилаксию. Зарегистрированы следующие признаки и симптомы: затрудненное дыхание, отек губ, горла, языка, гипотензия, требующие неотложного лечения. Пациенты должны прекратить прием препарата и при первых признаках обратиться к врачу.

Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром)

У пациентов, принимающих противоэпилептические препараты, включая габапентин, были зарегистрированы тяжелые, угрожающие жизни, системные реакции гиперчувствительности, такие как лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Необходимо отметить, что могут появиться ранние проявления гиперчувствительности, такие как лихорадка или увеличение лимфатических узлов (лимфаденопатия), даже если сыпь отсутствует.

Если появились такие признаки или симптомы, необходимо немедленно обследовать пациента. Применение габапентина должно быть прекращено, если не может быть установлена альтернативная причина этих симптомов.

Судороги (синдром "отмены")

Хотя синдром "отмены" при лечении габапентином не наблюдался, не рекомендуется резко прекращать лечение. Отмена любых противосудорожных средств у больных эпилепсией может спровоцировать эпилептический статус. Так же, как и в случае с другими антиконвульсантами, попытки отменить все сопутствующие противоэпилептические препараты, начать монотерапию габапентином в случае рефрактерности к лечению у пациентов, принимающих несколько препаратов, в основном не заканчиваются успехом. При лечении габапентином, как и другими противосудорожными лекарственными средствами, у некоторых пациентов может увеличиться частота припадков или появление новых типов припадков. Монотерапия габапентином при лечении пациентов, устойчивых к терапии противосудорожными препаратами, не имеет успеха, как и при применении других противоэпилептических средств.

Габапентин не эффективен при первичных генерализованных припадках, таких как абсанс, и может усугубить эти припадки у некоторых пациентов. Габапентин следует использовать с осторожностью у пациентов со смешанными судорожными припадками, в т.ч. при абсанс-эпилепсии.

Пациенты в возрасте 65 лет и старше

У пациентов в возрасте 65 лет и старше систематических исследований с габапентином не проводились. В двойном слепом исследовании было показано, что у пациентов с нейропатической болью в возрасте 65 лет и старше в несколько более высоком проценте, чем у более молодых лиц, наблюдались сонливость, периферические отеки и астения. Наряду с этими наблюдениями, клинические исследования в этой возрастной группе не указывают на то, что профиль нежелательных явлений отличается от наблюдаемых у более молодых пациентов.

Дети

Влияние на обучение, интеллект, и развитие детей и подростков долгосрочной (более 36 недель) терапии габапентином изучено недостаточно. Поэтому преимущества длительной терапии должны быть оценены с учетом потенциального риска такого лечения.

Злоупотребление и зависимость

В базе данных пострегистрационных наблюдений имеются сообщения о случаях злоупотребления препаратом и зависимости от него. Как и в случае любого препарата, влияющего на ЦНС, врачам следует тщательно изучать анамнез пациентов на предмет злоупотребления препаратами и наблюдать за ними с целью выявления возможных признаков злоупотребления габапентином (например, стремление необоснованно получить препарат, развитие устойчивости к терапии габапентином, необоснованное повышение дозы).

Лабораторные исследования

При добавлении габапентина к другим противосудорожным средствам были зарегистрированы ложноположительные результаты при определении белка в моче с помощью тест-полосок AmesN-MultistixSG . Для определения белка в моче рекомендуется пользоваться более специфичным методом преципитации сульфосалициловой кислотой.

Влияние на ЦНС

Во время лечения габапентином наблюдались случаи головокружения и сонливости, которые могут увеличивать вероятность получения случайной травмы (при падении). В пострегистрационном периоде также сообщалось о случаях спутанности сознания, потери сознания и нарушения умственной деятельности. Поэтому пациентам следует соблюдать осторожность до тех пор, пока им не станут известны возможные эффекты этого лекарственного препарата. При одновременном применении с опиодными анальгетиками может отмечаться повышение габапентина в плазме крови. В связи с этим пациент нуждается в тщательном наблюдении на предмет развития признаков угнетения ЦНС, таких как сонливость, седация и угнетение функции дыхания. Дозы габапентина или опиодных анальгетиков должны быть снижены соответствующим образом.

