Габапентин и Карбидопа/Леводопа

• лечение нейропатической боли у взрослых в возрасте 18 лет и старше (эффективность и безопасность у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены);
• монотерапия парциальных судорог с вторичной генерализацией и без нее у взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше (эффективность и безопасность монотерапии у детей в возрасте до 12 лет не установлены);
• как дополнительное средство при лечении парциальных судорог с вторичной генерализацией и без нее у взрослых и детей в возрасте 3 лет и старше (безопасность и эффективность дополнительной терапии габапентином у детей в возрасте до 3 лет не установлены).

• болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма известной этиологии (вследствие энцефалита, цереброваскулярных нарушений, интоксикации токсическими веществами, в т.ч. угарным газом или марганцем).

Препарат Габапентин-СЗ назначают внутрь независимо от приема пищи.

Если необходимо снизить дозу, отменить препарат или заменить его на альтернативное средство, это следует делать постепенно в течение минимум одной недели.

Нейропатическая боль у взрослых

Начальная доза составляет 900 мг/сут в три приема равными дозами; при необходимости, в зависимости от эффекта, дозу постепенно увеличивают до максимальной - 3600 мг/сут.

Необходимо учитывать, что при применении препарата Габапентин-СЗ в дозе выше 1800 мг/сут дополнительная эффективность не отмечается.

Лечение можно начинать сразу с дозы 900 мг/сут (по 300 мг 3 раза/сут) или можно увеличивать дозу постепенно до 900 мг/сут в течение первых 3 дней по следующей схеме:

• 1-й день - 300 мг препарата 1 раз/сут;
• 2-й день - по 300 мг 2 раза/сут;
• 3-й день - по 300 мг 3 раза/сут.

Парциальные судороги

При эпилепсии обычно требуется длительное лечение. Доза препарата при этом определяется лечащим врачом в зависимости от индивидуальной переносимости и эффективности препарата.

Взрослые и дети в возрасте старше 12 лет: эффективная доза - от 900 до 3600 мг/сут. Терапию можно начать с дозы 300 мг 3 раза/сут в первый день или увеличивать постепенно до 900 мг по схеме, описанной выше
(см. подраздел "Нейропатическая боль у взрослых"). В последующем доза может быть повышена максимально до 3600 мг/сут (разделенных на 3 равных приема). Отмечена хорошая переносимость препарата в дозах до 4800 мг/сут. Максимальный интервал между дозами при трехкратном приеме препарата не должен превышать 12 ч во избежание возобновления судорог.

Дети в возрасте 3-12 лет: начальная доза препарата варьирует от 10 до 15 мг/кг/сут, которую назначают равными дозами 3 раза/сут и повышают до эффективной приблизительно в течение 3 дней. Эффективная доза габапентина у детей в возрасте 5 лет и старше составляет 25-35 мг/кг/сут равными дозами в 3 приема. Эффективная доза габапентина у детей в возрасте от 3 до 5 лет составляет 40 мг/кг/сут равными дозами в 3 приема. Отмечена хорошая переносимость препарата в дозах до 50 мг/кг/сут при длительном применении. Максимальный интервал между приемом доз препарата не должен превышать 12 ч во избежание возобновления судорог.

Нет необходимости контролировать концентрацию габапентина в плазме крови. Он может применяться в комбинации с другими противосудорожными препаратами без учета изменения его концентрации в плазме крови или концентрации других противосудорожных препаратов в сыворотке.

У пациентов в тяжелом состоянии, например, в случае пониженной массы тела, после трансплантации органов и т.д., дозу следует повышать медленнее, либо используя меньшие дозы, либо делая большие интервалы перед повышением дозы.

Применение у пожилых пациентов (в возрасте старше 65 лет). Вследствие возрастного снижения функции почек пожилым пациентам может требоваться коррекция дозы (более подробная информация в таблице 1). Сонливость, периферические отеки и астения у пожилых пациентов могут встречаться чаще.

Подбор дозы при почечной недостаточности. Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется снижение дозы габапентина согласно таблице 1:

^А Суточную дозу следует назначать в три приема.

^Б Назначают по 300 мг через день.

^В У пациентов с КК <15 мл/мин суточную дозу необходимо уменьшать пропорционально КК (например, пациент с КК 7.5 мл/мин должен получать половину дозы, которую получает пациент с КК 15 мл/мин).

Рекомендации для пациентов, находящихся на гемодиализе

Пациентам, находящимся на гемодиализе, которые ранее не принимали габапентин, препарат рекомендуется назначать в насыщающей дозе 300-400 мг, а затем применять его по 200?300 мг после каждых 4 ч гемодиализа.

Для пациентов со сниженной функцией почек, проходящих диализ, поддерживающая доза габапентина должна подбираться в соответствии с рекомендациями, представленными в таблице 1. В дополнение к поддерживающей терапии рекомендуется прием 200?300 мг габапентина после каждой 4-часовой процедуры диализа.

Лекарственный препарат Габапентин-СЗ выпускается только в дозировке 300 мг. В случае если, при лечении нужно использовать меньшие дозировки, пациент должен использовать лекарственные средства, содержащие габапентин в соответствующих дозировках других производителей.

