Гадобутрол и Флударабел

Для повышения контрастности при проведении МРВ, включая: повышение контрастности при проведении краниальной и спинальной МРВ; повышение контрастности при проведении МРВ области головы и шеи; повышение контрастности при проведении МРВ области грудной клетки; повышение контрастности при проведении МРВ молочных желез; повышение контрастности при проведении МРВ брюшной полости (в т.ч. поджелудочной железы, печени и селезенки); повышение контрастности при проведении МРВ области малого таза (в т.ч. предстательной железы, мочевого пузыря и матки); повышение контрастности при проведении МРВ забрюшинного пространства (в т.ч. почек); повышение контрастности при проведении МРВ костно-мышечной системы и конечностей; повышение контрастности при проведении магнитно-резонансной ангиографии (МРА); повышения контрастности при проведении МРВ сердца (в т. ч. для оценки миокардиальной перфузии в условиях фармакологического стресса и диагностики жизнеспособности ткани "отсроченное контрастирование").

Спинальная МРВ: проведение дифференциального диагноза между интра- и экстрамедуллярными опухолями, выявление границ солидных опухолей в спинномозговом канале и определение распространенности интрамедуллярной опухоли.

Для перфузионных исследований: при диагностике инсульта, распознавании очаговой ишемии мозга или оценки кровоснабжения опухоли.

Хронический лимфоцитарный В-клеточный лейкоз (ХЛЛ) у пациентов с достаточными запасами костного мозга.

Предназначен исключительно для диагностических целей.

Вводят в/в. Доза зависит от показаний.

Взрослые: однократно - 1 ммоль/мл в дозе 0.1 мл/кг обычно бывает достаточным. Максимальная доза составляет 0.3 мл/кг.

Дети старше 7 лет: рекомендуемая доза составляет 0.1 ммоль/кг (эквивалентно 0.1 мл/кг).

Флударабин фосфат следует вводить только в/в.

Не получено ни одного сообщения о случае внесосудистого введения флударабина, которое могло бы привести к серьезным местным побочным реакциям. Однако необходимо избегать случайного внесосудистого проникновения.

Рекомендованная доза составляет 25 мг/м² поверхности тела ежедневно в течение 5 последовательных дней каждые 28 дней.

Повышенная чувствительность к гадобутролу.

Выраженные нарушения функции почек (КК <30 мл/мин); декомпенсированная гемолитическая анемия; беременность; период лактации, повышенная чувствительность к флударабина фосфату.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, дисгевзия, парестезия; редко - паросмия, потеря сознания, судороги.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота; редко - рвота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - расширение сосудов; редко - артериальная гипотензия, остановка сердца, тахикардия, коллапс, приливы.

Со стороны дыхательной системы: редко - одышка, остановка дыхания, бронхоспазм, цианоз, орофарингеальный отек, кашель, заложенность носа, отек гортани.

Со стороны органа зрения: редко - конъюнктивит, отек век.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактоидные реакции, анафилактический шок.

Со стороны кожи: редко - крапивница, сыпь, гипергидроз, зуд, эритема.

Аллергические реакции: отсроченные аллергические реакции (через несколько часов или дней).

Местные реакции: нечасто - боль в месте инъекции, реакция в месте инъекции.

Прочие: редко - ощущение жара, общее недомогание.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, изменения активности ферментов печени и поджелудочной железы.

Со стороны обмена веществ: при синдроме лизиса опухоли - гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия.

Со стороны мочевыделительной системы: при синдроме лизиса опухоли - гематурия, уратная кристаллурия, почечная недостаточность, отеки; редко - геморрагический цистит.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, кашель, интерстициальная легочная инфильтрация, пневмония.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: редко - слабость, ажитация, нарушения сознания, расстройства зрения; в единичных случаях - периферическая невропатия, кома.

Со стороны репродуктивной системы: азооспермия, аменорея.

Аллергические реакции: кожная сыпь, синдром Лайелла.

Прочие: развитие инфекционных осложнений, лихорадка, озноб, утомляемость.

Парамагнитное контрастное средство для магнитно-резонансной визуализации (МРВ).

Гадобутрол представляет собой нейтральный комплекс гадолиния (III) с макроциклическим лигандом – дигидрокси-гидроксиметилпропилтетраазациклододекан-триуксусной кислотой (бутролом).

При использовании Т2*-взвешенных импульсных последовательностей индукция локальной негомогенности магнитного поля под влиянием сильного магнитного момента гадолиния при его высокой концентрации (болюсном введении) приводит к изменению сигнала от тканей (контрастирующему эффекту).