Совместное применение с антацидами

Габапентин рекомендуется принимать примерно через 2 ч после приема антацида.

Препарат Габагамма содержит лактозу. Пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией препарат противопоказан.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время приема препарата не рекомендуется управлять транспортными средствами или пользоваться потенциально опасной техникой до подтверждения отсутствия негативного влияния на выполнение этих функций. Габапентин влияет на ЦНС и может вызывать головокружение, сонливость, спутанность сознания, потерю сознания и другие симптомы со стороны ЦНС. Даже при незначительной или умеренной выраженности эти нежелательные реакции могут представлять опасность для пациентов, управляющих транспортными средствами или другими механизмами. Особенно велика такая вероятность в начале лечения или после повышения дозы препарата.

Рамиприл

В случае развития артериальной гипотензии пациента необходимо положить на спину, ноги приподнять и при необходимости сделать в/в вливание раствора натрия хлорида. Преходящая гипотензивная реакция не является противопоказанием для последующего приема препарата.

У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью, имеющих нормальное или низкое АД, рамиприл может вызвать дополнительное снижение систолического АД. Этот эффект можно предвидеть, поэтому он обычно не является основанием для прекращения лечения. Если артериальная гипотензия проявляется симптомами, может возникнуть необходимость уменьшить дозу или прекратить лечение.

Как и другие ингибиторы АПФ, рамиприл следует назначать с осторожностью пациентам с аортальным стенозом или затруднением выброса из левого желудочка (например, при аортальном стенозе или гипертрофической кардиомиопатии). В отдельных случаях гемодинамическая картина может сделать недопустимым прием фиксированного сочетания рамиприла и гидрохлоротиазида.

У пациентов, имеющих в анамнезе ангионевротический отек, не связанный с приемом ингибитора АПФ, может быть повышен риск развития ангионевротического отека в ответ на прием ингибитора АПФ.

Имеются сообщения об анафилактоидных реакциях у пациентов на гемодиализе с применением мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например, AN69) при одновременном применении ингибиторов АПФ. В таких случаях следует рассмотреть возможность использования другого типа мембран или антигипертензивных средств другого класса.

В редких случаях у пациентов, принимающих ингибитор АПФ, на фоне афереза ЛПНП с помощью декстрана сульфата, развиваются угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Таких реакций можно избежать, если временно воздерживаться от приема ингибитора АПФ перед каждой процедурой афереза.

У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, на фоне десенсибилизирующей терапии (например, ядом перепончатокрылых), развиваются длительные анафилактоидные реакции. Если такие пациенты воздерживались от приема ингибиторов АПФ на время десенсибилизации, реакций не наблюдалось, однако случайное введение АПФ провоцировало анафилактоидную реакцию.

С приемом ингибиторов АПФ связывают развитие редкого синдрома, который начинается с холестатической желтухи или гепатита и переходит в скоротечный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома не ясен. Если у пациентов, принимающих рамиприл, развивается желтуха или значительно повышается активность печеночных ферментов, препарат необходимо отменить, оставляя пациента под наблюдением врача до исчезновения симптомов.

Ингибиторы АПФ чаще вызывают развитие ангионевротического отека у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами другой расовой принадлежности. Подобно другим ингибиторам АПФ, рамиприл может быть менее эффективным в снижении АД у чернокожих пациентов по сравнению с лицами других рас, возможно вследствие более высокой частоты лиц с низким уровнем ренина в популяции чернокожих пациентов, страдающих артериальной гипертензией.

Сообщалось, что прием ингибиторов АПФ может сопровождаться кашлем. Характерно, что кашель является сухим и постоянным, проходит после отмены препарата. То, что кашель вызывается приемом ингибитора АПФ, следует считать его дифференциально-диагностическим признаком.

У пациентов, подвергающихся хирургическому вмешательству или общей анестезии препаратами, снижающими АД, рамиприл может блокировать повышение образования ангиотензина II под влиянием компенсаторного выброса ренина. Если предполагается, что артериальная гипотензия развивается по этому механизму, она может быть скорректирована увеличением ОЦК.