Внутрь, с небольшим количеством пищи или после еды, запивая водой и не разжевывая. Поскольку существует конкуренция между ароматическими аминокислотами и леводопой при всасывании, во время использования препарата следует избегать потребления большого количества белков. Средняя суточная доза карбидопы, необходимая для подавления периферического превращения леводопы, составляет 70-100 мг. Превышение 200 мг карбидопы не влечет за собой дальнейшего усиления терапевтического эффекта. Суточная доза леводопы не должна превышать 2000 мг. Начальная доза - по 1/2 таб. 2 раза/сут, при необходимости можно увеличивать на 1/2 таб./сут. Как правило, в начале заместительной терапии дневная доза не должна превышать 3-х таб./сут (по 1 таб. 3 раза/сут). Применение в этой дозировке рекомендуют в начале лечения тяжелых случаев паркинсонизма. Суточная доза препарата в виде исключения может быть увеличена при монотерапии, но не должна превышать 8 таб. (по 1 таб. 8 раз/сут). Применение в количестве более чем 6 таб./сут должно проводиться с большой осторожностью.

• повышенная чувствительность к габапентину или вспомогательным компонентам препарата;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Эпилепсия

• применение в качестве монотерапии парциальных судорог с вторичной генерализацией и без нее у детей в возрасте до 12 лет;
• применение в качестве дополнительного средства при лечении парциальных судорог с вторичной генерализацией и без нее у детей в возрасте до 3 лет.

Нейропатическая боль

• для лечения нейропатической боли у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

С осторожностью: почечная недостаточность (см. раздел "Режим дозирования").

• закрытоугольная форма глаукомы;
• тяжелый психоз или невроз;
• меланома или подозрение на нее;
• кожные заболевания неизвестной этиологии;
• болезнь Хантингтона;
• эссенциальный тремор;
• одновременный прием неселективных ингибиторов МАО, интервал менее 2-х недель после окончания приема ингибиторов МАО;
• беременность;
• лактация;
• повышенная чувствительность к препарату.

Не следует применять для лечения вторичного паркинсонизма, вызываемого применением антипсихотических средств (нейролептиков). Не рекомендуется назначать больным до 18 лет.

С осторожностью препарат принимают при эрозивно-язвенных поражениях желудка и/или двенадцатиперстной кишки, эпилептических припадках в анамнезе, тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы (в т.ч. инфаркте миокарда с нарушениями ритма сердца в анамнезе, сердечной недостаточности), заболеваниях эндокринной системы (в т.ч. сахарном диабете), тяжелых заболеваниях легких (в т.ч. бронхиальной астме), психических нарушениях, а также при тяжелых нарушениях функции печени и почек.

Побочные эффекты, наблюдаемые в клинических исследованиях у пациентов с эпилепсией (при применении габапентина в качестве монотерапии или в комбинации с другими противосудорожными препаратами) или нейропатическими болями, представлены ниже и распределены по системам органов и частоте. Категория частоты определялась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000). Если категория частоты была различной в разных исследованиях, то побочному эффекту присваивалась более высокая категория.

Побочным эффектам, о которых сообщалось в процессе применения препарата после регистрации, присвоена категория частоты "неизвестно" (частоту нельзя рассчитать на основании имеющихся данных).

В каждом разделе по частоте побочные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - вирусные инфекции; часто - пневмония, инфекция дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей, другие виды инфекции, средний отит.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - лейкопения; неизвестно - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции, включая крапивницу; неизвестно - гиперчувствительность, включая системные реакции, такие как лихорадка, высыпания, гепатит, лимфаденопатия, эозинофилия и другие.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия, повышение аппетита.

Нарушения психики: часто - враждебность, спутанность сознания, депрессия, беспокойство, нервозность, нарушение мышления, эмоциональная лабильность; нечасто – ухудшение психического состояния; неизвестно - галлюцинации.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, головокружение, атаксия; часто - судороги, гиперкинезия, дизартрия, амнезия, тремор, бессонница, головная боль, нарушение чувствительности (например, парестезии, гипестезия), нарушение координации, нистагм, усиление, ослабление или отсутствие рефлексов; нечасто - гипокинезия; редко - потеря сознания; неизвестно - другие нарушения движения (например, хореоатетоз, дискинезия и дистония).

Со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения (такие как, амблиопия, диплопия).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго; неизвестно - шум в ушах.

Со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов: часто - симптомы вазодилатации, артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, бронхит, фарингит, кашель, ринит.

Со стороны ЖКТ: часто - запор, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта или глотки, диспепсия, метеоризм, тошнота, рвота, боль в животе, заболевания зубов, гингивит; неизвестно - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: неизвестно - гепатит, желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - отек лица, пурпура (чаще всего ее описывали как кровоподтеки, возникавшие при физической травме), кожная сыпь, акне, зуд кожи; неизвестно - синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, многоформная эритема, алопеция, лекарственная кожная сыпь, включая эозинофилию и системные реакции (см. раздел "Особые указания").

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - миалгии, артралгия, боль в спине, подергивания мышц; неизвестно - рабдомиолиз, миоклонус.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: неизвестно - недержание мочи, острая почечная недостаточность.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - импотенция, неизвестно - увеличение в объеме молочных желез, гинекомастия, половая дисфункция (включая изменения либидо, нарушения эякуляции и аноргазмию).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - утомляемость, лихорадка; часто - периферические отеки, нарушение походки, астения, боль различной локализации, общее недомогание, гриппоподобный синдром; нечасто - генерализованный отек; неизвестно - синдром отмены (наиболее часто отмечались следующие побочные эффекты: беспокойство, бессонница, тошнота, боли различной локализации и повышенное потоотделение), боль в груди. Зарегистрированы случаи внезапной необъяснимой смерти, связь которых с лечением габапентином не установлена.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - снижение концентрации лейкоцитов, повышение массы тела; нечасто - повышение активности АЛТ, АСТ и концентрации билирубина в плазме крови, гипергликемия; редко - гипогликемия (преимущественно у пациентов с сахарным диабетом); неизвестно – гипонатриемия, повышение активности креатинфосфокиназы.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - травмы, переломы, ссадины, связанные с падениями.

