Гадобутрол и Залдиар

Для повышения контрастности при проведении МРВ, включая: повышение контрастности при проведении краниальной и спинальной МРВ; повышение контрастности при проведении МРВ области головы и шеи; повышение контрастности при проведении МРВ области грудной клетки; повышение контрастности при проведении МРВ молочных желез; повышение контрастности при проведении МРВ брюшной полости (в т.ч. поджелудочной железы, печени и селезенки); повышение контрастности при проведении МРВ области малого таза (в т.ч. предстательной железы, мочевого пузыря и матки); повышение контрастности при проведении МРВ забрюшинного пространства (в т.ч. почек); повышение контрастности при проведении МРВ костно-мышечной системы и конечностей; повышение контрастности при проведении магнитно-резонансной ангиографии (МРА); повышения контрастности при проведении МРВ сердца (в т. ч. для оценки миокардиальной перфузии в условиях фармакологического стресса и диагностики жизнеспособности ткани "отсроченное контрастирование").

Спинальная МРВ: проведение дифференциального диагноза между интра- и экстрамедуллярными опухолями, выявление границ солидных опухолей в спинномозговом канале и определение распространенности интрамедуллярной опухоли.

Для перфузионных исследований: при диагностике инсульта, распознавании очаговой ишемии мозга или оценки кровоснабжения опухоли.

• болевой синдром средней и сильной интенсивности различной этиологии (в т.ч. воспалительного, травматического, сосудистого происхождения);
• обезболивание при проведении болезненных диагностических или терапевтических процедур.

Предназначен исключительно для диагностических целей.

Вводят в/в. Доза зависит от показаний.

Взрослые: однократно - 1 ммоль/мл в дозе 0.1 мл/кг обычно бывает достаточным. Максимальная доза составляет 0.3 мл/кг.

Дети старше 7 лет: рекомендуемая доза составляет 0.1 ммоль/кг (эквивалентно 0.1 мл/кг).

Режим дозирования и продолжительность лечения устанавливают индивидуально в зависимости от выраженности болевого синдрома и чувствительности больного. Не следует назначать препарат свыше оправданного с терапевтической точки зрения срока.

Для взрослых и детей старше 14 лет начальная разовая доза составляет 1-2 таб., интервал между приемами разовых доз - не менее 6 ч. Максимальная суточная доза - 8 таб. (300 мг трамадола и 2.6 г парацетамола).

Таблетки следует принимать вне зависимости от приема пищи, проглатывая целиком, не разламывая и не разжевывая, запивая жидкостью. Если пациент забыл принять очередную таблетку, то в следующий прием дозу удваивать не следует.

У пожилых пациентов (в возрасте 75 лет и старше) нет необходимости в коррекции разовой дозы. Однако в связи с возможностью замедленного выведения интервал между приемами разовых доз может быть увеличен.

У пациентов с нарушениями функции почек (КК 30-10 мл/мин) интервал между приемами разовых доз должен составлять не менее 12 ч. Так как трамадол очень медленно выводится при проведении гемодиализа или гемофильтрации, постдиализное применение для поддержания анальгезирующего действия обычно не требуется.

При умеренном нарушении функции печени интервал между приемами препарата следует увеличивать. При выраженных нарушениях функции печени препарат применять не следует.

Повышенная чувствительность к гадобутролу.

• острая интоксикация алкоголем или препаратами, угнетающими ЦНС (снотворными средствами, опиоидными анальгетиками и психотропными препаратами);
• одновременное применение ингибиторов МАО и период в течение 2 недель после их отмены;
• тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность (КК менее 10 мл/мин);
• эпилепсия, неконтролируемая терапией;
• синдром отмены наркотиков;
• детский возраст до 14 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять у пациентов в состоянии шока, при черепно-мозговой травме, внутричерепной гипертензии, склонности к судорожному синдрому (при эпилепсии, контролируемой терапевтически, Залдиар назначают только по жизненным показаниям), спутанности сознания неизвестной этиологии, нарушении дыхательной функции, одновременном применении психотропных препаратов, других анальгетиков центрального действия и местных анестетиков, заболеваниях желчевыводящих путей, доброкачественных гипербилирубинемиях, вирусном гепатите, дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, алкогольном поражении печени, алкоголизме, наркомании, при симптомокомплексе "острый" живот неясного генеза, у пациентов пожилого возраста (старше 75 лет).