У больных сахарным диабетом, принимающих гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, необходимо тщательно контролировать уровень глюкозы в крови в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ.

Не показан пациентам, состояние которых требует проведения диализа, поскольку прием ингибиторов АПФ на фоне диализа с использованием мембран, обеспечивающих высокую интенсивность тока, часто сопровождается анафилактоидными реакциями. Данное сочетание недопустимо.

Гидрохлоротиазид

У пациентов с заболеваниями почек тиазиды могут вызвать азотемию. Прием лекарственных средств на фоне нарушения функции почек может приводить к кумулятивным эффектам. Если прогрессирует почечная недостаточность, характеризующаяся увеличением небелкового азота, следует тщательно оценить необходимость терапии и рассмотреть возможность прекращения приема диуретиков.

Пациентам с нарушением или прогрессирующим нарушением функции печени тиазиды следует назначать с осторожностью, поскольку даже незначительные колебания водно-электролитного баланса могут вызвать печеночную кому.

Терапия тиазидами может уменьшить толерантность к глюкозе. При сахарном диабете может возникнуть необходимость подбора дозы инсулина или пероральных гипогликемических средств. Терапия тиазидами может вызвать проявление латентного сахарного диабета. С терапией тиазидными диуретиками связывают увеличение уровней холестерина и триглицеридов. У некоторых пациентов, получающих тиазидные диуретики, могут наблюдаться повышение уровня мочевой кислоты или проявления подагры.

У некоторых пациентов терапия тиазидами может повысить уровень мочевой кислоты и/или вызвать подагру. Однако рамиприл может усиливать выведение мочевой кислоты, таким образом ослабляя степень повышения уровня мочевой кислоты под воздействием гидрохлоротиазида.

Тиазиды, в т.ч. гидрохлоротиазид, могут вызывать нарушение водно-электролитного баланса (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Симптомами нарушения водно-электролитного баланса являются сухость во рту, жажда, слабость, летаргия, сонливость, беспокойство, миалгия или мышечные спазмы, утомляемость мышц, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и такие желудочно-кишечные расстройства, как тошнота и рвота.

Хотя использование тиазидных диуретиков и может привести к развитию гипокалиемии, при одновременном приеме рамиприла возможно уменьшение степени выраженности гипокалиемии, вызванной диуретиками. Вероятность развития гипокалиемии наиболее высока при циррозе печени, у пациентов с повышенным диурезом, при неадекватном пероральном приеме электролитов, а также на фоне лечения кортикостероидами и АКТГ.

Тиазиды могут снижать выведение ионов кальция с мочой, приводя к незначительному периодическому повышению уровня кальция в крови даже в отсутствие явных нарушений кальциевого метаболизма. Явная гиперкальциемия может указывать на скрытый гиперпаратиреоз. Прием тиазидов следует прекратить до получения результатов исследования функции паращитовидных желез.

Было показано, что тиазиды увеличивают почечную экскрецию магния, что может привести к снижению уровня магния в крови.

Следует прекратить прием комбинации фиксированных доз рамиприла и гидрохлоротиазида в случае возникновения или подозрения на возникновение нейтропении (количество нейтрофилов менее 1000/мкл).

Гидрохлоротиазид может дать положительную реакцию при антидопинговом контроле.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Возможно слабое или умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Благодаря различиям в индивидуальных реакциях у некоторых пациентов может нарушаться способность управлять автомобилем, работать с механизмами, а также выполнять иные виды работ, требующих повышенного внимания. Это особенно выражено в начале лечения и/или после увеличения дозировки.

Имеются сообщения о спонтанных случаях, а также по информации из литературных источников о возможном угнетении дыхания и/или симптомах седации, связанных с приемом габапентина и опиодных анальгетиков. При применении 600 мг габапентина через 2 ч после приема морфина в капсулах с контролируемым высвобождением по 60 мг наблюдалось увеличение среднего значения AUC габапентина на 44% по сравнению с этим показателем без приема морфина, что ассоциируется с увеличением болевого порога (холодовой прессорный тест). Клиническое значение этого изменения не установлено, фармакокинетические характеристики морфина при этом не изменялись. Побочные эффекты морфина при совместном приеме с габапентином не отличались от таковых при приеме морфина совместно в плацебо. Степень взаимодействия данных препаратов в других дозах неизвестна. Необходимо тщательное наблюдение за такими пациентами.