Имеются сообщения о развитии острого панкреатита на фоне терапии габапентином. Причинная связь с габапентином остается неясной (см. раздел "Особые указания").

Имеются сообщения о случаях миопатии с повышением активности креатинкиназы у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе.

Случаи инфекции дыхательных путей, среднего отита, бронхита и судорог были отмечены только в клинических исследованиях. Кроме того, в клинических исследованиях сообщалось о случаях агрессивного поведения и гиперкинезов у детей.

Со стороны ЦНС: дискинезия, в т.ч. хореоатетоз, дистония, при длительном применении синдром "включения-выключения", злокачественный нейролептический синдром, головокружение, атаксия/тошнота, дистонические непроизвольные движения, судороги, анорексия, седация, сонливость, спутанность сознания, кошмарные сновидения, нервное напряжение, повышенная возбудимость, беспокойство, бессонница; изменения психического статуса, включая параноидальные эффекты и транзиторные психозы; галлюцинации, депрессия с развитием суицидальных намерений или без таковых, гипомания, повышенное либидо, эйфория, деменция. Основанием для решения о снижении дозы препарата могут служить такие ранние симптомы, как подергивания мышц и блефароспазм. Сообщалось о развитии судорог, однако прямая связь с приемом препарата карбидопа/леводопа не установлена.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, запор, боли в эпигастрии, дисфагия, потемнение слюны, ульцерогенное действие у предрасположенных пациентов; редко - желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны сердечно-сосудистая система: ортостатическая гипотензия, коллапс, аритмии, тахикардия, артериальная гипертензия, флебит.

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения, анемия (в т.ч. гемолитическая), тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Аллергические реакции: ангионевротический отек, крапивница, кожная сыпь, зуд кожи, болезнь Шенлейн-Геноха.

Изменение лабораторных показателей: изменение уровня АЛТ, АСТ, ЩФ, ЛДГ, азота мочевины, билирубина, йода, связанного с белком, гиперурикемия, гиперкреатинемия, положительная прямая проба Кумбса.

Прочее: синкопальные состояния, боль в груди, мидриаз, диплопия, диспноэ, потемнение секрета потовых желез, потемнение мочи, увеличение или снижение массы тела.

Побочные эффекты, как правило, зависят от принимаемой дозы, а также от индивидуальной чувствительности больного. Побочные эффекты могут быть устранены временным снижением дозы без перерыва в лечении. Если побочные эффекты не регрессируют, то лечение прекращают постепенно.

Другие побочные эффекты, возникавшие на фоне приема леводопы , которые следует учитывать в случае применения препарата карбидопа/леводопа:

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия, сухость во рту, чувство горечи во рту, сиалорея, дисфагия, бруксизм, приступы икоты, боли и чувство дискомфорта в животе, запор, метеоризм, ощущение жжения языка.

Со стороны обмена веществ: снижение или повышение массы тела, отеки.

Со стороны ЦНС: слабость, обмороки, утомляемость, головная боль, астения, снижение мыслительной активности, дезориентация, атаксия, оцепенение, усиление тремора рук, мышечные судороги, тризм, активация скрытого синдрома Бернара-Горнера, бессонница, чувство тревоги, эйфория, психомоторное возбуждение, неустойчивость походки.

Со стороны органов чувств: диплопия, нечеткость зрения, расширение зрачков, окулогирные кризы.

Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочеиспускания, недержание мочи, приапизм.

Прочие: охриплость голоса, недомогание, "приливы" крови к коже лица, шеи и грудной клетки, диспноэ, злокачественная меланома. Сообщалось о снижении гемоглобина и гематокрита, гипергликемии, лейкоцитозе, бактериурии, эритроцитурии.

Лабораторные показатели: препараты, содержащие карбидопу/леводопу, могут вызвать ложноположительную реакцию на кетоновые тела в моче, если для определения кетонурии используются тест-полоски. Эта реакция не изменится после кипячения проб мочи. Ложноотрицательные результаты могут быть получены при использовании глюкозооксидазного метода определения глюкозурии.

Точный механизм действия габапентина неизвестен.

Химическая структура габапентина аналогична структуре нейромедиатора ГАМК, однако механизм его действия отличается от других активных веществ, взаимодействующих с синапсами ГАМК, таких как вальпроаты, барбитураты, бензодиазепины, ингибиторы ГАМК-трансаминазы, ингибиторы обратного захвата ГАМК, агонисты ГАМК и пролекарства ГАМК. В исследованиях in vitro с меченым радиоизотопом габапентином в головном мозге крыс были обнаружены новые области связывания препарата с белками, в т.ч. неокортексе и гиппокампе, что может иметь отношение к противосудорожной и анальгезирующей активности габапентина и его производных. Было установлено, что местом связывания габапентина является α-2-δ (альфа-2-дельта) субъединица потенциалзависимых кальциевых каналов.

