Габагамма и Рексалти

• лечение нейропатической боли у взрослых в возрасте 18 лет и старше (эффективность и безопасность у пациентов младше 18 лет не установлена);
• монотерапия парциальных судорог с вторичной генерализацией или без у взрослых и детей с 12 лет (эффективность и безопасность у детей младше 12 лет не установлена);
• в качестве дополнительного средства при лечении парциальных судорог с вторичной генерализацией и без у взрослых и детей с 3 лет (эффективность и безопасность у детей младше 3 лет не установлена).

Лечение шизофрении.

Внутрь независимо от приема пищи или вместе с пищей. Если необходимо снизить дозу, отменить препарат или заменить его на альтернативное средство, это следует делать постепенно в течение минимум одной недели.

У ослабленных больных, а также пациентов в тяжелом общем состоянии, с низкой массой тела и после трансплантации органов, повышение дозы должно проводиться постепенно с использованием дозировки 100 мг.

Нейропатическая боль

Взрослые

Начальная доза препарата Габагамма составляет 900 мг/сут в три приема равными дозами; при необходимости, дозу постепенно увеличивают до максимальной - 3600 мг/сут. Необходимо учитывать, что при применении габапентина в дозе выше 1800 мг/сут дополнительная эффективность не отмечалась.

Лечение можно начинать сразу с дозы 900 мг/сут (по 300 мг 3 раза/сут) или в течение первых 3-х дней дозу можно увеличивать постепенно до 900 мг/сут по следующей схеме:

• 1-й день: 300 мг препарата 1 раз/сут;
• 2-й день: по 300 мг 2 раза/сут;
• 3-й день: по 300 мг 3 раза/сут.

Парциальные судороги

У взрослых и детей с 12 лет

При эпилепсии обычно требуется длительное лечение. При этом доза определяется лечащим врачом в зависимости от индивидуальной переносимости препарата. Эффективная доза - от 900 до 3600 мг/сут. Терапию можно начать с дозы 300 мг 3 раза/сут в первый день или увеличивать постепенно до 900 мг по схеме, описанной выше (см. раздел "Нейропатическая боль. Взрослые"). В последующем доза может быть увеличена до 3600 мг/сут (разделенных на 3 равных приема). Отмечена хорошая переносимость препарата в дозах до 4800 мг/сут. Максимальный интервал между дозами при трехкратном приеме препарата не должен превышать 12 ч во избежание возобновления судорог.

Дети в возрасте 3-12 лет

Начальная доза препарата варьирует от 10 до 15 мг/ кг/сут, которую назначают равными дозами 3 раза/сут и повышают до эффективной приблизительно в течение 3-х дней. Эффективная доза габапентина у детей в возрасте 5 лет и старше составляет 25-35 мг/ кг/сут равными дозами в 3 приема. Эффективная доза габапентина у детей в возрасте от 3 до 5 лет составляет 40 мг/кг/сут равными дозами в 3 приема. Отмечена хорошая переносимость препарата в дозах до 50 мг/кг/сут при длительном применении. Максимальный интервал между приемом доз препарата не должен превышать 12 ч во избежание возобновления судорог.

Нет необходимости контролировать концентрацию габапентина в плазме. Он может использоваться в комбинации с другими противосудорожными препаратами без учета изменения его концентрации в плазме крови или концентрации других противоэпилептических препаратов (ПЭП) в сыворотке.

Подбор дозы при почечной недостаточности

Больным с почечной недостаточностью рекомендуется снижение дозы габапентина согласно таблице 1.

Таблица 1

* Назначают по 300 мг через день.

** У пациентов с КК <15 мл/мин суточную дозу необходимо уменьшать пропорционально КК (например, пациент с клиренсом креатиина 7.5 мл/мин должен получать половину дозы, которую получает пациент с клиренсом креатинина 15 мл/мин).

Рекомендации для больных, находящихся на гемодиализе

Больным, находящимся на гемодиализе, которые ранее не принимали габапентин, препарат Габагамма рекомендуется назначать в насыщающей дозе 300-400 мг, а затем применять его по 200-300 мг после каждых 4 ч гемодиализа. Для пациентов со сниженной функцией почек, проходящих диализ, поддерживающая доза габапентина должна подбираться в соответствии с рекомендациями, представленными в таблице 1. В дополнение к поддерживающей терапии рекомендуется прием 200-300 мг габапентина после каждой 4-часовой процедуры диализа.

Пациенты в тяжелом состоянии

У ослабленных больных, а также пациентов в тяжелом общем состоянии, с низкой массой тела и после трансплантации органов, повышение дозы должно проводиться постепенно с использованием дозировки 100 мг.

Применение у пожилых пациентов

Вследствие возрастного снижения функции почек пожилым пациентам может потребоваться коррекция дозы. Сонливость, периферические отеки и астения у пожилых пациентов могут встречаться чаще.

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• применение в качестве монотерапии парциальных судорог с вторичной генерализацией у детей младше 12 лет;
• в качестве дополнительного средства при лечении парциальных судорог с вторичной генерализацией и без у детей младше 3 лет;
• лечение нейропатической боли у детей и подростков до 18 лет.

С осторожностью: почечная недостаточность.

