Акрипамид ретард и Тикло

• артериальная гипертензия.

• профилактика тромбозов коронарных артерий и сосудов головного мозга (в т.ч. при ишемическом инсульте);
• тромбоз периферических сосудов при атеросклерозе артерий нижних конечностей;
• профилактика тромботических осложнений у пациентов, находящихся на экстракорпоральном кровообращении и гемодиализе.

Препарат назначают внутрь в дозе 1.5 мг (преимущественно утром).

Таблетки следует принимать не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости.

Взрослым препарат назначают по 250 мг 2 раза/сут. Рекомендуется принимать таблетки во время основного приема пищи в связи с возможностью появления побочных эффектов со стороны пищеварительной системы.

Максимальная суточная доза - 1 г (можно назначать только в течение короткого времени).

При хронической почечной недостаточности необходимо снижение дозы. При проведении гемодиализа назначается по 250-500 мг в течение длительного периода.

• гипокалиемия;
• тяжелая почечная недостаточность (стадия анурии);
• выраженная печеночная недостаточность (в т.ч. с энцефалопатией);
• одновременный прием препаратов, удлиняющих интервал QT;
• непереносимость лактозы;
• галактоземия;
• синдром нарушения всасывания глюкозы/галактозы;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к препарату и другим производным сульфонамида.

С осторожностью назначают при нарушениях функции печени и/или почек, нарушении водно-электролитного баланса, гиперпаратиреозе, больным с увеличенным интервалом QT на ЭКГ или получающим сочетанную терапию, сахарном диабете в стадии декомпенсации, гиперурикемии (особенно сопровождающейся подагрой и уратным нефролитиазом).

• геморрагический диатез;
• увеличение времени кровотечения;
• геморрагический инсульт, внутричерепное кровоизлияние (в т.ч. в анамнезе);
• язвенная болезнь желудка и/или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;
• варикозное расширение вен пищевода;
• выраженные нарушения функции печени;
• нарушения кроветворения в анамнезе (нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз);
• повышенная чувствительность к тиклопидину.

С осторожностью следует применять препарат при нарушениях функции печени, при планируемых оперативных вмешательствах, травмах, тяжелой почечной недостаточности.

Нет данных о безопасности применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, анорексия, сухость во рту, гастралгия, рвота, диарея, запор, боль в животе, возможно развитие печеночной энцефалопатии; редко - панкреатит.

Со стороны ЦНС: астения, нервозность, головная боль, головокружение, сонливость, вертиго, бессонница, депрессия; редко – повышенная утомляемость, общая слабость, недомогание, спазм мышц, напряженность, раздражительность, тревога.

Со стороны дыхательной системы: кашель, фарингит, синусит; редко - ринит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, изменения на ЭКГ (гипокалиемия), аритмия, сердцебиение.

Со стороны мочевыделительной системы: частые инфекции, никтурия, полиурия.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, аплазия костного мозга, гемолитическая анемия.

Аллергические реакции: сыпь, крапивница, зуд, геморрагический васкулит.

Лабораторные показатели: гиперурикемия, гипергликемия, гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия, гиперкальциемия, повышение в плазме крови азота мочевины, гиперкреатининемия, глюкозурия.

Прочие: обострение течения системной красной волчанки.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз (чаще эти изменения появляются в первые 3 мес лечения).

Со стороны свертывающей системы крови: локальные подкожные гематомы, носовые кровотечения, гематурия, желудочно-кишечные кровотечения или интенсивное кровотечение после хирургического вмешательства.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота (возникают в течение первых 3 мес приема препарата, проходят, как правило, самостоятельно в течение 2-3 недель и редко являются причиной прекращения лечения), метеоризм, повышение активности печеночных трансаминаз; редко - нарушения функции печени (гепатит, холестатическая желтуха); в единичных случаях - боль в животе.

Аллергические реакции: редко - сыпь, зуд, крапивница (возникают в течение первых 3 мес приема препарата и исчезают в течение нескольких дней после прекращения лечения); в единичных случаях - ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит.

Прочие: в единичных случаях - головокружение, шум в ушах, васкулит, волчаночный синдром.