В клинически значимых концентрациях габапентин не связывается с другими распространенными рецепторами лекарственных препаратов и нейромедиаторов, присутствующими в головном мозге, в т.ч. ГАМК_А, ГАМК_B, бензодиазепиновыми, глутаматными, глициновыми и N-метил-D-аспартатными рецепторами.

Габапентин в условиях in vitro не взаимодействует с натриевыми каналами, что отличает его от фенитоина и карбамазепина. В ряде тест-систем in vitro применение габапентина приводило к частичному снижению ответа на агонист глутамата N-метил-D-аспартат (НМДА), но только в концентрации, превышающей 100 мкмоль/л, что недостижимо в условиях in vivo. В условиях in vitro применение габапентина приводит к незначительному снижению высвобождения моноаминовых нейромедиаторов. Введение габапентина крысам приводит к увеличению скорости метаболизма ГАМК в некоторых областях головного мозга, аналогично эффекту вальпроата натрия, однако эффект наблюдается в других отделах головного мозга. Связь описанных разнообразных эффектов габапентина с его противосудорожной активностью еще предстоит установить. У животных габапентин легко проникает в ткань головного мозга и предотвращает судороги, спровоцированные максимальным электрошоком, химическими конвульсантами, в т.ч. ингибиторами синтеза ГАМК, а также в случае генетических моделей судорожных синдромов.

Клиническая эффективность и безопасность

В рамках клинического исследования адъювантной терапии парциальных судорожных приступов у детей в возрасте от 3 до 12 лет было продемонстрировано наличие количественных, но статистически недостоверных различий по частоте снижения количества приступов на 50% в группе габапентина по сравнению с группой плацебо. Дополнительный анализ частоты ответа на терапию в зависимости от возраста (при рассмотрении возраста как непрерывной переменной или при выделении двух возрастных подгрупп: 3-5 лет и 6-12 лет) не выявил статистически достоверного влияния возраста на эффективность терапии. Результаты данного дополнительного анализа представлены в таблице ниже.

* Модифицированная популяция в зависимости от назначенного лечения (MITT) определялась как совокупность всех пациентов, рандомизированных в группу исследуемой терапии и имевших подлежащие оценке дневники судорожных приступов за период длительностью 28 дней в рамках исходной и двойной слепой фаз исследования.

Структура леводопы представляет собой аминокислоту, образующуюся из L-тирозина. Допамин образуется непосредственно из леводопы при участии цитоплазматического фермента - декарбоксилазы ароматических L-аминокислот. Конечным результатом влияния допамина является угнетение нейрональной активности в полосатом теле головного мозга.

Леводопа быстро декарбоксилируется в периферических тканях под влиянием зависимой от пиридоксина декарбоксилазы ароматических аминокислот, превращаясь в дофамин, который, однако, через гематоэнцефалический барьер не проникает.

Карбидопа ингибирует процесс декарбоксилирования леводопы в периферических тканях, при этом не проникает через гематоэнцефалический барьер и не влияет на превращение леводопы в дофамин в ЦНС. Таким образом, комбинация карбидопы и леводопы позволяет увеличивать количество леводопы, поступающее в головной мозг. При совместном приеме внутрь карбидопа удваивает биодоступность леводопы. Введение карбидопы никогда не приводит к полному угнетению дофадекарбоксилазы.

Всасывание

После приема внутрь C_max габапентина в плазме крови достигается в течение 2-3 ч. Биодоступность габапентина имеет тенденцию к снижению с увеличением дозы препарата. Абсолютная биодоступность при приеме капсул дозировкой 300 мг составляет приблизительно 60%. Пища, в т.ч. с высоким содержанием жиров, не оказывает клинически значимого влияния на параметры фармакокинетики габапентина. Фармакокинетика габапентина не изменяется при многократном приеме препарата. Несмотря на то, что в рамках клинических исследований концентрация габапентина в плазме крови обычно варьировала в диапазоне 2-20 мкг/мл, она не позволяла прогнозировать ни эффективность, ни безопасность препарата. Параметры фармакокинетики представлены в таблице.

Таблица. Сводные средние (CV, %) параметры фармакокинетики габапентина в равновесном состоянии при многократном приеме с интервалом дозирования длительностью 8 ч

AUC_(0-8) - площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени в равновесном состоянии в период от 0 до 8 ч после приема препарата.

Ае% - доля препарата, элиминировавшегося с мочой в неизмененном виде за период от 0 до 8 ч после приема препарата в процентах от принятой дозы.

Распределение

Габапентин не связывается с белками плазмы крови, V_d составляет 57.7 л. У пациентов с эпилепсией концентрация габапентина в спинномозговой жидкости (СМЖ) составляет приблизительно 20% от минимальной равновесной концентрации в плазме крови. Габапентин выделяется c грудным молоком.

Метаболизм

Отсутствуют данные о метаболизме габапентина в организме человека. Габапентин не вызывает индукции неспецифических оксидаз печени, ответственных за метаболизм лекарственных средств.

Выведение

Габапентин выводится в неизмененном виде исключительно путем почечной экскреции. Т_1/2 габапентина не зависит от принятой дозы и составляет в среднем от 5 до 7 ч.