Повышенная чувствительность к брекспипразолу; детский и подростковый возраст до 18 лет; применение у пациентов с установленным медленным метаболизмом, связанным с активностью изофермента CYP2D6, принимающих сильные/умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4; применение у пациентов, принимающих сильные/умеренные ингибиторы изофермента CYP2D6 в сочетании с сильными/умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4.

С осторожностью: высокий риск совершения суицида; гипергликемия; факторы риска развития сахарного диабета; артериальная гипотензия и состояния, способствующие развитию артериальной гипотензии (дегидратация, гиповолемия, прием гипотензивных препаратов) или артериальной гипертензии (включая прогрессирующую и тяжелую); цереброваскулярные и сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, нарушения проводимости сердца); наследственное удлинение интервала QT и одновременный прием с препаратами, которые удлиняют интервал QT; электролитные нарушения; факторы риска развития венозной тромбоэмболии; умеренная и тяжелая почечная и печеночная недостаточность; ЗНС в анамнезе; экстрапирамидные симптомы в анамнезе; судорожные припадки в анамнезе и состояния, при которых снижен судорожный порог; повышенный риск развития аспирационной пневмонии (например, при дисфагии, дискинезии пищевода); состояния, способствующие повышению температуры тела (например, усиленная тренировка, воздействие высокой температуры, прием антихолинергических препаратов); расстройство контроля над побуждениями в анамнезе; лейкопения/нейтропения и лекарственная лейкопения/нейтропения в анамнезе; одновременный прием с сильными ингибиторами изоферментов CYP3A4/CYP2D6; одновременный прием с индукторами изофермента CYP3A4; одновременный прием с лекарственными средствами для лечения заболеваний ЦНС, вызывающими аналогичные нежелательные реакции; период грудного вскармливания; пожилой возраст (65 лет и старше).

Частота побочных эффектов, отмеченных во время клинических исследований, которые проводились у пациентов, страдающих эпилепсией (в комплексной терапии и при монотерапии) и у пациентов с нейропатической болью, распределяется в следующем порядке: очень часто (более 10% случаев), часто (в 1-10% случаев), нечасто (в 0.1-1% случаев), редко (в 0.01-0.1% случаев), очень редко (менее 0.01% случаев), включая сообщения о единичных побочных эффектах. Там, где отмечалась разная частота побочного действия, указана наибольшая частота.

Для побочных реакций, отмеченных в постмаркетинговых наблюдениях, частота не может быть оценена на основе имеющихся данных (их частота указана как "частота неизвестна"). В каждой группе нежелательные эффекты представлены в порядке убывания серьезности.

Инфекции и паразитарные заболевания: очень часто - вирусные заболевания; часто - пневмония, инфекция дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, другие инфекции, средний отит.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - лейкопения; частота неизвестна - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции (в т.ч. уртикарная сыпь); частота неизвестна - синдром гиперчувствительности, включая системные реакции, такие как лихорадка, высыпания, гепатит, лимфаденопатия, эозинофилия, анафилаксия и другие.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия, повышение аппетита.

Нарушения психики: часто - враждебность, спутанность сознания, эмоциональная лабильность, депрессия, беспокойство, повышенная нервная возбудимость, нарушения мышления; нечасто - ухудшение психического состояния, тревожность; частота неизвестна - галлюцинации.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, головокружение, атаксия; часто - судороги, гиперкинезы, дизартрия, амнезия, тремор, бессонница, головная боль, нарушения чувствительности, такие как парестезия, снижение чувствительности, нарушение координации движений, нистагм, повышение, снижение или отсутствие рефлексов; нечасто - гипокинезия, снижение когнитивных функций; редко - потеря сознания; частота неизвестна - прочие нарушения двигательных функций (в т.ч. хореоатетоз, дискинезия, дистония).

Со стороны органа зрения: часто - нарушения зрения, такие как амблиопия, двоение в глазах.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - головокружение; частота неизвестна - звон в ушах.

Со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов: часто - гипертензия, вазодилатация.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, бронхит, фарингит, кашель, ринит.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота, проблемы с зубами, гингивит, диарея, боль в животе, диспепсия, запор, сухость во рту и горле, метеоризм; частота неизвестна - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - гепатит, желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - отек лица, геморрагическая сыпь, наиболее часто описываемая как синяки в результате физической травмы, сыпь, зуд, акне; частота неизвестна - лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, многоформная эритема, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боли в суставах, мышечные боли, боль в спине, судорожные подергивания; частота неизвестна - миоклонус, рабдомиолиз.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - острая почечная недостаточность, недержание мочи.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - импотенция; частота неизвестна - гипертрофия груди, гинекомастия, половая дисфункция (изменение либидо, нарушение эякуляции и аноргазмия).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - усталость, лихорадка; часто - периферические отеки, нарушения походки, астения, боль различной локализации, недомогание, гриппоподобный синдром; нечасто - генерализованные отеки; частота неизвестна - синдром отмены, который проявляется в виде беспокойства, бессонницы, тошноты, потливости, боли в груди.

Имеются сообщения о случаях внезапной смерти, однако причинно-следственная связь с лечением габапентином не установлена.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - пониженное содержание лейкоцитов в крови, увеличение массы тела; нечасто - повышение концентрации печеночных ферментов (ACT, АЛТ) и билирубина, гипергликемия (чаще всего наблюдается у пациентов с сахарным диабетом); редко - гипогликемия (чаще всего наблюдается у пациентов с сахарным диабетом); частота неизвестна - повышение активности креатинфосфокиназы, гипонатриемия.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - случайная травма, перелом, ссадины; нечасто - падения.