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, дисгевзия, парестезия; редко - паросмия, потеря сознания, судороги.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота; редко - рвота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - расширение сосудов; редко - артериальная гипотензия, остановка сердца, тахикардия, коллапс, приливы.

Со стороны дыхательной системы: редко - одышка, остановка дыхания, бронхоспазм, цианоз, орофарингеальный отек, кашель, заложенность носа, отек гортани.

Со стороны органа зрения: редко - конъюнктивит, отек век.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактоидные реакции, анафилактический шок.

Со стороны кожи: редко - крапивница, сыпь, гипергидроз, зуд, эритема.

Аллергические реакции: отсроченные аллергические реакции (через несколько часов или дней).

Местные реакции: нечасто - боль в месте инъекции, реакция в месте инъекции.

Прочие: редко - ощущение жара, общее недомогание.

Аллергические реакции: крапивница, зуд, отек Квинке.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, головная боль, слабость, повышенная утомляемость, заторможенность, парадоксальная стимуляция ЦНС (нервозность, ажитация, тревожность, тремор, спазмы мышц, эйфория, эмоциональная лабильность, галлюцинации), сонливость, нарушение сна, спутанность сознания, нарушение координации движения, судороги центрального генеза (при одновременном назначении антипсихотических средств), депрессия, амнезия, нарушение когнитивной функции, парестезии, неустойчивость походки, нарушение зрения, вкуса.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, тошнота, рвота, метеоризм, боли в животе, запор, диарея, затруднение при глотании, повышение активности печеночных ферментов (как правило, без развития желтухи).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, ортостатическая гипотензия, обмороки, коллапс.

Со стороны эндокринной системы: гипогликемия вплоть до гипогликемической комы.

Со стороны мочевыделительной системы: затруднение мочеиспускания, дизурия, задержка мочи. При длительном приеме в дозах, значительно превышающих рекомендованные, - нефротоксичность (интерстициальный нефрит, папиллярный некроз).

Со стороны дыхательной системы: диспноэ.

Дерматологические реакции: экзантема, буллезная сыпь, многоформная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны органов кроветворения: сульфгемоглобинемия. При длительном приеме в дозах, значительно превышающих рекомендованные, - апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз.

Прочие: повышение потоотделения, нарушение менструального цикла.

Парамагнитное контрастное средство для магнитно-резонансной визуализации (МРВ).

Гадобутрол представляет собой нейтральный комплекс гадолиния (III) с макроциклическим лигандом – дигидрокси-гидроксиметилпропилтетраазациклододекан-триуксусной кислотой (бутролом).

При использовании Т2*-взвешенных импульсных последовательностей индукция локальной негомогенности магнитного поля под влиянием сильного магнитного момента гадолиния при его высокой концентрации (болюсном введении) приводит к изменению сигнала от тканей (контрастирующему эффекту).

Гадобутрол даже в невысоких концентрациях вызывает значительное укорочение времени релаксации. Способность изменять время релаксации Т1 и Т2, определяемая по влиянию на время спин-решеточной и спин-спиновой релаксации протонов в плазме при рН=7 и температуре 40°C, составляет количественно примерно 5.6 л/ммоль × с и 6.5 л/ммоль × с соответственно. Способность влиять на время релаксации лишь в небольшой степени зависит от напряженности магнитного поля.

Комбинированный препарат с анальгезирующим действием.

Трамадол - синтетический опиоидный анальгетик, агонист опиоидных рецепторов. Активирует опиоидные рецепторы (мю-, дельта-, каппа-) на пре- и постсинаптических мембранах афферентных волокон ноцицептивной системы в головном мозге и ЖКТ. Обладает действием на головной и спинной мозг: способствует открытию К⁺- и Са²⁺-каналов, вызывает гиперполяризацию мембран и тормозит проведение болевых импульсов. Усиливает действие седативных средств.

