Гадобутрол и Этория

Для повышения контрастности при проведении МРВ, включая: повышение контрастности при проведении краниальной и спинальной МРВ; повышение контрастности при проведении МРВ области головы и шеи; повышение контрастности при проведении МРВ области грудной клетки; повышение контрастности при проведении МРВ молочных желез; повышение контрастности при проведении МРВ брюшной полости (в т.ч. поджелудочной железы, печени и селезенки); повышение контрастности при проведении МРВ области малого таза (в т.ч. предстательной железы, мочевого пузыря и матки); повышение контрастности при проведении МРВ забрюшинного пространства (в т.ч. почек); повышение контрастности при проведении МРВ костно-мышечной системы и конечностей; повышение контрастности при проведении магнитно-резонансной ангиографии (МРА); повышения контрастности при проведении МРВ сердца (в т. ч. для оценки миокардиальной перфузии в условиях фармакологического стресса и диагностики жизнеспособности ткани "отсроченное контрастирование").

Спинальная МРВ: проведение дифференциального диагноза между интра- и экстрамедуллярными опухолями, выявление границ солидных опухолей в спинномозговом канале и определение распространенности интрамедуллярной опухоли.

Для перфузионных исследований: при диагностике инсульта, распознавании очаговой ишемии мозга или оценки кровоснабжения опухоли.

Симптоматическая терапия остеоартроза, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита; боль и симптомы воспаления, связанные с острым подагрическим артритом; краткосрочное лечение боли, связанной с проведением стоматологической операции.

Предназначен исключительно для диагностических целей.

Вводят в/в. Доза зависит от показаний.

Взрослые: однократно - 1 ммоль/мл в дозе 0.1 мл/кг обычно бывает достаточным. Максимальная доза составляет 0.3 мл/кг.

Дети старше 7 лет: рекомендуемая доза составляет 0.1 ммоль/кг (эквивалентно 0.1 мл/кг).

Препарат принимают внутрь в дозе 60-120 мг 1 раз/сут.

У пациентов с печеночной недостаточностью (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуется не превышать суточную дозу 60 мг.

Повышенная чувствительность к гадобутролу.

Полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа или околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты и других НПВП (в т.ч. в анамнезе).

Эрозивно-язвенные изменения слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки, активное желудочно-кишечное кровотечение, цереброваскулярное или иное кровотечение.

Воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит) в фазе обострения.

Гемофилия и другие нарушения свертываемости крови.

Выраженная сердечная недостаточность (II-IV функциональные классы по классификации NYHA).

Выраженная печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или активное заболевание печени.

Почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), прогрессирующие заболевания почек, подтвержденная гиперкалиемия.

Период после проведения аортокоронарного шунтирования; заболевания периферических артерий, цереброваскулярные заболевания, клинически выраженная ИБС.

Устойчивая артериальная гипертензия при значениях АД более 140/90 мм рт. ст.

Беременность, период лактации (грудного вскармливания).

Детский и подростковый возраст до 16 лет.

Повышенная чувствительность к эторикоксибу.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, дисгевзия, парестезия; редко - паросмия, потеря сознания, судороги.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота; редко - рвота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - расширение сосудов; редко - артериальная гипотензия, остановка сердца, тахикардия, коллапс, приливы.

Со стороны дыхательной системы: редко - одышка, остановка дыхания, бронхоспазм, цианоз, орофарингеальный отек, кашель, заложенность носа, отек гортани.

Со стороны органа зрения: редко - конъюнктивит, отек век.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактоидные реакции, анафилактический шок.

Со стороны кожи: редко - крапивница, сыпь, гипергидроз, зуд, эритема.

Аллергические реакции: отсроченные аллергические реакции (через несколько часов или дней).

Местные реакции: нечасто - боль в месте инъекции, реакция в месте инъекции.

Прочие: редко - ощущение жара, общее недомогание.