При лечении габапентином имеются сообщения о случаях острого панкреатита. Причинно-следственная связь с приемом габапентина не установлена.

Сообщалось о случаях миопатии с повышением активности креатинкиназы у пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе.

Инфекции дыхательных путей, отит, бронхит и судороги у детей были зарегистрированы только в клинических исследованиях. Кроме того, в клинических исследованиях у детей часто отмечались гиперкинезы и агрессивное поведение.

Со стороны иммунной системы: нечасто - ангионевротический отек, крапивница, отек лица.

Психические нарушения: нечасто - попытки суицида, суицидальные мысли; частота неизвестна - патологическое влечение к азартным играм, импульсивное поведение, компульсивное переедание, компульсивный шопинг, компульсивное расстройство сексуального поведения.

Со стороны нервной системы: часто - акатизия, головокружение, тремор, седативный эффект; нечасто - паркинсонизм; частота неизвестна - судороги, злокачественный нейролептический синдром.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - повышение АД, венозная тромбоэмболия (включая легочную эмболию и тромбоз глубоких вен), ортостатическая гипотензия; частота неизвестна - удлинение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, боль в эпигастральной области; нечасто - кариес, метеоризм.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия; частота неизвестна - рабдомиолиз.

Беременность, послеродовый период и перинатальные состояния: частота неизвестна - синдром отмены у новорожденных.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение пролактина в сыворотке крови; часто - повышение КФК в сыворотке крови; нечасто - повышение концентрации триглицеридов и активности печеночных ферментов в сыворотке крови.

Прочие: часто - увеличение массы тела, сыпь, боль в спине, боль в конечностях.

Фармакодинамика

Точный механизм действия габапентина неизвестен.

Химическая структура габапентина аналогична структуре нейромедиатора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), однако его механизм действия отличается от других препаратов, взаимодействующих с ГАМК-рецепторами (вальпроат, барбитураты, бензодиазепины, ингибиторы ГАМК-трансаминазы, ингибиторы обратного захвата ГАМК, агонисты ГАМК и пролекарственные формы ГАМК). В исследованиях in vitro с меченым радиоизотопом габапентином в головном мозге крыс были обнаружены новые области связывания препарата с белками, в т.ч. неокортекс и гиппокамп, что может иметь отношение к противосудорожной и анальгетической активности габапентина и его производных. Предварительные исследования показали, что габапентин связывается с α₂-σ-субъединицей потенциалзависимых кальциевых каналов и снижает поток ионов кальция, играющий важную роль в возникновении нейропатической боли. В клинически значимых концентрациях габапентин не связывается с другими распространенными рецепторами к лекарственным препаратам и нейромедиаторам, присутствующими в головном мозге, в т.ч. ГАМК_А, ГАМК_В, бензодиазепиновыми, глутаматными, глициновыми и N-метил-d-аспартатными рецепторами. В отличие от фенитоина и карбамазепина габапентин не взаимодействует с натриевыми каналами in vitro. Применение габапентина in vitro приводит к незначительному высвобождению моноаминовых нейротрансмиттеров. Введение габапентина крысам приводило к увеличению скорости метаболизма ГАМК в некоторых областях головного мозга, аналогично эффекту вальпроата натрия, однако эффект наблюдался в других отделах головного мозга. Связь описанных эффектов габапентина с его противосудорожной активностью в настоящее время не установлена. У животных габапентин легко проникает в ткань головного мозга и предотвращает судороги, спровоцированные максимальным электрошоком, химическими конвульсантами, в т.ч. ингибиторами синтеза ГАМК, а также в случае генетических моделей судорожных синдромов.

В клинических исследованиях адъювантной терапии парциальных судорожных приступов у детей в возрасте от 3 до 12 лет было продемонстрировано наличие количественных, но статистически недостоверных различий по частоте снижения приступов на 50% в группе габапентина по сравнению с группой плацебо. Дополнительный анализ частоты ответа на терапию в зависимости от возраста (при рассмотрении возраста как непрерывной переменной или при выделении двух возрастных подгрупп 3-5 и 6-12 лет) не выявил статистически достоверного влияния возраста на эффективность терапии.

Атипичное антипсихотическое средство. Считается, что фармакологические эффекты брекспипразола обусловлены его модулирующим действием на серотониновые и допаминовые рецепторы, сочетающим частичный агонизм к серотониновым 5-HT_1А-рецепторам и допаминовым D₂-рецепторам, частичный антагонизм к серотониновым 5-НТ_2А-рецепторам и высокую аффинность ко всем этим рецепторам (Ki: 0.1-0.5 нМ). Брекспипразол также является антагонистом α_1B/α_2C-адренорецепторов в сочетании со степенью аффинности в том же субнаномолярном диапазоне (Ki: 0.2-0.6 нМ).