Линейностъ/нелинейность параметров фармакокинетики

Биодоступность габапентина снижается с увеличением принятой дозы, что влечет за собой нелинейность параметров фармакокинетики, которые включают в расчет показатель биодоступности (F), например, Ае%, CL/F, Vd/F. Фармакокинетика элиминации (параметры параметров, не включающие F, такие как CLr и Т_1/2) лучше описывается линейной моделью. Равновесные концентрации габапентина в плазме крови являются предсказуемыми на основе данных по кинетике при однократном приеме.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пожилых лиц и пациентов с нарушением функции почек клиренс габапентина из плазмы крови снижается. Константа элиминации, плазменный клиренс и почечный клиренс габапентина прямо пропорциональны КК. Габапентин удаляется из плазмы крови при гемодиализе. Пациентам с нарушением функции почек или находящимся на гемодиализе рекомендуется коррекция дозы препарата (см. раздел "Режим дозирования").

Дети и подростки в возрасте до 18 лет. Фармакокинетика габапентина у детей изучалась у 50 здоровых добровольцев в возрасте от 1 месяца до 12 лет. В целом, концентрация габапентина в плазме крови детей старше 5 лет аналогична таковой у взрослых при применении препарата в эквивалентной дозе на основании расчета мг/кг массы тела. В рамках исследования фармакокинетики у 24 здоровых детей в возрасте от 1 до 48 месяцев параметры экспозиции препарата (AUC) были приблизительно на 30% ниже, С_mах ? ниже, а клиренс ? выше при расчете на единицу массы тела по сравнению с доступными опубликованными данными по кинетике препарата у детей в возрасте старше 5 лет.

Леводопа

Всасывание

Леводопа всасывается путем активного транспорта из ЖКТ, ее прохождение через гематоэнцефалический барьер также осуществляется за счет активных механизмов. Барьером на пути всасывания леводопы является наличие дофадекарбоксилазы в стенке кишечника. Из желудка леводопа абсорбируется в ограниченном количестве. Скорость опорожнения желудка играет ключевую роль во всасывании препарата. Факторы, замедляющие опорожнение желудка (пища, м-холиноблокирующие средства), задерживают пассаж препарата в двенадцатиперстную кишку и замедляют его всасывание. C_max препарата в крови отмечается через 1-2 ч после введения.

Распределение

V_d леводопы составляет 0.9-1.6 л/кг. При сохранении активности дофадекарбоксилазы общий клиренс леводопы в плазме крови составляет 0.5 л/кг/ч. Леводопа проникает через гематоэнцефалический барьер путем облегченной диффузии. Эндотелий капилляров головного мозга также содержит дофадекарбоксилазу как второй потенциальный барьер на пути поступления леводопы в головной мозг, однако, в этих капиллярах декарбоксилируется незначительная часть введенной дозы леводопы.

Метаболизм

Примерно 70-75% вводимой внутрь леводопы метаболизируется в стенке кишечника (эффект "первого прохождения"). Печень в метаболизме первого прохождения участия практически не принимает. С увеличением дозы леводопы, количество препарата, подвергающегося декарбоксилированию в кишечнике, уменьшается. Леводопа не связывается с белками плазмы крови. Декарбоксилирование леводопы дофадекарбоксилазой является основным путем образования дофамина из леводопы. Большое количество этого фермента находится в кишечнике, печени и почках. Метоксилирование леводопы под влиянием катехол-О-метилтрансферазы с образованием 3-О-метилдофы является вторым путем метаболизма леводопы. При длительном лечении этот метаболит может накапливаться. Трансаминирование является дополнительным путем метаболизма леводопы. Конечным продуктом этого пути является винилпируват, винилацетат и 2,4,5-тригидроксифенилуксусная кислота. Все пути метаболизма, за исключением трансаминирования, являются необратимыми.

Выделение

В комбинации с карбидопой, T_1/2 леводопы увеличивается до 3 ч. До 69% леводопы может обнаруживаться в моче у человека в виде дофамина и его метаболитов - ванилинминдальной кислоты, норадреналина, гомованилиновой кислоты, дигидрофенилуксусной кислоты.

Карбидопа

В рекомендуемых дозах карбидопа не проникает через гематоэнцефалический барьер. C_max в плазме крови достигается через 2-4 ч. Примерно 50% карбидопы выводится с мочой и калом. 35% карбидопы выводящейся почками, выводится в неизмененном виде.

Беременность

Общий риск, обусловленный эпилепсией и противоэпилептическими препаратами

Риск рождения детей с врожденными аномалиями у матерей, которые проходят лечение противосудорожными препаратами, увеличивается в 2-3 раза. Чаще всего наблюдается расщелина верхней губы и неба, пороки развития сердечно-сосудистой системы и дефекты нервной трубки. При этом прием нескольких противосудорожных препаратов может быть связан с большим риском пороков развития, чем в случае монотерапии. Поэтому, если это возможно, следует применять один из противосудорожных препаратов. Женщинам детородного возраста, а также всем женщинам, у которых возможно наступление беременности, следует проконсультироваться у квалифицированного специалиста. В случае если женщина планирует беременность, следует еще раз оценить необходимость продолжения противосудорожной терапии. При этом противосудорожные препараты не следует отменять резко, т.к. это может вести к возобновлению припадков с тяжелыми последствиями для матери и ребенка. В редких случаях у детей, матери которых страдают эпилепсией, наблюдалась задержка развития. При этом невозможно определить, связана ли задержка развития с генетическими или социальными факторами, болезнью матери или противосудорожной терапией.