Со стороны пищеварительной системы: часто - эпигастральная боль, тошнота, диарея, диспепсия, метеоризм; иногда - вздутие живота, отрыжка, усиление перистальтики, запор, сухость слизистой оболочки полости рта, гастрит, язва слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки, синдром раздраженного кишечника, эзофагит, язвы слизистой оболочки полости рта, рвота; очень редко - язвы ЖКТ (с кровотечением или перфорацией), гепатит.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, слабость; иногда - нарушение вкуса, сонливость, нарушения сна, нарушения чувствительности, в т.ч. парестезии/гиперестезии, тревога, депрессия, нарушения концентрации; очень редко - галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны органов чувств: иногда - нечеткость зрения, конъюнктивит, шум в ушах, вертиго.

Со стороны мочевыделительной системы: иногда - протеинурия; очень редко - почечная недостаточность, обычно обратимая при отмене препарата.

Аллергические реакции: очень редко - анафилактические/анафилактоидные реакции, включая выраженное снижение АД и шок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - сердцебиение, повышение АД; иногда - приливы, нарушение мозгового кровообращения, фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность, неспецифические изменения ЭКГ, инфаркт миокарда; очень редко - гипертонический криз.

Со стороны дыхательной системы: иногда - кашель, одышка, носовое кровотечение; очень редко - бронхоспазм.

Дерматологические реакции: часто - экхимозы; иногда - отечность лица, кожный зуд, сыпь; очень редко - крапивница, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла.

Инфекционные осложнения: иногда - гастроэнтерит, инфекции верхних отделов дыхательных путей, мочевыводящего тракта.

Со стороны костно-мышечной системы: иногда - мышечные судороги, артралгия, миалгия.

Со стороны обмена веществ: часто - отеки, задержка жидкости; иногда - изменения аппетита, повышение массы тела.

Со стороны лабораторных исследований: часто - повышение активности печеночных трансаминаз; иногда - повышение азота в крови и моче, повышение активности КФК, снижение гематокрита, снижение гемоглобина, гиперкалиемия, лейкопения, тромбоцитопения, повышение креатинина сыворотки, повышение мочевой кислоты; редко - повышение натрия в сыворотке крови.

Прочие: часто - гриппоподобный синдром; иногда - боли в грудной клетке.

Парамагнитное контрастное средство для магнитно-резонансной визуализации (МРВ).

Гадобутрол представляет собой нейтральный комплекс гадолиния (III) с макроциклическим лигандом – дигидрокси-гидроксиметилпропилтетраазациклододекан-триуксусной кислотой (бутролом).

При использовании Т2*-взвешенных импульсных последовательностей индукция локальной негомогенности магнитного поля под влиянием сильного магнитного момента гадолиния при его высокой концентрации (болюсном введении) приводит к изменению сигнала от тканей (контрастирующему эффекту).

Гадобутрол даже в невысоких концентрациях вызывает значительное укорочение времени релаксации. Способность изменять время релаксации Т1 и Т2, определяемая по влиянию на время спин-решеточной и спин-спиновой релаксации протонов в плазме при рН=7 и температуре 40°C, составляет количественно примерно 5.6 л/ммоль × с и 6.5 л/ммоль × с соответственно. Способность влиять на время релаксации лишь в небольшой степени зависит от напряженности магнитного поля.

НПВС. Селективный ингибитор ЦОГ-2, в терапевтических концентрациях блокирует образование простагландинов и оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие. Селективное угнетение ЦОГ-2 сопровождается уменьшением выраженности клинических симптомов, связанных с воспалительным процессом, при этом отсутствует влияние на функцию тромбоцитов и слизистую оболочку ЖКТ.

Эторикоксиб обладает дозозависимым эффектом ингибирования ЦОГ-2, не оказывая влияние на ЦОГ-1 при применении в суточной дозе до 150 мг. Не оказывает влияния на выработку простагландинов в слизистой оболочке желудка и на время кровотечения. В проведенных исследованиях не наблюдалось снижения уровня арахидоновой кислоты и агрегации тромбоцитов, вызываемой коллагеном.