Всасывание

Биодоступность габапентина не пропорциональна дозе. Так, при увеличении дозы она снижается. После приема внутрь C_max габапентина в плазме достигается через 2-3 ч. Абсолютная биодоступность габапентина при приеме капсул в дозировке 300 мг составляет около 60%. Пища, в т.ч. с большим содержанием жиров, не оказывает значимого влияния на фармакокинетику. Фармакокинетика не меняется при повторном применении; равновесные концентрации в плазме можно предсказать на основании результатов однократного приема препарата.

Распределение

Габапентин практически не связывается с белками плазмы (<3%) и имеет V_d 57.7 л. У пациентов с эпилепсией концентрация габапентина в спинномозговой жидкости составляет приблизительно 20% от минимальной равновесной концентрации в плазме крови. Габапентин выделяется с грудным молоком.

Линейность/нелинейность параметров фармакокинетики: биодоступность габапентина снижается с увеличением дозы, что влечет за собой нелинейность параметров фармакокинетики, которые включают в расчет показатель биодоступности. Фармакокинетика элиминации лучше описывается линейной моделью.

C_ss габапентина в плазме крови являются предсказуемыми на основе данных по кинетике при однократном приеме.

Метаболизм

Отсутствуют данные о метаболизме габапентина в организме человека. Препарат не индуцирует окислительные ферменты печени со смешанной функцией, участвующие в метаболизме лекарственных средств.

Выведение

Выводится исключительно почками в неизмененном виде, метаболизму не подвергается. Т_1/2 из плазмы не зависит от дозы и составляет в среднем 5-7 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Клиренс габапентина из плазмы снижается у пожилых людей и пациентов с нарушенной функцией почек. Константа скорости выведения, клиренс из плазмы и почечный клиренс прямо пропорциональны клиренсу креатинина.

Габапентин удаляется из плазмы при гемодиализе.

У пациентов с нарушенной функцией почек и пациентов, получающих лечение гемодиализом, рекомендуется коррекция дозы.

Фармакокинетика у детей изучалась у 50 здоровых добровольцев в возрасте от 1 месяца до 12 лет. В целом концентрация габапентина в плазме крови детей старше 5 лет аналогична таковой у взрослых при применении препарата в эквивалентной дозе на основании расчета мг/кг массы тела. В рамках исследования фармакокинетики у 24 здоровых детей в возрасте от 1 до 48 месяцев параметры экспозиции препарата (AUC) были приблизительно на 30% ниже, С_max - ниже, а клиренс - выше при расчете на единицу массы тела по сравнению с доступными опубликованными данными по кинетике у детей в возрасте старше 5 лет.

Брекспипразол хорошо всасывается при приеме внутрь. C_max брекспипразола в плазме достигается быстро, в пределах 4 ч после приема однократной дозы препарата. Абсолютная биодоступность брекспипразола в лекарственной форме таблетки составляет 95.1%. C_ss достигается в течение периода от 10 до 12 дней приема препарата внутрь. Фармакокинетика брекспипразола пропорциональна дозе и не изменяется во времени после приема однократной дозы (0.2-8 мг) и повторных доз (0.5-4 мг) при применении 1 раз/сут. V_d брекспипразола после в/в введения высокий (1.56 ± 0.418 л/кг), что указывает на его внесосудистое распределение. Брекспипразол обладает высокой способностью связывания с белками плазмы (более чем 99%), с сывороточным альбумином и α1-кислым гликопротеином.

Брекспипразол метаболизируется преимущественно с помощью изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 с образованием окислительных метаболитов, из которых только один метаболит (DM-3411) содержится в плазме с концентрацией более 10%. Экспозиция DM-3411 в равновесном состоянии составляет 23.1-47.7% от экспозиции брекспипразола (AUC) в плазме крови. После приема внутрь однократной дозы [¹⁴С]-меченого брекспипразола около 24.6% и 46% меченого радиоизотопами вещества выводилось с мочой и калом соответственно. Менее 1% брекспипразола выводится в неизмененном виде с мочой и примерно 14% брекспипразола - в неизмененном виде через кишечник. Кажущийся общий клиренс брекспипразола в форме таблеток после приема внутрь 1 раз/сут составляет 19.8 (±11.4) мл/ч/кг. После введения нескольких доз в режиме 1 раз/сут конечный Т_1/2 брекспипразола и его основного метаболита DM-3411 составляет 91.4 ч и 85.7 ч соответственно.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

AUC брекспипразола у женщин была на 25% выше, чем у мужчин.

По данным популяционных фармакокинетических исследований у пациентов с медленным метаболизмом, связанным с активностью изофермента CYP2D6, экспозиция брекспипразола на 47% выше, чем у пациентов с экстенсивным метаболизмом.

При приеме внутрь брекспипразола в однократной дозе 3 мг у пациентов (n=10) с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) AUC брекспипразола повышалась на 68% по сравнению со здоровыми добровольцами, тогда как C_max не изменялась. У пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (КК <60 мл/мин) максимальная доза брекспипразола должна быть снижена до 3 мг 1 раз/сут.

При приеме брекспипразола внутрь в однократной дозе 2 мг у пациентов (n=22) с различной степенью печеночной недостаточности (класс А, В, С по Чайлд-Пью) AUC брекспипразола повышалась на 24% при легкой печеночной недостаточности, на 60% при умеренной печеночной недостаточности и не изменялась при тяжелой печеночной недостаточности по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени (класс В, С по Чайлд-Пью) максимальная доза брекспипразола должна быть снижена до 3 мг 1 раз/сут.