Риск, обусловленный габапентином

Габапентин проникает через плацентарный барьер. При применении габапентина сообщалось о врожденных пороках развития и неблагоприятных исходах беременности, однако адекватные контролируемые исследования применения препарата у беременных женщин отсутствуют, и невозможно сделать однозначное заключение о связи габапентина с повышенным риском врожденных аномалий или других неблагоприятных исходах развития при применении его во время беременности. Риск развития врожденных аномалий в 2-3 раза возрастает у потомства женщин, получавших лечение противоэпилептическими лекарственными средствами. В экспериментах на животных была показана токсичность препарата в отношении плода. В отношении возможного риска у людей данных нет. Поэтому габапентин следует применять во время беременности только в том случае, если предполагаемая польза для матери оправдывает возможный риск для плода.

В случаях, о которых имеются сообщения, нельзя с уверенностью говорить о том, сопровождается или нет применение габапентина во время беременности повышением риска пороков развития, во-первых, из-за наличия собственно эпилепсии, во-вторых, из-за применения других противосудорожных препаратов.

Период грудного вскармливания

Габапентин выводится с грудным молоком, влияние его на вскармливаемого ребенка неизвестно, поэтому во время кормления грудью препарат Габапентин следует назначать только в том случае, если польза для матери явно перевешивает риск для младенца.

Фертильность

В исследованиях на животных не отмечали влияния габапентина на фертильность.

Препарат противопоказан для лечения нейропатической боли у детей и подростков в возрасте до 18 лет; в качестве монотерапии парциальных судорог с вторичной генерализацией и без нее у детей в возрасте до 12 лет; в качестве дополнительного средства при лечении парциальных судорог с вторичной генерализацией и без нее у детей в возрасте до 3 лет.

Пациентам пожилого возраста может потребоваться коррекция режима дозирования габапентина в связи с тем, что у этой категории больных возможно уменьшение почечного клиренса.

Суицидальные идеи и поведение

Противоэпилептические препараты, включая габапентин, могут повышать риск возникновения суицидальных мыслей или поведения. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических средств продемонстрировал небольшое повышение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм повышения риска развития суицидальных идей неизвестен, но для габапентина он не может быть исключен.

Поэтому пациентов, получающих эти препараты, следует тщательно наблюдать на предмет возникновения или ухудшения депрессии, появления суицидальных мыслей или поведения, а также на предмет любых изменений в поведении. В случае появления признаков суицидальных мыслей или поведения, пациентам или их попечителям следует обратиться к врачу.

Острый панкреатит

В случае развития острого панкреатита на фоне приема габапентина, следует оценить возможность отмены препарата.

Судороги (синдром "отмены")

Хотя синдром "отмены", сопровождающийся развитием судорог, при лечении габапентином не отмечен, резкое прекращение терапии противосудорожными препаратами у пациентов с эпилепсией может провоцировать развитие эпилептического статуса (см. раздел "Режим дозирования").

Как и при применении других противоэпилептических препаратов, на фоне применения габапентина может отмечаться увеличение частоты судорог или появление другого типа судорог.

Так же, как и в случае с другими антиконвульсантами, попытки отменить все сопутствующие противоэпилептические препараты, чтобы начать монотерапию габапентином в случае рефрактерности к лечению у пациентов, принимающих несколько антиконвульсантов, в основном не заканчиваются успехом.

Считается, что габапентин неэффективен при первичных генерализованных припадках, например, абсансах, и даже может усиливать такие припадки у некоторых пациентов. В связи с этим применять габапентин у пациентов со смешанными припадками, включая абсансы, следует с осторожностью.

Пожилые пациенты

Систематическое обследование пациентов в возрасте 65 лет и старше, принимающих габапентин, не проводилось. В двойном слепом исследовании применения габапентина при невропатической боли у пациентов в возрасте 65 лет и старше наблюдалась более высокая частота сонливости, периферических отеков и астении по сравнению с пациентами в возрасте младше 65 лет. За исключением этих результатов при клиническом обследовании данной группы пациентов было показано, что профиль побочных эффектов у них не отличался от остальных.

Дети

Влияние длительной терапии (более 36 недель) габапентином на способность к обучению, интеллект и развитие ребенка достаточно не изучено. Следует оценить соотношение возможного риска и пользы при назначении длительной терапии.

Злоупотребление и зависимость

В базе данных пострегистрационных наблюдений имеются сообщения о случаях злоупотребления препаратом и зависимости от него. Как и в случае любого препарата, влияющего на ЦНС, врачам следует тщательно изучать анамнез пациентов на предмет злоупотребления препаратами и наблюдать за ними с целью выявления возможных признаков злоупотребления габапентином (например, стремление необоснованно получить препарат, развитие устойчивости к терапии габапентином, необоснованное повышение дозы препарата).

DRESS-синдром

На фоне приема противоэпилептических препаратов, в т.ч. габапентина, сообщалось о случаях развития тяжелых жизнеугрожающих реакций гиперчувствительности, таких как лекарственная сыпь с сопутствующей эозинофилией и системными симптомами. Необходимо помнить о том, что ранние признаки реакции гиперчувствительности, такие как повышение температуры тела, лимфаденопатия, могут развиваться даже в отсутствии кожной сыпи. В случае появления подобных симптомов, необходимо немедленное обследование пациента. Если не найдено других причин, кроме применения габапентина, применение препарата следует отменить.