Антигипертензивный препарат, диуретик, обладает вазодилатирующей активностью. По фармакологическим свойствам близок к тиазидным диуретикам. Нарушает реабсорбцию ионов натрия в кортикальном сегменте петли Генле. Увеличивает выделение с мочой ионов натрия, хлора и, в меньшей степени, - ионов калия и магния. Обладая способностью селективно блокировать медленные кальциевые каналы, повышает эластичность стенок артерий и уменьшает ОПСС. Способствует уменьшению гипертрофии левого желудочка сердца.

Не влияет на липидный и углеводный обмены (в т.ч. у больных сахарным диабетом), не нарушает чувствительности периферических тканей к действию инсулина.

Снижает чувствительность сосудистой стенки к норадреналину и ангиотензину II, стимулирует синтез простагландина Е₂, снижает продукцию свободных и стабильных кислородных радикалов.

Гипотензивный эффект развивается к концу первой недели, сохраняется в течение 24 ч на фоне однократного приема.

Антиагрегант. Угнетает адгезию и тормозит I и II стадии агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ. Способствует дезагрегации. Угнетает также агрегацию эритроцитов и повышает их способность к деформации. Снижает содержание в крови фактора IV и бета-тромбоглюкина.

Механизм действия на агрегацию тромбоцитов предположительно обусловлен тем, что препарат взаимодействует с гликопротеином IIb/IIIa, препятствует связыванию фибриногена с активированными тромбоцитами. Механизм действия тиклопидина на тромбоциты отличен от механизма действия НПВС, которые, как известно, тормозят вызванную коллагеном агрегацию тромбоцитов и II стадию агрегации тромбоцитов, вызванную АДФ.

Начало антиагрегантного действия препарата наблюдается через 2 дня от начала его приема в дозе 250 мг 2 раза/сут.

После прекращения приема препарата время кровотечения и другие параметры тромбоцитов крови возвращается к нормальным значением в течение 2 недель.

В терапевтических дозах тиклопидин не оказывает никакого другого действия, кроме как действия ингибитора функции тромбоцитов.

Всасывание

После приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Биодоступность высокая - 93%. Прием пищи несколько замедляет скорость абсорбции, но не влияет на количество всосавшегося вещества. После приема внутрь C_max в плазме крови достигается через 12 ч. При повторных приемах колебания концентрации препарата в плазме крови в интервале между приемами двух доз уменьшаются.

Распределение

Равновесное состояние устанавливается через 7 дней регулярного приема. Связывание с белками плазмы крови - 79%. Связывается также с эластином гладких мышц сосудистой стенки.

Имеет большой V_d , проникает через гистогематические барьеры (в т.ч. плацентарный), выделяется с грудным молоком. Не кумулирует.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени.

T_1/2 - 18 ч. Почками выводится 60-80% в виде метаболитов, в неизмененном виде - около 5%, через кишечник - 20%.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетика не меняется.

Всасывание

Быстро и почти полностью (80%) абсорбируется из ЖКТ. C_max достигается через 2 ч после приема препарата. Биодоступность тиклопидина составляет 80-90%. Применение препарата после приема пищи увеличивает биодоступность на 10-20%.

Распределение

C_ss достигается через 2-3 недели приема препарата.

Связывание с белками плазмы составляет 98% (связывается с альбумином, кислым α₁-гликопротеином и липопротеинами).

Метаболизм

Тиклопидин метаболизируется главным образом в печени с образованием 4 метаболитов, один из которых обладает фармакологической активностью.

Выведение

T_1/2 после однократного приема 250 мг тиклопидина составляет 13 ч, на фоне регулярного применения T_1/2 увеличивается до 4-5 дней. Выводится с желчью - 70% (в неизмененном виде), с мочой - 30% (в виде метаболитов).

Выведение

При нарушении функции печени содержание тиклопидина в сыворотке крови повышается.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Препарат можно назначать при беременности в случае крайней необходимости, если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Неизвестно выделяется ли тиклопидин с материнским молоком. Назначение Тикло в период лактации возможно только с особой осторожностью и после оценки соотношения польза/риск.

Следует учитывать, что у больных, принимающих сердечные гликозиды, слабительные средства, на фоне гиперальдостеронизма, а также у лиц пожилого возраста показан регулярный контроль содержания ионов калия и креатинина.