Парацетамол - анальгетик-антипиретик. Блокирует циклооксигеназу в ЦНС, воздействуя на центры боли и терморегуляции. Не вызывает раздражение слизистой оболочки желудка и кишечника, не оказывает влияния на водно-солевой обмен, поскольку не воздействует на синтез простагландинов в периферических тканях.

Парацетамол обеспечивает быстрое наступление анальгезирующего эффекта, в то время как трамадол - пролонгирование анальгезии. Синергизм анальгезирующего действия двух компонентов снижает риск возникновения побочных эффектов.

Показатели фармакокинетики у человека пропорциональны вводимой дозе гадобутрола. Введенный в/в гадобутрол быстро распределяется во внеклеточном пространстве и в неизмененной форме выводится почками путем клубочковой фильтрации. Не связывается с белками плазмы.

Если доза гадобутрола не превышает 0.4 ммоль/кг массы тела, после начальной фазы распределения наступает фаза элиминации и его уровень в плазме уменьшается с T_1/2 1.81 ч (1.33-2.13 ч), что соответствует скорости выведения почками. При дозе гадобутрола 0.1 ммоль/кг массы тела через 2 мин после инъекции его уровень в плазме составлял 0.59 ммоль/л, а через 60 мин после инъекции – 0.3 ммоль/л. В течение 2 ч с мочой выводится более 50% введенной дозы, а в течение 12 ч – более 90%. Если введенная доза гадобутрола равна 0.1 ммоль/кг массы тела, то 100.3±2.6% этой дозы выводится из организма за 72 ч. Почечный клиренс гадобутрола у здоровых лиц составляет от 1.1 до 1.7 мл/мин × кг; таким образом, он сравним с клиренсом инулина, что свидетельствует о преимущественном выведении гадобутрола путем клубочковой фильтрации. Менее 0.1% введенного вещества выводится из организма с калом. Экстраренальное выведение препарата настолько незначительно, что может не учитываться.

Метаболиты в плазме и моче не обнаруживаются.

T_1/2 гадобутрола у пациентов с нарушением функции почек увеличивается пропорционально степени снижения клубочковой фильтрации. У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек гадобутрол полностью выводится с мочой в течение 72 ч. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек 80% введенной дозы выводится с мочой в течение 120 ч.

Всасывание

После приема внутрь активные компоненты быстро и почти полностью всасываются из ЖКТ. Всасывание трамадола происходит медленнее, чем парацетамола.

C_max парацетамола в плазме крови достигается в течение 1 ч и не изменяется при совместном применении с трамадолом. Биодоступность трамадола составляет примерно 75%, при повторном применении увеличивается до 90%.

Распределение

Связывание с белками плазмы трамадола - около 20%, V_d - около 0.9 л/кг. Относительно небольшая часть (до 20%) парацетамола связывается с белками плазмы.

Метаболизм

Трамадол метаболизируется в печени путем N- и О-деметилирования с последующей конъюгацией с глюкуроновой кислотой. Выявлено 11 метаболитов, из которых моно-O-десметилтрамадол (М₁) обладает фармакологической активностью.

Парацетамол метаболизируется преимущественно в печени.

Выведение

Средний T_1/2 метаболита трамадола составляет 4.7-5.1 ч, T_1/2 парацетамола - 2-3 ч.

Трамадол (около 30%) и его метаболиты (около 60%) выводятся преимущественно с мочой. Парацетамол и его конъюгаты выводятся также с мочой.

Данные о применении гадобутрола при беременности отсутствуют. Не рекомендуется применять при беременности за исключением случаев крайней необходимости.

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено эмбриотоксического или тератогенного действия гадобутрола в диагностических дозах. При исследовании гадобутрола в повторных дозах, только введение беременным животным в токсических дозах (превышающих диагностическую дозу в 8-17 раз) вызывало задержку развития эмбрионов и их летальность, но не приводило к тератогенности. В экспериментальных исследованиях установлено, что гадобутрол в минимальных количествах (менее 0.01% введенной дозы) выделяется с грудным молоком.