Анафилаксия

Прием габапентина может привести к развитию анафилаксии. Следующие симптомы и признаки отмечали в случаях развития анафилаксии на фоне приема габапентина - затруднение дыхания, отек губ, горла и языка, также отмечалось выраженное снижение АД, требующего срочного медицинского вмешательства. Следует предупредить пациентов о том, что при развитии признаков или симптомов развития анафилаксии следует прекратить прием препарата и обратиться за медицинской помощью.

Лабораторные тесты

При совместном применении габапентина и других противосудорожных средств были зарегистрированы ложноположительные результаты при определении белка в моче с помощью тест-полосок Ames N-Multistix SG . Для определения белка в моче рекомендуется пользоваться более специфичным методом преципитации сульфосалициловой кислотой.

Влияние на ЦНС

Во время лечения габапентином наблюдались случаи головокружения и сонливости, которые могут увеличивать вероятность получения случайной травмы (при падении). В пострегистрационном периоде также сообщалось о случаях спутанности сознания, потери сознания и нарушения умственной деятельности. Поэтому пациентам следует рекомендовать соблюдать осторожность до тех пор, пока им не станут известны возможные эффекты этого лекарственного препарата.

Одновременное применение опиоидных анальгетиков и других лекарственных препаратов, подавляющих ЦНС

При одновременном применении с опиоидными анальгетиками может отмечаться повышение концентрации габапентина в плазме крови. В связи с этим пациенты, которым требуется проведение одновременной терапии с лекарственными препаратами, подавляющими ЦНС, включая опиоидные анальгетики, нуждаются в тщательном наблюдении на предмет развития признаков угнетения ЦНС, таких как сонливость, седация и угнетение функции дыхания. Дозы габапентина или одновременно применяемых препаратов, подавляющих ЦНС, включая опиоидные анальгетики, должны быть снижены соответствующим образом (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Следует соблюдать осторожность при назначении габапентина одновременно с опиоидами в связи с риском угнетения ЦНС. В популяционном наблюдательном исследовании с использованием контрольной группы у пациентов, принимающих опиоиды, одновременное назначение опиоидов и габапентина было связано с повышенным риском возникновения смертельных исходов, связанных с применением опиоидов, по сравнению с применением только опиоидов (скорректированное отношение шансов [cOIII], 1.49 [95% ДИ, 1.18 до 1.88, p<0.001]).

Совместное применение с антацидами

Габапентин рекомендуется принимать примерно через 2 ч после приема антацида.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время приема препарата пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами или пользоваться потенциально опасной техникой до подтверждения отсутствия негативного влияния препарата на выполнение этих функций.

Габапентин влияет на ЦНС и может вызывать головокружение, сонливость, спутанность сознания, потерю сознания или другие симптомы со стороны ЦНС. Даже при незначительной или умеренной выраженности эти нежелательные эффекты могут представлять опасность для пациентов, управляющих транспортными средствами или другими механизмами. Особенно велика такая вероятность в начале лечения или после повышения дозы препарата Габапентин-СЗ.

Не следует применять в случаях вторичного паркинсонизма (синдрома Паркинсона), вызванного применением антипсихотических средств (нейролептиков).

Прекращать лечение следует постепенно, т.к. при внезапном прекращении приема препарата возможно развитие симптомокомплекса, напоминающего злокачественный нейролептический синдром (мышечная ригидность, повышение температуры тела, повышение содержания КФК в сыворотке крови).

Необходим контроль за пациентами, которым потребовалось внезапно снизить дозу препарата или прервать его прием.

Всасывание леводопы у пожилых больных выше, чем у молодых. Эти данные подтверждают сведения о снижении активности дофадекарбоксилазы в тканях с возрастом, а также при длительном назначении леводопы.

При эрозивно-язвенных поражениях желудка и/или двенадцатиперстной кишки, эпилептических припадках в анамнезе, тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы (в т.ч. инфаркте миокарда с нарушениями ритма сердца в анамнезе, сердечной недостаточности), заболеваниях эндокринной системы (в т.ч. сахарном диабете), тяжелых заболеваниях легких (в т.ч. бронхиальной астме), психических нарушениях, а также при тяжелых нарушениях функции печени и почек принимать препарат следует с осторожностью. В таких случаях больные должны находиться под пристальным наблюдением.

При продолжительном лечении необходимо осуществлять периодический контроль функции печени, почек, системы кроветворения и сердечнососудистой системы, также необходим контроль психического статуса пациента.

При проведении хирургических операций, если требуется общая анестезия, препарат Карбидопа/ Леводопа назначают не снижая дозы, пока больной может принимать препараты и жидкость внутрь. При использовании галотана и циклопропана назначение препарата прекращают как минимум за 8 ч до операции. Лечение продолжают после операции в той же дозе. Больным глаукомой на фоне приема препарата следует регулярно контролировать внутриглазное давление.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо воздержаться от управления транспортом, а также видов деятельности, требующих быстроты психомоторных реакций.

Имеются сообщения о спонтанных случаях, а также по информации из литературных источников возможно угнетение дыхания и/или симптомы седации и смерть, связанные с приемом габапентина при одновременном назначении с лекарственными препаратами, подавляющими ЦНС, включая опиоидные анальгетики. В некоторых из этих случаев авторы считали, что одновременное применение габапентина с опиоидами является особой проблемой у ослабленных пациентов, у пожилых пациентов, у пациентов с серьезными сопутствующими респираторными заболеваниями, у пациентов, которым одновременно назначается несколько лекарственных средств, и у пациентов, которые злоупотребляют психоактивными веществами.