Показатели фармакокинетики у человека пропорциональны вводимой дозе гадобутрола. Введенный в/в гадобутрол быстро распределяется во внеклеточном пространстве и в неизмененной форме выводится почками путем клубочковой фильтрации. Не связывается с белками плазмы.

Если доза гадобутрола не превышает 0.4 ммоль/кг массы тела, после начальной фазы распределения наступает фаза элиминации и его уровень в плазме уменьшается с T_1/2 1.81 ч (1.33-2.13 ч), что соответствует скорости выведения почками. При дозе гадобутрола 0.1 ммоль/кг массы тела через 2 мин после инъекции его уровень в плазме составлял 0.59 ммоль/л, а через 60 мин после инъекции – 0.3 ммоль/л. В течение 2 ч с мочой выводится более 50% введенной дозы, а в течение 12 ч – более 90%. Если введенная доза гадобутрола равна 0.1 ммоль/кг массы тела, то 100.3±2.6% этой дозы выводится из организма за 72 ч. Почечный клиренс гадобутрола у здоровых лиц составляет от 1.1 до 1.7 мл/мин × кг; таким образом, он сравним с клиренсом инулина, что свидетельствует о преимущественном выведении гадобутрола путем клубочковой фильтрации. Менее 0.1% введенного вещества выводится из организма с калом. Экстраренальное выведение препарата настолько незначительно, что может не учитываться.

Метаболиты в плазме и моче не обнаруживаются.

T_1/2 гадобутрола у пациентов с нарушением функции почек увеличивается пропорционально степени снижения клубочковой фильтрации. У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек гадобутрол полностью выводится с мочой в течение 72 ч. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек 80% введенной дозы выводится с мочой в течение 120 ч.

После приема внутрь быстро абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность при приеме внутрь составляет около 100%. После приема взрослыми натощак в дозе 120 мг C_max составляет 3.6 мкг/мл, Т_max - 1 ч после приема. Прием пищи не оказывает существенного влияния на выраженность и скорость абсорбции эторикоксиба при приеме в дозе 120 мг. Вместе с тем значения C_max снижаются на 36% и Т_max увеличивается на 2 ч. Средняя геометрическая величина AUC_0-24 составила 37.8 мкг × ч/мл. Фармакокинетика эторикоксиба в пределах терапевтических доз носит линейный характер.

Связывание с белками плазмы превышает 92%. V_d в равновесном состоянии составляет около 120 л. Эторикоксиб проникает через плацентарный и ГЭБ.

Интенсивно метаболизируется в печени, с участием изоферментов цитохрома Р450 и образованием 6-гидроксиметил-эторикоксиба. Обнаружено 5 метаболитов эторикоксиба, основные - 6-гидроксиметил-эторикоксиб и его производное - 6-карбокси-ацетил-эторикоксиб. Основные метаболиты не влияют на ЦОГ-1 и совсем неактивны либо малоактивны в отношении ЦОГ-2.

Выводится почками в виде метаболитов. Менее 1% выводится с мочой в неизмененном виде.

При однократном в/в введении 70% выводится почками, 20% - через кишечник, преимущественно в виде метаболитов. Менее 2% обнаружено в неизмененном виде.

Равновесное состояние достигается через 7 сут при ежедневном приеме в дозе 120 мг, с коэффициентом кумуляции около 2, что соответствует T_1/2 - около 22 ч. Плазменный клиренс составляет приблизительно 50 мл/мин.

У пациентов с незначительными нарушениями функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) однократный прием эторикоксиба в дозе 60 мг/сут сопровождался увеличением AUC на 16% по сравнению со здоровыми лицами.

У пациентов с умеренным нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью), принимавших препарат в дозе 60 мг через день, значение AUC было таким же, как у здоровых лиц, принимавших препарат ежедневно в той же дозе.

Гемодиализ незначительно влиял на выведение (клиренс диализа - около 50 мл/мин).