На фоне приема Акрипамида ретард следует систематически контролировать концентрацию ионов калия, натрия, магния в плазме крови (могут развиться электролитные нарушения), рН, концентрацию глюкозы, мочевой кислоты и остаточного азота.

Наиболее тщательный контроль показан у больных циррозом печени (особенно с отеками или асцитом, т.к. существует риск развития метаболического алкалоза, усиливающего проявления печеночной энцефалопатии), ИБС, сердечной недостаточностью, а также у лиц пожилого возраста.

К группе повышенного риска также относятся больные с увеличенным интервалом QT на ЭКГ (врожденным или развившемся на фоне какого-либо патологического процесса).

Первое измерение концентрации калия в крови следует провести в течение первой недели лечения.

Гиперкальциемия на фоне приема Акрипамида ретард может быть следствием ранее недиагностированного гиперпаратиреоза.

У больных сахарным диабетом следует контролировать уровень глюкозы в крови, особенно при наличии гипокалиемии.

Значительная дегидратация может привести к развитию острой почечной недостаточности (снижение клубочковой фильтрации). Больным необходимо компенсировать потерю воды и в начале лечения тщательно контролировать функцию почек.

Больным с артериальной гипертензией и гипонатриемией (вследствие приема диуретиков) необходимо за 3 дня до начала приема ингибиторов АПФ прекратить прием диуретиков (при необходимости прием диуретиков можно возобновить несколько позже), либо им назначают ингибиторы АПФ в низких начальных дозах.

При применении индапамида возможны положительные результаты при проведении допинг-контроля.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В некоторых случаях возможны индивидуальные реакции, связанные с изменением АД, особенно в начале лечения и при добавлении другого антигипертензивного средства. В результате чего может снижаться способность к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующими повышенного внимания.

Чаще всего нарушения кроветворения и склонность к кровотечениям, возникающие на фоне приема Тикло, связаны с недостаточно частым контролем показателей коагуляции или поздней диагностикой этих нарушений.

Чрезмерное угнетение коагуляции происходит, главным образом, у пациентов, принимающих одновременно с тиклопидином антикоагулянты, ацетилсалициловую кислоту или другие НПВС. Поэтому не рекомендуется на фоне приема Тикло применять препараты, влияющие на свертывающую систему крови (антикоагулянты для приема внутрь, гепарин, ацетилсалициловая кислота). Если сопутствующее применение этих препаратов абсолютно необходимо, следует регулярно контролировать показатели коагуляции.

Пациент должен быть предупрежден, что при усилении кровоточивости или появлении признаков воспалительного заболевания (например, ангины, лихорадки, налетах на слизистой миндалин) необходимо сообщить об этом врачу. Врача также нужно информировать о приеме других препаратов, особенно антикоагулянтов и НПВС. В период приема препарата Тикло нельзя самостоятельно (без консультации с врачом) применять анальгетики и жаропонижающие препараты.

При планировании проведения хирургического вмешательства (даже небольшого, например, экстракции зуба) врач должен быть проинформирован о том, что пациент принимает Тикло. Если есть возможность, прием препарата следует прекратить, по крайней мере, за 10 дней до процедуры. В случае срочного оперативного вмешательства необходимо ввести метилпреднизолон в дозе 0.5-1.0 мг/кг массы тела или провести трансфузию тромбоцитарной массы.

Тиклопидин метаболизируется преимущественно печенью. Врач должен быть проинформирован о наличии у пациента острого заболевания печени или о заболевании печени в анамнезе. В случае появления признаков заболевания печени (желтухи, иктеричности склер, бесцветного стула или необычно темной мочи) следует немедленно сообщить об этом врачу.

На фоне длительного применения Тикло может наблюдаться увеличение активности ЩФ или трансаминаз, повышение уровня холестерина и триглицеридов. Следует проводить периодический контроль биохимического анализа крови в течение первых 3 месяцев лечения.

До начала применения Тикло и затем каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения необходимо проводить контроль количества тромбоцитов и лейкоцитарной формулы.

Поскольку применение препарата Тикло связано с риском развития острой нейтропении и/или агранулоцитоза, его следует назначать пациентам с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте или в случае неэффективности применения ацетилсалициловой кислоты.