При применении 600 мг габапентина через 2 ч после приема морфина в виде капсул с пролонгированным высвобождением по 60 мг отмечается увеличение среднего значения AUC габапентина на 44% по сравнению с монотерапией габапентином, что ассоциируется с увеличением болевого порога (холодовой прессорный тест). Клиническое значение этого изменения не установлено, фармакокинетические характеристики морфина при этом не изменялись. Побочные эффекты морфина при совместном приеме с габапентином не отличались от таковых при приеме морфина совместно с плацебо. Степень взаимодействия данных препаратов в других дозах неизвестна.

Взаимодействия между габапентином и фенобарбиталом, фенитоином, вальпроевой кислотой и карбамазепином не отмечено. Фармакокинетика габапентина в равновесном состоянии одинакова у здоровых людей и пациентов, получающих другие противосудорожные средства.

Одновременное применение габапентина с пероральными контрацептивами, содержащими норэтистерон и/или этинилэстрадиол, не сопровождается изменениями фармакокинетики обоих компонентов.

Одновременное применение габапентина с антацидами, содержащими алюминий и магний, сопровождается снижением биодоступности габапентина примерно на 24% (см. раздел "Особые указания").

Пробенецид не влияет на почечную экскрецию габапентина.

Небольшое снижение (14%) почечной экскреции габапентина при одновременном приеме циметидина, вероятно, не имеет клинического значения.

При одновременном применении напроксена (250 мг) и габапентина (125 мг) отмечалось повышение абсорбции габапентина с 12% до 15%. Габапентин не оказывает влияния на фармакокинетические параметры напроксена. Указанные дозы препаратов меньше минимальных терапевтических. Одновременное применение данных препаратов в больших дозах не изучалось.

Одновременное назначение с гипотензивными средствами требует специального внимания в связи с опасностью постуральной гипотензии.

При совместном применении с трициклическими антидепрессантами может возникнуть артериальная гипертензия и дискинезия, так же уменьшается биодоступность леводопы.

Комбинированное применение фенотиазинов, бутирофенонов и Карбидопы/Леводопы уменьшает эффект последней.

Карбидопу/Леводопу нельзя назначать вместе с неселективными ингибиторами МАО, т.к. может развиться гипертонический криз. Лечение ингибиторами МАО должно быть прекращено по крайней мере за 14 дней до начала назначения препарата. Исключение составляет селегилин (избирательный ингибитор МАО-В) который может использоваться как адъювант при лечении леводопой.

Может усиливать действие симпатомиметиков, в связи с чем, рекомендуется снизить их дозу. При одновременном применении леводопы с 8-адреностимуляторами, средствами для ингаляционной анестезии возможно увеличение риска развития нарушений сердечного ритма.

При применение амантадина с леводопой отмечается взаимно потенцирующий эффект.

Метилдопа и леводопа могут потенцировать побочные эффекты друг друга.

Пиридоксин является кофактором дофадекарбоксилазы - фермента, ответственного за периферическое декарбоксилиронание леволопы и образование допамина. При его назначении больным, получающим леводопу (без ингибиторов дофадекарбоксилазы), отмечается усиление периферического метаболизма леводопы и меньшее ее количество проникает через гематоэнцефалический барьер. Таким образом, пиридоксин уменьшает терапевтический эффект леводопы, если дополнительно не назначаются ингибиторы периферической дофадекарбоксилазы.

При дополнительном назначении ингибиторов дофадекарбоксилазы суточную дозу леводопы можно уменьшить на 70-80% при сохранении того же клинического результата.

Совместное применение с диазепамом, фенитоином, клонидином, производными тиоксантена, папаверином, резерпином, м-холиноблокаторами - возможно уменьшение противопаркинсонического действия.

При однократном приеме 49 г габапентина наблюдались следующие симптомы: головокружение, двоение в глазах, нарушение речи, сонливость, потеря сознания, состояние заторможенности и диарея легкой степени, которые полностью исчезали при проведении симптоматической терапии.

Следует учитывать, что после приема высоких доз габапентина уменьшается его всасывание в кишечнике.

При передозировке габапентином возможно развитие комы, особенно при одновременном применении других лекарственных препаратов, подавляющих ЦНС.

В рамках экспериментов на мышах и крысах, которым препарат вводился в дозах до 8000 мг/кг, не удалось установить значение летальной дозы габапентина при пероральном введении. Признаки острой токсичности у животных включали атаксию, затруднение дыхания, птоз, гипоактивность или возбуждение.

Лечение: несмотря на то, что габапентин может выводиться при гемодиализе, имеющийся опыт показывает, что обычно подобной необходимости не возникает. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью может быть показан гемодиализ.

Симптомы: сначала повышение, а затем снижение АД, синусовая тахикардия, нарушение сердечного ритма, спутанность сознания, возбуждение, анорексия, бессонница, беспокойство. Может также развиваться ортостатическая гипотензия. Симптомы анорексии и бессонницы могут сохраняться в течение нескольких дней.

Лечение: симптоматическое. Промывание желудка, прием активированного угля, при необходимости проведение симптоматического лечения в условиях стационара. Специфического антидота не существует. Пиридоксин не снимает действие препарата. В настоящее время нет данных об использовании диализа необходимо проводить мониторирование деятельности сердца с целью предотвращения развития аритмий.