Гадобутрол даже в невысоких концентрациях вызывает значительное укорочение времени релаксации. Способность изменять время релаксации Т1 и Т2, определяемая по влиянию на время спин-решеточной и спин-спиновой релаксации протонов в плазме при рН=7 и температуре 40°C, составляет количественно примерно 5.6 л/ммоль × с и 6.5 л/ммоль × с соответственно. Способность влиять на время релаксации лишь в небольшой степени зависит от напряженности магнитного поля.

Противоопухолевое средство. Антиметаболит, аналог пурина. Флударабин фосфат - водорастворимый фторированный нуклеотид, аналог противовирусного агента, видарабина, 9-b-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой. В организме человека флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который, захватывается клетками и затем внутриклеточно фосфорилируется до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует РНК-редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и ипсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к нарушению синтеза ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза малигнизированных клеток.

Показатели фармакокинетики у человека пропорциональны вводимой дозе гадобутрола. Введенный в/в гадобутрол быстро распределяется во внеклеточном пространстве и в неизмененной форме выводится почками путем клубочковой фильтрации. Не связывается с белками плазмы.

Если доза гадобутрола не превышает 0.4 ммоль/кг массы тела, после начальной фазы распределения наступает фаза элиминации и его уровень в плазме уменьшается с T_1/2 1.81 ч (1.33-2.13 ч), что соответствует скорости выведения почками. При дозе гадобутрола 0.1 ммоль/кг массы тела через 2 мин после инъекции его уровень в плазме составлял 0.59 ммоль/л, а через 60 мин после инъекции – 0.3 ммоль/л. В течение 2 ч с мочой выводится более 50% введенной дозы, а в течение 12 ч – более 90%. Если введенная доза гадобутрола равна 0.1 ммоль/кг массы тела, то 100.3±2.6% этой дозы выводится из организма за 72 ч. Почечный клиренс гадобутрола у здоровых лиц составляет от 1.1 до 1.7 мл/мин × кг; таким образом, он сравним с клиренсом инулина, что свидетельствует о преимущественном выведении гадобутрола путем клубочковой фильтрации. Менее 0.1% введенного вещества выводится из организма с калом. Экстраренальное выведение препарата настолько незначительно, что может не учитываться.

Метаболиты в плазме и моче не обнаруживаются.

T_1/2 гадобутрола у пациентов с нарушением функции почек увеличивается пропорционально степени снижения клубочковой фильтрации. У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек гадобутрол полностью выводится с мочой в течение 72 ч. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек 80% введенной дозы выводится с мочой в течение 120 ч.

Флударабина фосфат ( 2F- ara-AMP) представляет собой водорастворимое про-лекарство, которое быстро дефосфорилируется в организме человека в нуклеозид флударабина (2-фтор-ара-А). После разовой инфузии стандартной дозы 25 мг/м² в течение 30 мин C_max 2-фтор-ара-А в плазме крови равная 3.5-3.7 мкМ достигается к концу инфузии. После пяти введений выявляется умеренное повышение C_max до 4.4-4.8 мкМ к моменту окончания инфузии. Кумуляции 2-фтор-ара-А после нескольких циклов терапии не было отмечено. После окончания инфузии наблюдается трехфазное снижение концентрации с T_1/2 начальной фазы около 5 мин, промежуточной - 1-2 ч и терминальной - около 20 ч.

2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, после чего рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат (2-фтор-ара- АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. C_max 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических лимфоцитах пациентов с хроническим лимфолейкозом наблюдался в среднем к 4 ч и характеризовался значительным колебанием средней пиковой концентрации (в среднем около 20 мкМ). Концентрация 2- фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках была также значительно выше, чем его C_max в плазме крови, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках. T_1/2 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23 ч.

Данные о применении гадобутрола при беременности отсутствуют. Не рекомендуется применять при беременности за исключением случаев крайней необходимости.

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено эмбриотоксического или тератогенного действия гадобутрола в диагностических дозах. При исследовании гадобутрола в повторных дозах, только введение беременным животным в токсических дозах (превышающих диагностическую дозу в 8-17 раз) вызывало задержку развития эмбрионов и их летальность, но не приводило к тератогенности. В экспериментальных исследованиях установлено, что гадобутрол в минимальных количествах (менее 0.01% введенной дозы) выделяется с грудным молоком.

До настоящего времени не изучена возможность проникновения гадобутрола в грудное молоко у человека. Поэтому после введения гадобутрола грудное вскармливание должно быть прервано по меньшей мере на 24 ч.

У пациентов с известной повышенной чувствительностью к гадобутролу требуется особенно тщательная оценка соотношения риска и пользы применения.

Применение гадобутрола (как и других контрастных средств для в/в введения) может сопровождаться проявлениями повышенной чувствительности - анафилактоидными реакциями и другими проявлениями идиосинкразии, характеризующимися реакциями со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной системы или кожными реакциями, переходящими в тяжелые состояния, включая шок. Большинство этих реакций развивается в течение 0.5-1 ч после введения.