Риск, связанный с эпилепсией и противоэпилептическими лекарственными средствами в целом

У матерей, получающих противоэпилептические лекарственные средства, в 2-3 раза увеличивается риск рождения детей с врожденными дефектами. Наиболее часто сообщалось о случаях рождения детей с расщелиной верхней губы и неба, пороками развития сердечно-сосудистой системы и дефектами нервной трубки. Комплексная терапия несколькими противоэпилептическими препаратами повышает риск врожденных пороков развития в большей степени, чем монотерапия. Поэтому, когда это возможно, необходимо отдавать предпочтение монотерапии. Женщинам детородного возраста, нуждающимся в противосудорожной терапии, необходимо проконсультироваться у специалиста. Необходимость продолжения лечения противосудорожными препаратами должна быть пересмотрена в случае планирования беременности. Не следует проводить резкую отмену противоэпилептических препаратов, т.к. это может привести к возобновлению судорожных припадков, что может иметь серьезные последствия для здоровья матери и ребенка. Задержка развития у детей, рожденных женщинами, страдающими эпилепсией, наблюдается редко. Дифференцировать, какими причинами обусловлена задержка развития: генетическими, социальными факторами, заболеванием матери эпилепсией, или применением противоэпилептических препаратов, не представляется возможным.

Риск, связанный с применением габапентина

Данные о применении габапентина у беременных отсутствуют.

В исследованиях на животных была показана репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Габапентин не следует использовать во время беременности, если потенциальная польза для матери не перевешивает потенциальный риск для плода.

Определенные выводы относительно того, существует ли повышенный риск врожденных пороков развития, если во время беременности был использован габапентин, не могут быть сделаны, т.к. в каждом сообщении о применении габапентина при беременности, были эпилепсия как таковая, и сопутствующая терапия противоэпилептическими лекарственными средствами.

Габапентин поступает в молоко матери. Поскольку влияние габапентина на детей при грудном вскармливании неизвестно, следует проявлять осторожность при назначении габапентина матери в период кормления грудью. Лекарственный препарат Габагамма следует использовать у кормящих матерей только если потенциальная польза для матери перевешивает потенциальный риск для плода.

В исследованиях на животных не отмечалось влияния габапентина на фертильность.

Применение брекспипразола не рекомендуется у беременных женщин и у женщин детородного возраста, не использующих средства контрацепции.

С осторожностью следует назначать брекспипразол в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение в качестве монотерапии парциальных судорог с вторичной генерализацией у детей младше 12 лет; в качестве дополнительного средства при лечении парциальных судорог с вторичной генерализацией и без у детей младше 3 лет; для лечения нейропатической боли у детей и подростков до 18 лет.

Самоубийство, суицидальные мысли или ухудшение клинической картины

У пациентов, получающих противоэпилептические средства по нескольким показаниям, включая габапентин, были зарегистрированы суицидальные мысли и поведение. Мета-анализ рандомизированных плацебо контролируемых исследований противоэпилептических препаратов также показал небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен, и имеющиеся данные не позволяют исключить возможность повышения риска при применении габапентина.

Необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентами для выявления суицидальных мыслей и поведения. При появлении этих признаков необходимо назначить соответствующее лечение. Пациентам и лицам, ухаживающими за пациентами, должно быть рекомендовано обратиться к врачу при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения.

Острый панкреатит

В случае развития острого панкреатита при приеме габапентина следует оценить возможность отмены препарата.

Анафилаксия

Габапентин может вызывать анафилаксию. Зарегистрированы следующие признаки и симптомы: затрудненное дыхание, отек губ, горла, языка, гипотензия, требующие неотложного лечения. Пациенты должны прекратить прием препарата и при первых признаках обратиться к врачу.

Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром)

У пациентов, принимающих противоэпилептические препараты, включая габапентин, были зарегистрированы тяжелые, угрожающие жизни, системные реакции гиперчувствительности, такие как лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Необходимо отметить, что могут появиться ранние проявления гиперчувствительности, такие как лихорадка или увеличение лимфатических узлов (лимфаденопатия), даже если сыпь отсутствует.

Если появились такие признаки или симптомы, необходимо немедленно обследовать пациента. Применение габапентина должно быть прекращено, если не может быть установлена альтернативная причина этих симптомов.

Судороги (синдром "отмены")

Хотя синдром "отмены" при лечении габапентином не наблюдался, не рекомендуется резко прекращать лечение. Отмена любых противосудорожных средств у больных эпилепсией может спровоцировать эпилептический статус. Так же, как и в случае с другими антиконвульсантами, попытки отменить все сопутствующие противоэпилептические препараты, начать монотерапию габапентином в случае рефрактерности к лечению у пациентов, принимающих несколько препаратов, в основном не заканчиваются успехом. При лечении габапентином, как и другими противосудорожными лекарственными средствами, у некоторых пациентов может увеличиться частота припадков или появление новых типов припадков. Монотерапия габапентином при лечении пациентов, устойчивых к терапии противосудорожными препаратами, не имеет успеха, как и при применении других противоэпилептических средств.

Габапентин не эффективен при первичных генерализованных припадках, таких как абсанс, и может усугубить эти припадки у некоторых пациентов. Габапентин следует использовать с осторожностью у пациентов со смешанными судорожными припадками, в т.ч. при абсанс-эпилепсии.