Взаимодействия между габапентином и фенобарбиталом, фенитоином, вальпроевой кислотой или карбамазепином не наблюдалось.

Фармакокинетика габапентина в равновесном состоянии одинакова для здоровых лиц и пациентов с эпилепсией, получающих другие противосудорожные средства.

Одновременное применение габапентина и пероральных контрацептивов, содержащих норэтистерон и/или этинилэстрадиол, не влияет на фармакокинетику обоих компонентов.

При одновременном применении габапентина с антацидами, содержащими алюминий и магний, биодоступность габапентина снижается на 24%. Рекомендуется принимать габапентин примерно через 2 ч после приема антацидных препаратов.

При приеме пробенецида почечная экскреция габапентина не меняется.

При совместном приеме с циметидином наблюдается небольшое снижение почечной экскреции габапентина, которое не имеет клинического значения.

При одновременном применении напроксена (250 мг) и габапентина (125 мг) отмечалось повышение абсорбции габапентина с 12% до 15%. Габапентин не оказывает влияния на фармакокинетические параметры напроксена. Указанные дозы препаратов меньше минимальных терапевтических. Одновременное применение данных препаратов в больших дозах не изучалось.

Рамиприл

При одновременном применении с диуретиками отмечается суммация антигипертензивного эффекта. У пациентов, которые уже принимают диуретики, особенно тех, кому диуретики назначены недавно, добавление рамиприла может иногда вызывать чрезмерное снижение АД. Вероятность симптомов артериальной гипотензии под влиянием рамиприла снижается, если прекратить принимать диуретик перед началом лечения рамиприлом.

Прием некоторых анестетиков, трициклических антидепрессантов и антипсихотических средств на фоне ингибиторов АПФ может усилить артериальную гипотензию.

Симпатомиметики могут ослаблять гипотензивный эффект ингибиторов АПФ, поэтому пациенты нуждаются в тщательном наблюдении.

Эпидемиологические исследования показали, что одновременный прием ингибиторов АПФ и гипогликемических средств (инсулинов и гипогликемических средств для приема внутрь) может усиливать действие последних, вплоть до развития гипогликемии. Вероятность таких явлений особенно высока в течение первых недель сочетанного лечения пациентов, а также при нарушении функции почек.

Одновременный прием нитроглицерина и других органических нитратов или вазодилататоров может усиливать гипотензивный эффект рамиприла.

Длительный прием НПВС может ослабить гипотензивный эффект ингибиторов АПФ. Эффекты НПВС и ингибиторов АПФ на повышение уровня калия в сыворотке крови суммируются, что может привести к нарушению функции почек. Эти эффекты обычно обратимы. В редких случаях может наблюдаться острая почечная недостаточность, особенно при нарушении функции почек, например, у пожилых или обезвоженных пациентов.

Одновременное лечение ингибиторами АПФ и аллопуринолом повышает риск развития почечной недостаточности и может приводить к повышению риска лейкопении.

Одновременный прием ингибиторов АПФ и циклоспорина повышает риск развития почечной недостаточности и гиперкалиемии.

Одновременный прием ингибиторов АПФ и ловастатина повышает риск гиперкалиемии.

При одновременном применении прокаинамида, цитостатиков и иммунодепрессантов одновременно с ингибиторами АПФ может повышать риск лейкопении.

Не следует применять комбинацию рамиприл+гидрохлоротиазид одновременно с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом, у пациентов с нарушением функции почек от средней степени тяжести до тяжелой степени (СКФ <60 мл/мин/1.73 м²), у пациентов с гиперкалиемией (>5 ммоль/л), у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с пониженным АД.

Не следует применять комбинацию рамиприл+гидрохлоротиазид одновременно с антагонистами рецепторов ангиотензина II или другими ингибиторами АПФ у пациентов с сахарным диабетом и поражением органов-мишеней в терминальной стадии, у пациентов с нарушением функции почек от средней степени тяжести до тяжелой степени (СКФ <60 мл/мин/1.73 м²), у пациентов с гиперкалиемией (>5 ммоль/л), у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с пониженным АД.