После проведения диагностической процедуры с гадобутролом (также как и после применения других контрастных средств), рекомендуется наблюдение за состоянием пациента.

При исследовании с применением гадобутрола (как и других контрастных средств для в/в введения) необходимо иметь лекарственные препараты и оснащение для проведения реанимационных мероприятий.

Имеется риск развития реакций повышенной чувствительности выше в случаях предшествующей реакции на контрастное средство, бронхиальной астме и аллергических заболеваниях в анамнезе.

Следует особенно тщательно оценивать соотношение риск/польза применения препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, поскольку в подобных случаях выведение контрастного вещества замедлено. В особо тяжелых случаях следует удалить гадобутрол из организма с помощью гемодиализа. После трех курсов диализа из организма выводится примерно 98% гадобутрола.

Сообщалось о случаях развития нефрогенного системного фиброза в связи с введением гадолинийсодержащих контрастных средств пациентам с острой или хронической почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1.73 м²); пациентам с острой почечной недостаточностью любой степени тяжести, вызванной печеночно-почечным синдромом, или в период до и после трансплантации печени.

Несмотря на то, что благодаря макроциклической структуре гадобутрол имеет очень высокую стабильность комплекса, существует возможность развития нефрогенного системного фиброза при применении гадобутрола. Поэтому у таких пациентов применять гадобутрол следует только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Перед введением гадобутрола следует контролировать функцию почек (сбор анамнеза и/или проведение лабораторных исследований).

Гадобутрол может быть удален из организма путем гемодиализа. В отношении пациентов, которые на момент введения гадобутрола уже получают гемодиализ, следует рассмотреть целесообразность немедленного начала гемодиализа после введения гадобутрола с целью ускорения элиминации контрастного вещества.

Особая осторожность требуется при применении у пациентов с низким порогом судорожной готовности.

У пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями гадобутрол следует применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза, т.к. информация, касающаяся этой категории больных, ограничена.

В качестве первой линии терапии следует применять только у пациентов с запущенным заболеванием, лучевой болезнью III/IV стадии (Binet, стадия С), или лучевой болезнью I/II стадии (Binet, стадия А/В), когда у пациента отмечаются симптомы или доказательства прогрессирования заболевания.

С осторожностью и только после тщательной оценки соотношения риск/польза применять у ослабленных больных, пациентов с выраженным снижением функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), с иммунодефицитом или оппортунистическими инфекциями в анамнезе. Пациентам с повышенным риском развития оппортунистических инфекций рекомендовано проведение профилактической терапии.

В период лечения следует периодически оценивать показатели периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, тщательно контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и КК, а также осуществлять тщательный мониторинг за функцией ЦНС с целью своевременного выявления возможных неврологических расстройств.

Угнетение костного мозга обычно носит обратимый характер. При терапии флударабина фосфатом солидных опухолей у взрослых наибольшее снижение числа гранулоцитов в среднем наблюдается на 13 день (3-25 день) от начала лечения, тромбоцитов - в среднем на 16 день (2-32 день). Миелосупрессия может быть выраженной и иметь кумулятивный характер.

Пациентам, получающим лечение флударабина фосфатом, требуется тщательное наблюдение на предмет появления признаков гемолитической анемии. В случае развития гемолиза рекомендуется прекращение терапии. Наиболее распространенными лечебными мероприятиями при гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и терапия ГКС.

Реакция "трансплантат против хозяина" (реакция трансфузируемых иммунокомпетентных лимфоцитов против хозяина), возникающая в результате гемотрансфузий, наблюдалась после переливания необлученной крови больным, получавшим лечение флударабина фосфатом. Сообщалось о высокой частоте смертельных исходов, как следствие этих процедур. В связи с этим пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение флударабином, следует переливать только облученную кровь.

Синдром лизиса опухоли, возникающий при лечении флударабина фосфатом, особенно при больших размерах опухоли может проявиться уже на первой неделе терапии.

Следует иметь в виду, что пациенты резистентные к терапии флударабином в большинстве случаев проявляют резистентность и к хлорамбуцилу.

Во время и после лечения флударабина фосфатом следует избегать вакцинации живыми вакцинами.

Использование в педиатрии

Флударабин не рекомендуется для применения у детей в связи с отсутствием данных по безопасности и/или эффективности.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку имеется риск возникновения таких побочных эффектов как усталость, слабость, нарушение зрения возможно влияние на способность к управлению автомобилем и выполнению работы, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Применение флударабина фосфата в комбинации с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения трудноизлечимой хронической лимфоцитарной лейкемии часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности. Поэтому данная комбинация не рекомендуется.

Терапевтическая эффективность флударабина фосфата может быть уменьшена дипиридамолом или другими ингибиторами захвата аденозина.