Пациенты в возрасте 65 лет и старше

У пациентов в возрасте 65 лет и старше систематических исследований с габапентином не проводились. В двойном слепом исследовании было показано, что у пациентов с нейропатической болью в возрасте 65 лет и старше в несколько более высоком проценте, чем у более молодых лиц, наблюдались сонливость, периферические отеки и астения. Наряду с этими наблюдениями, клинические исследования в этой возрастной группе не указывают на то, что профиль нежелательных явлений отличается от наблюдаемых у более молодых пациентов.

Дети

Влияние на обучение, интеллект, и развитие детей и подростков долгосрочной (более 36 недель) терапии габапентином изучено недостаточно. Поэтому преимущества длительной терапии должны быть оценены с учетом потенциального риска такого лечения.

Злоупотребление и зависимость

В базе данных пострегистрационных наблюдений имеются сообщения о случаях злоупотребления препаратом и зависимости от него. Как и в случае любого препарата, влияющего на ЦНС, врачам следует тщательно изучать анамнез пациентов на предмет злоупотребления препаратами и наблюдать за ними с целью выявления возможных признаков злоупотребления габапентином (например, стремление необоснованно получить препарат, развитие устойчивости к терапии габапентином, необоснованное повышение дозы).

Лабораторные исследования

При добавлении габапентина к другим противосудорожным средствам были зарегистрированы ложноположительные результаты при определении белка в моче с помощью тест-полосок AmesN-MultistixSG . Для определения белка в моче рекомендуется пользоваться более специфичным методом преципитации сульфосалициловой кислотой.

Влияние на ЦНС

Во время лечения габапентином наблюдались случаи головокружения и сонливости, которые могут увеличивать вероятность получения случайной травмы (при падении). В пострегистрационном периоде также сообщалось о случаях спутанности сознания, потери сознания и нарушения умственной деятельности. Поэтому пациентам следует соблюдать осторожность до тех пор, пока им не станут известны возможные эффекты этого лекарственного препарата. При одновременном применении с опиодными анальгетиками может отмечаться повышение габапентина в плазме крови. В связи с этим пациент нуждается в тщательном наблюдении на предмет развития признаков угнетения ЦНС, таких как сонливость, седация и угнетение функции дыхания. Дозы габапентина или опиодных анальгетиков должны быть снижены соответствующим образом.

Совместное применение с антацидами

Габапентин рекомендуется принимать примерно через 2 ч после приема антацида.

Препарат Габагамма содержит лактозу. Пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией препарат противопоказан.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время приема препарата не рекомендуется управлять транспортными средствами или пользоваться потенциально опасной техникой до подтверждения отсутствия негативного влияния на выполнение этих функций. Габапентин влияет на ЦНС и может вызывать головокружение, сонливость, спутанность сознания, потерю сознания и другие симптомы со стороны ЦНС. Даже при незначительной или умеренной выраженности эти нежелательные реакции могут представлять опасность для пациентов, управляющих транспортными средствами или другими механизмами. Особенно велика такая вероятность в начале лечения или после повышения дозы препарата.

Клинический эффект антипсихотической терапии может наступить в период от нескольких дней до нескольких недель. В этот период пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.

В некоторых случаях сообщалось о раннем возникновении суицидального поведения после начала лечения или при переходе на другой антипсихотический препарат, включая брекспипразол. Пациенты высокого риска, принимающие антипсихотические препараты, должны находиться под строгим наблюдением.

При применении антипсихотиков сообщалось о случаях развития венозной тромбоэмболии. Пациенты, которые получают антипсихотическую терапию, часто входят в группу риска развития венозной тромбоэмболии, поэтому до начала и в период терапии брекспипразолом необходимо определить факторы риска развития венозной тромбоэмболии и принять профилактические меры.

Нежелательные реакции, связанные с ортостатической гипотензией, могут включать такие симптомы как головокружение, предобморочное состояние, тахикардия. Риск возникновения этих симптомов наиболее высок в начале терапии антипсихотиками и в период повышения дозы. Повышенный риск развития этих нежелательных реакций (например, у пациентов пожилого возраста) или риск развития осложнений артериальной гипотензии наблюдается у пациентов с дегидратацией, гиповолемией, у пациентов, получающих гипотензивную терапию, у пациентов с сердечно-сосудистыми (например, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, нарушение проводимости сердца) и цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, а также у пациентов, которые ранее не получали антипсихотические препараты. У этих пациентов следует рассмотреть вопрос о более низкой начальной дозе препарата и более медленном титровании дозы, а также проводить мониторинг жизненно важных функций.

Сообщалось о связи применения антипсихотических препаратов, включая брекспипразол, с развитием потенциально смертельного ЗНС. В случае развития у пациентов признаков и симптомов, характерных для ЗНС, или необъяснимой высокой лихорадки без других клинических проявлений ЗНС, брекспипразол следует отменить немедленно.

Экстрапирамидные симптомы (включая острую дистонию) являются специфическими симптомами для класса антипсихотиков. Брекспипразол следует применять с осторожностью у пациентов с экстрапирамидными симптомами в анамнезе.