Данные о применении гадобутрола при беременности отсутствуют. Не рекомендуется применять при беременности за исключением случаев крайней необходимости.

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено эмбриотоксического или тератогенного действия гадобутрола в диагностических дозах. При исследовании гадобутрола в повторных дозах, только введение беременным животным в токсических дозах (превышающих диагностическую дозу в 8-17 раз) вызывало задержку развития эмбрионов и их летальность, но не приводило к тератогенности. В экспериментальных исследованиях установлено, что гадобутрол в минимальных количествах (менее 0.01% введенной дозы) выделяется с грудным молоком.

До настоящего времени не изучена возможность проникновения гадобутрола в грудное молоко у человека. Поэтому после введения гадобутрола грудное вскармливание должно быть прервано по меньшей мере на 24 ч.

Препарат противопоказан при беременности и в период лактации. Эторикоксиб может отрицательно влиять на женскую фертильность и не рекомендуется женщинам, планирующим беременность.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 16 лет.

У пациентов с известной повышенной чувствительностью к гадобутролу требуется особенно тщательная оценка соотношения риска и пользы применения.

Применение гадобутрола (как и других контрастных средств для в/в введения) может сопровождаться проявлениями повышенной чувствительности - анафилактоидными реакциями и другими проявлениями идиосинкразии, характеризующимися реакциями со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной системы или кожными реакциями, переходящими в тяжелые состояния, включая шок. Большинство этих реакций развивается в течение 0.5-1 ч после введения.

После проведения диагностической процедуры с гадобутролом (также как и после применения других контрастных средств), рекомендуется наблюдение за состоянием пациента.

При исследовании с применением гадобутрола (как и других контрастных средств для в/в введения) необходимо иметь лекарственные препараты и оснащение для проведения реанимационных мероприятий.

Имеется риск развития реакций повышенной чувствительности выше в случаях предшествующей реакции на контрастное средство, бронхиальной астме и аллергических заболеваниях в анамнезе.

Следует особенно тщательно оценивать соотношение риск/польза применения препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, поскольку в подобных случаях выведение контрастного вещества замедлено. В особо тяжелых случаях следует удалить гадобутрол из организма с помощью гемодиализа. После трех курсов диализа из организма выводится примерно 98% гадобутрола.

Сообщалось о случаях развития нефрогенного системного фиброза в связи с введением гадолинийсодержащих контрастных средств пациентам с острой или хронической почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1.73 м²); пациентам с острой почечной недостаточностью любой степени тяжести, вызванной печеночно-почечным синдромом, или в период до и после трансплантации печени.

Несмотря на то, что благодаря макроциклической структуре гадобутрол имеет очень высокую стабильность комплекса, существует возможность развития нефрогенного системного фиброза при применении гадобутрола. Поэтому у таких пациентов применять гадобутрол следует только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Перед введением гадобутрола следует контролировать функцию почек (сбор анамнеза и/или проведение лабораторных исследований).

Гадобутрол может быть удален из организма путем гемодиализа. В отношении пациентов, которые на момент введения гадобутрола уже получают гемодиализ, следует рассмотреть целесообразность немедленного начала гемодиализа после введения гадобутрола с целью ускорения элиминации контрастного вещества.

Особая осторожность требуется при применении у пациентов с низким порогом судорожной готовности.

У пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями гадобутрол следует применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза, т.к. информация, касающаяся этой категории больных, ограничена.

С осторожностью применяют при указаниях в анамнезе на язвенные поражения ЖКТ, инфекции Helicobacter pylori, у лиц пожилого возраста, у пациентов, длительно получавших НПВС, при тяжелых соматических заболеваниях, дислипидемии/гиперлипидемии, при сахарном диабете, артериальной гипертензии, отеках и задержке жидкости, курении, у пациентов с КК менее 60 мл/мин, при сопутствующей терапии следующими лекарственными средствами: антикоагулянтами (например, варфарином), антиагрегантами (например, ацетилсалициловой кислотой, клопидогрелом), ГКС (например, преднизолоном), селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (например, циталопрамом, флуоксетином, пароксетином, сертралином), при хроническом алкоголизме.