При одновременном приеме Акрипамида ретард с салуретиками, сердечными гликозидами, глюко- и минералокортикоидами, тетракозактидом, амфотерицином В (для в/в введения), слабительными средствами повышается риск развития гипокалиемии.

При одновременном приеме Акрипамида ретард с сердечными гликозидами повышается вероятность развития дигиталисной интоксикации.

При одновременном приеме Акрипамида ретард с препаратами кальция повышается вероятность развития гиперкальциемии.

При одновременном приеме Акрипамида ретард с метформином возможно усугубление молочнокислого ацидоза.

Акрипамид ретард повышает концентрацию лития в плазме крови (за счет снижения выведения с мочой), что повышает риск развития нефротоксического действия последнего.

При одновременном приеме с Акрипамидом ретард астемизола, эритромицина (для в/в введения), пентамидина, сультоприда, терфенадина, винкамина, антиаритмических средств IA класса (хинидин, дизопирамид) и III класса (амиодарон, бретилиум, соталол) возможно развитие аритмии типа "пируэт".

При одновременном приеме Акрипамида ретард с НПВС, ГКС, тетракозактидом, симпатомиметиками снижается гипотензивный эффект.

При одновременном приеме Акрипамида ретард с баклофеном усиливается гипотензивное действие.

Комбинация Акрипамида ретард с калийсберегающими диуретиками может быть эффективна у некоторой категории больных, однако при этом полностью не исключается возможность развития гипо- или гиперкалиемии, особенно у больных сахарным диабетом и почечной недостаточностью.

При одновременном приеме Акрипамида ретард ингибиторы АПФ увеличивают риск развития артериальной гипотензии и/или острой почечной недостаточности (особенно при имеющемся стенозе почечной артерии).

При одновременном приеме Акрипамида ретард с йодосодержащими контрастными средствами в высоких дозах возможно развитие обезвоживания организма и увеличение риска развития нарушений функции почек. Перед применением йодсодержащих контрастных веществ больным необходимо восстановить потерю жидкости.

Имипраминовые (трициклические) антидепрессанты и нейролептики усиливают гипотензивное действие Акрипамида ретард и увеличивают риск развития ортостатической гипотензии.

При одновременном приеме Акрипамида ретард с циклоспорином повышается риск развития гиперкреатининемии.

Акрипамид ретард снижает эффект непрямых антикоагулянтов (производных кумарина или индандиона) вследствие повышения концентрации факторов свертывания в результате уменьшения объема циркулирующей крови и повышения их продукции печенью (может потребоваться коррекция дозы).

Акрипамид ретард усиливает блокаду нервно-мышечной передачи, развивающуюся под действием недеполяризующих миорелаксантов.

Одновременное применение антацидов приводит к снижению концентрации тиклопидина в крови на 18%.

Одновременное применение циметидина приводит к значительному повышению концентрации тиклопидина в крови.

Тиклопидин может вызвать небольшое (приблизительно на 15%) снижение концентрации дигоксина в крови.

При одновременном применении с Тикло замедляется метаболизм препаратов, в биотрансформации которых участвуют микросомальные ферменты печени (например, некоторые снотворные и седативные препараты).

Тиклопидин замедляет выведение цефалоспоринов и вызывает увеличение их концентрации в крови, что может потребовать коррекции дозы цефалоспоринов.

Тиклопидин замедляет выведение теофиллина. При одновременном применении теофиллина и Тикло может наблюдаться увеличение концентрации теофиллина в плазме крови.

Тиклопидин увеличивает концентрацию фенитоина в плазме (требуется коррекция дозы фенитоина).

Симптомы: тошнота, рвота, слабость, нарушение функции ЖКТ, водно-электролитные нарушения, в некоторых случаях - чрезмерное снижение АД, угнетение дыхания. У пациентов с циррозом печени возможно развитие печеночной комы.

Лечение: промывание желудка, коррекция водно-электролитного баланса, симптоматическая терапия. Специфического антидота нет.

Есть сообщения о редких случаях передозировки Тикло.

Симптомы: удлинение времени кровотечения и повышение активности АЛТ. Эти показатели могут самостоятельно возвратиться к норме.

Лечение: в более тяжелых случаях необходимо установить врачебное наблюдение и проводить симптоматическую терапию.