Потенциально необратимые непроизвольные дискинетические движения могут развиться у пациентов, получающих антипсихотические препараты. Хотя наибольшая встречаемость данного синдрома наблюдается у лиц пожилого возраста, особенно у женщин, в начале антипсихотической терапии невозможно на основании оценок распространенности этого синдрома предсказать, у кого из пациентов он разовьется. Если у пациента, получающего брекспипразол, появляются симптомы поздней дискинезии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или отмене препарата. После отмены брекспипразола возможно временное усугубление симптомов. Симптомы поздней дискинезии также могут возникнуть впервые после отмены антипсихотика.

Результаты плацебо-контролируемых исследований с применением некоторых антипсихотических препаратов для лечения пожилых пациентов с деменцией показали повышенную встречаемость нежелательных цереброваскулярных реакций (острое и преходящее нарушение мозгового кровообращения), в т.ч. со смертельным исходом, по сравнению с пациентами, принимающими плацебо.

Брекспипразол не рекомендуется для лечения пациентов пожилого возраста с деменцией из-за повышенного риска смертельного исхода.

Сообщалось о случаях развития гипергликемии, в некоторых случаях осложненной кетоацидозом или гиперосмолярной комой, иногда со смертельным исходом, у пациентов, получающих атипичные антипсихотические препараты. Факторы риска, которые предрасполагают к развитию тяжелых осложнений у пациентов, включают ожирение и отягощенную наследственность по сахарному диабету. Пациентов, получающих атипичные антипсихотические препараты, включая брекспипразол, следует наблюдать для выявления симптомов гипергликемии (полидипсия, полиурия, полифагия и слабость). Концентрацию глюкозы в крови натощак следует определять до или сразу после начала лечения антипсихотическими препаратами. В период длительного лечения следует регулярно контролировать концентрацию глюкозы для выявления ухудшения показателей гликемии.

Антипсихотические препараты, включая брекспипразол, могут вызывать метаболические нарушения, к которым относятся увеличение массы тела и дислипидемия. Частота случаев увеличения массы тела повышалась по мере увеличения продолжительности терапии брекспипразолом. Перед началом лечения следует определить уровень липидов в крови. Рекомендуется контролировать массу тела и уровень липидов в начале и в процессе лечения.

Брекспипразол следует применять с осторожностью у пациентов с судорожными припадками в анамнезе или с состояниями, которые потенциально снижают судорожный порог. Во время применения брекспипразола были зарегистрированы случаи судорожных припадков.

Нарушение способности организма снижать центральную температуру тела может быть связано с применением антипсихотических препаратов. Рекомендуется надлежащее наблюдение за пациентами, которым назначается брекспипразол и которые могут подвергаться влиянию факторов, способствующих повышению температуры тела, например, усиленная тренировка, воздействие высокой температуры, одновременное применение антихолинергических препаратов, дегидратация.

Дискинезия пищевода и аспирация могут быть связаны с применением антипсихотических препаратов. Брекспипразол следует применять с осторожностью у пациентов с риском аспирационной пневмонии.

Сообщалось о расстройствах контроля над побуждениями, включая патологическое влечение к азартным играм, у пациентов, получавших лечение брекспипразолом. Во время приема брекспипразола пациенты могут испытывать повышенное влечение, особенно к азартным играм, и неспособны его контролировать. Сообщалось также и о других патологических побуждениях: компульсивном расстройстве сексуального поведения, компульсивном шопинге, компульсивном переедании и других видах импульсивного и компульсивного поведения. Пациенты с расстройствами контроля над побуждениями в анамнезе относятся к группе повышенного риска и требуют более внимательного наблюдения. Если у пациента во время лечения брекспипразолом развиваются подобные влечения, необходимо рассмотреть целесообразность снижения дозы или прекращения применения препарата.

Сообщалось о случаях лейкопении, нейтропении и агранулоцитоза (включая случаи с летальным исходом) в период терапии антипсихотиками. Возможными факторами риска развития лейкопении/нейтропении являются низкое содержание лейкоцитов в начале лечения и лекарственная лейкопения/нейтропения в анамнезе. У пациентов с вышеуказанными факторами риска следует регулярно контролировать показатели общего анализа крови в течение первых нескольких месяцев терапии. Брекспипразол следует отменить при появлении первых признаков снижения числа лейкоцитов в отсутствие других факторов, которые могут быть причиной этого снижения. Пациенты с нейтропенией должны находиться под тщательным наблюдением для выявления лихорадки или других симптомов инфекции, лечение должно начаться немедленно, если такие симптомы или признаки появляются. Брекспипразол следует отменить у пациентов с выраженной нейтропенией (абсолютное содержание нейтрофилов <1000/мм³), общий анализ крови у таких пациентов следует проводить регулярно вплоть до их выздоровления.

Брекспипразол может повысить уровень пролактина. Повышение уровня пролактина, связанное с применением брекспипразола, обычно небольшое и может уменьшаться в процессе лечения, однако в некоторых случаях оно может сохраняться в течение периода лечения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Брекспипразол оказывает небольшое или умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами вследствие возможных эффектов со стороны нервной системы, например, развития седативного эффекта и/или головокружения, которые являются частыми нежелательными реакциями при применении брекспипразола.