В период лечения требуется тщательный контроль АД в течение первых 2 недель и периодически в дальнейшем.

В период лечения следует регулярно контролировать показатели функции печени и почек. В случае повышения активности печеночных трансаминаз в 3 раза и более относительно ВГН, лечение следует прекратить.

Учитывая возрастание риска развития нежелательных эффектов с увеличением продолжительности приема необходимо периодически оценивать необходимость продолжения лечения и возможность снижения дозы.

Не следует применять одновременно с другими НПВС.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Пациенты, у которых отмечались эпизоды головокружений, сонливости или слабости, должных воздержаться от занятий, требующих концентрации внимания.

У больных, получающих варфарин, прием эторикоксиба в дозе 120 мг/сут сопровождался увеличением примерно на 13% MHO и протромбинового времени. У пациентов, получающих варфарин или аналогичные лекарственные средства, следует контролировать показатели MHO во время начала терапии или изменения режима дозирования эторикоксиба, особенно в первые несколько дней.

Имеются сообщения о том, что неселективные НПВС и селективные ингибиторы ЦОГ-2 способны ослаблять гипотензивный эффект ингибиторов АПФ. Это взаимодействие следует принимать во внимание при лечении больных, принимающих эторикоксиб одновременно с ингибиторами АПФ. У пациентов с нарушениями функции почек (например, при дегидратации или в пожилом возрасте) подобная комбинация может усугубить функциональную недостаточность почек.

Эторикоксиб можно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой в низких дозах, предназначенных для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Однако одновременное назначение ацетилсалициловой кислоты в низких дозах и эторикоксиба может привести к увеличению частоты язвенного поражения ЖКТ и других осложнений по сравнению с приемом одного эторикоксиба. После достижения равновесного состояния прием эторикоксиба в дозе 120 мг 1 раз/сут не оказывает влияния на антитромбоцитарную активность ацетилсалициловой кислоты в низких дозах (81 мг/сут). Препарат не заменяет профилактического действия ацетилсалициловой кислоты при сердечно-сосудистых заболеваниях. Циклоспорин и такролимус повышают риск развития нефротоксичности на фоне приема эторикоксиба.

Имеются данные о том, что неселективные НПВС и селективные ингибиторы ЦОГ-2 могут повышать концентрацию лития в плазме. Это взаимодействие следует принимать во внимание при лечении больных, принимающих эторикоксиб одновременно с литием.

Имеются данные о повышении концентрации метотрексата в плазме на 28% (по AUC) и снижении его почечного клиренса на 13% под влиянием эторикоксиба.

Прием эторикоксиба в дозе 120 мг с пероральными контрацептивами, содержащими 35 мкг этинилэстрадиола и от 0.5 до 1 мг норэтиндрона в течение 21 дня, одновременно или с разницей в 12 ч увеличивает стационарную AUC_0-24 этинилэстрадиола на 50-60%. Однако концентрация норэтистерона обычно не увеличивается до клинически значимой степени. Это увеличение концентрации этинилэстрадиола следует принимать во внимание при выборе соответствующего перорального контрацептива для одновременного применения с эторикоксибом. Подобный факт может приводить к увеличению частоты тромбоэмболии, за счет увеличения экспозиции этинилэстрадиола.

Эторикоксиб не влияет на AUC_0-24 в равновесном состоянии или элиминацию дигоксина. Вместе с тем, эторикоксиб повышает C_max (в среднем на 33%), что может иметь значение при развитии передозировки дигоксина.

Одновременный прием эторикоксиба и рифампицина (мощного индуктора печеночного метаболизма) приводит к снижению на 65% AUC эторикоксиба в плазме. Это взаимодействие следует учитывать при одновременном назначении эторикоксиба с рифампицином.