Гидрохлоротиазид

При одновременном применении с амфотерицином В (парентерально), карбеноксолоном, ГКС, кортикотропином (АКТГ) или слабительными стимулирующего действия гидрохлоротиазид может вызвать электролитный дисбаланс, особенно гипокалиемию.

При одновременном приеме солей кальция с тиазидными диуретиками возможно развитие гиперкальциемии (на фоне снижения выведения ионов кальция).

При одновременном применении сердечных гликозидов повышается риск развития дигиталисной интоксикации и гипокалиемии.

Колестирамин и колестипол могут уменьшить или замедлить всасывание гидрохлоротиазида. Поэтому сульфонамидные диуретики следует принимать, по крайней мере, за 1 ч до или через 4-6 ч после приема этих препаратов.

Гидрохлоротиазид может усиливать действие недеполяризующих миорелаксантов (тубокурарина).

При одновременном приеме гидрохлоротиазида и препаратов, вызывающих желудочковую тахикардию типа "пируэт", например, некоторых антипсихотических средств, повышается риск развития гипокалиемии.

При одновременном применении с соталолом повышается риск развития аритмии.

Гидрохлоротиазид может усиливать токсическое воздействие салицилатов на ЦНС, применяемых в высоких дозах (>3 г/сут).

Рамиприл/гидрохлоротиазид

Хотя уровень калия в сыворотке крови при клинических исследованиях ингибиторов АПФ обычно оставался в пределах нормы, у некоторых пациентов все же развивалась гиперкалиемия.

Риск гиперкалиемии связывают с рядом факторов, к числу которых относятся почечная недостаточность, сахарный диабет и одновременный прием калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), а также калийсодержащих пищевых добавок или солезаменителей. Использование калийсодержащих пищевых добавок, калийсберегающих диуретиков или калийсодержащих солезаменителей может приводить к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Во время приема рамиприла на фоне калийвыводящих диуретиков, гипокалиемия, вызванная их приемом, может быть ослаблена.

При одновременном приеме лития и ингибиторов АПФ обратимо повышается уровень лития в сыворотке крови и развиваются токсические эффекты. Применение тиазидных диуретиков может повышать риск литиевой интоксикации и усиливать литиевую интоксикацию, если она уже вызвана одновременным приемом ингибиторов АПФ. Использовать рамиприл одновременно с литием не рекомендуется, но в тех случаях, когда такое сочетание необходимо, следует проводить тщательный контроль уровня лития в сыворотке крови.

Прием ингибиторов АПФ и тиазидов одновременно с триметопримом повышает риск развития гиперкалиемии.

Возможно гидрохлоротиазид ослабляет гипогликемический эффект пероральных гипогликемических средств (например, производные сульфонилмочевины и бигуаниды, такие как метформин) и инсулина, в то время как рамиприл потенцирует его.

При одновременном применении с натрия хлоридом отмечается ослабление антигипертензивного эффекта фиксированной комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида.

Симптомы: при однократном приеме 49 г габапентина наблюдались следующие симптомы - головокружение, диплопия, нарушение речи, сонливость, летаргия, состояние заторможенности, потеря сознания, диарея, которые полностью исчезли при проведении симптоматической терапии. Следует учитывать, что при приеме высоких доз габапентина уменьшается его всасывание в кишечнике. При передозировке габапентином возможно развитие комы, особенно при одновременном применении с другими лекарственными средствами, угнетающими ЦНС. Несмотря на то, что габапентин может выводиться при гемодиализе, имеющийся опыт показывает, что обычно подобной необходимости не возникает. Больным с тяжелой почечной недостаточностью может быть показан гемодиализ.

В рамках экспериментов на мышах и крысах, которым препарат вводился в дозах до 8000 мг/кг, не удалось установить значений летальной дозы габапентина при пероральном введении. Признаки острой токсичности у животных включали атаксию, затруднение дыхания, птоз, гипоактивность или возбуждение.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля, симптоматическая терапия.