Имеются сообщения о спонтанных случаях, а также по информации из литературных источников о возможном угнетении дыхания и/или симптомах седации, связанных с приемом габапентина и опиодных анальгетиков. При применении 600 мг габапентина через 2 ч после приема морфина в капсулах с контролируемым высвобождением по 60 мг наблюдалось увеличение среднего значения AUC габапентина на 44% по сравнению с этим показателем без приема морфина, что ассоциируется с увеличением болевого порога (холодовой прессорный тест). Клиническое значение этого изменения не установлено, фармакокинетические характеристики морфина при этом не изменялись. Побочные эффекты морфина при совместном приеме с габапентином не отличались от таковых при приеме морфина совместно в плацебо. Степень взаимодействия данных препаратов в других дозах неизвестна. Необходимо тщательное наблюдение за такими пациентами.

Взаимодействия между габапентином и фенобарбиталом, фенитоином, вальпроевой кислотой или карбамазепином не наблюдалось.

Фармакокинетика габапентина в равновесном состоянии одинакова для здоровых лиц и пациентов с эпилепсией, получающих другие противосудорожные средства.

Одновременное применение габапентина и пероральных контрацептивов, содержащих норэтистерон и/или этинилэстрадиол, не влияет на фармакокинетику обоих компонентов.

При одновременном применении габапентина с антацидами, содержащими алюминий и магний, биодоступность габапентина снижается на 24%. Рекомендуется принимать габапентин примерно через 2 ч после приема антацидных препаратов.

При приеме пробенецида почечная экскреция габапентина не меняется.

При совместном приеме с циметидином наблюдается небольшое снижение почечной экскреции габапентина, которое не имеет клинического значения.

При одновременном применении напроксена (250 мг) и габапентина (125 мг) отмечалось повышение абсорбции габапентина с 12% до 15%. Габапентин не оказывает влияния на фармакокинетические параметры напроксена. Указанные дозы препаратов меньше минимальных терапевтических. Одновременное применение данных препаратов в больших дозах не изучалось.

При применении брекспипразола вместе с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, ритонавир и кларитромицин) возможно увеличение экспозиции (AUC) брекспипразола, поэтому рекомендуется снижение терапевтической дозы брекспипразола до 1/2 от поддерживающей терапевтической дозы.

При совместном применении брекспипразола с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицином) возможно снижение C_max и AUC брекспипразола, поэтому суточная доза брекспипразола может быть увеличена приблизительно в 3 раза. Прием брекспипразола 1 раз/сут в период применения сильного индуктора изофермента CYP3A4 сопровождается изменениями концентрации брекспипразола от максимальных до минимальных значений, что делает деление суточной терапевтической дозы на два приема более предпочтительным.

Однократный прием брекспипразола внутрь одновременно с хинидином, сильным ингибитором изофермента CYP2D6, может привести к увеличению AUC брекспипразола, при этом C_max остается неизмененной. При одновременном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP2D6 (хинидин, пароксетин, флуоксетин) рекомендуется снижение терапевтической дозы брекспипразола до 1/2 от поддерживающей терапевтической дозы.

У пациентов с высокой активностью изофермента CYP2D6, которые одновременно получают ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2D6, или у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2D6, которые получают сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, возможно повышение концентрации брекспипразола приблизительно в 4-5 раз. Для тех пациентов, которые уже принимают брекспипразол, рекомендуется снизить поддерживающую дозу до минимально возможной (1 мг). Не рекомендуется начинать терапию брекспипразолом у пациентов с установленным медленным метаболизмом, связанным с активностью изофермента CYP2D6, принимающих сильные/умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, и у пациентов, принимающих сильные/умеренные ингибиторы изофермента CYP2D6 в сочетании с сильными/умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Следует проявлять осторожность при одновременном назначении брекспипразола с лекарственными препаратами, которые удлиняют интервал QT или нарушают баланс электролитов.

При одновременном применении брекспипразола с препаратами, которые повышают активность КФК в сыворотке крови, следует учитывать возможный аддитивный эффект брекспипразола в отношении повышения активности КФК.

Учитывая влияние брекспипразола на ЦНС, следует проявлять осторожность при применении брекспипразола вместе с алкоголем или другими лекарственными препаратами, обладающими влиянием на ЦНС и способными вызвать такие же нежелательные реакции, как брекспипразол, например, седативный эффект.

Симптомы: при однократном приеме 49 г габапентина наблюдались следующие симптомы - головокружение, диплопия, нарушение речи, сонливость, летаргия, состояние заторможенности, потеря сознания, диарея, которые полностью исчезли при проведении симптоматической терапии. Следует учитывать, что при приеме высоких доз габапентина уменьшается его всасывание в кишечнике. При передозировке габапентином возможно развитие комы, особенно при одновременном применении с другими лекарственными средствами, угнетающими ЦНС. Несмотря на то, что габапентин может выводиться при гемодиализе, имеющийся опыт показывает, что обычно подобной необходимости не возникает. Больным с тяжелой почечной недостаточностью может быть показан гемодиализ.

В рамках экспериментов на мышах и крысах, которым препарат вводился в дозах до 8000 мг/кг, не удалось установить значений летальной дозы габапентина при пероральном введении. Признаки острой токсичности у животных включали атаксию, затруднение дыхания, птоз, гипоактивность или возбуждение.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля, симптоматическая терапия.