До настоящего времени не изучена возможность проникновения гадобутрола в грудное молоко у человека. Поэтому после введения гадобутрола грудное вскармливание должно быть прервано по меньшей мере на 24 ч.

У пациентов с известной повышенной чувствительностью к гадобутролу требуется особенно тщательная оценка соотношения риска и пользы применения.

Применение гадобутрола (как и других контрастных средств для в/в введения) может сопровождаться проявлениями повышенной чувствительности - анафилактоидными реакциями и другими проявлениями идиосинкразии, характеризующимися реакциями со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной системы или кожными реакциями, переходящими в тяжелые состояния, включая шок. Большинство этих реакций развивается в течение 0.5-1 ч после введения.

После проведения диагностической процедуры с гадобутролом (также как и после применения других контрастных средств), рекомендуется наблюдение за состоянием пациента.

При исследовании с применением гадобутрола (как и других контрастных средств для в/в введения) необходимо иметь лекарственные препараты и оснащение для проведения реанимационных мероприятий.

Имеется риск развития реакций повышенной чувствительности выше в случаях предшествующей реакции на контрастное средство, бронхиальной астме и аллергических заболеваниях в анамнезе.

Следует особенно тщательно оценивать соотношение риск/польза применения препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, поскольку в подобных случаях выведение контрастного вещества замедлено. В особо тяжелых случаях следует удалить гадобутрол из организма с помощью гемодиализа. После трех курсов диализа из организма выводится примерно 98% гадобутрола.

Сообщалось о случаях развития нефрогенного системного фиброза в связи с введением гадолинийсодержащих контрастных средств пациентам с острой или хронической почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1.73 м²); пациентам с острой почечной недостаточностью любой степени тяжести, вызванной печеночно-почечным синдромом, или в период до и после трансплантации печени.

Несмотря на то, что благодаря макроциклической структуре гадобутрол имеет очень высокую стабильность комплекса, существует возможность развития нефрогенного системного фиброза при применении гадобутрола. Поэтому у таких пациентов применять гадобутрол следует только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Перед введением гадобутрола следует контролировать функцию почек (сбор анамнеза и/или проведение лабораторных исследований).

Гадобутрол может быть удален из организма путем гемодиализа. В отношении пациентов, которые на момент введения гадобутрола уже получают гемодиализ, следует рассмотреть целесообразность немедленного начала гемодиализа после введения гадобутрола с целью ускорения элиминации контрастного вещества.

Особая осторожность требуется при применении у пациентов с низким порогом судорожной готовности.

У пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями гадобутрол следует применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза, т.к. информация, касающаяся этой категории больных, ограничена.

Пациенты должны быть проинформированы о необходимости строгого соблюдения режима дозирования. В период приема Залдиара не следует применять другие препараты, содержащие трамадол или парацетамол, без назначения врача.

При длительном неконтролируемом применении Залдиара могут появиться симптомы лекарственной зависимости (раздражительность, фобии, нервозность, нарушения сна, психомоторная активность, тремор, дискомфорт со стороны ЖКТ). При резкой отмене препарата возможно появление признаков синдрома отмены.

У пациентов, имеющих склонность к злоупотреблению или возникновению зависимости, лечение должно проводиться под тщательным врачебным наблюдением в течение короткого периода времени.

В период лечения Залдиаром запрещается прием алкоголя. Риск развития нарушений функции печени возрастает у больных с алкогольным гепатозом.

Во время длительного приема препарата Залдиар необходим контроль картины периферической крови и функционального состояния печени.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения препаратом Залдиар следует воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При совместном применении Залдиара с опиоидными агонистами-антагонистами (бупренорфином, налбуфином, пентазоцином) анальгезирующий эффект снижается в результате конкурирующего действия на рецепторы и возникает риск синдрома отмены, поэтому использование данной комбинации не рекомендуется.

При терапии Залдиаром совместно с другими препаратами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС (например, снотворные средства или транквилизаторы), а также при одновременном приеме этанола побочные эффекты, характерные для трамадола, могут быть более выражены.

Налоксон, являясь антагонистом опиоидных рецепторов, активирует дыхание, устраняя вызываемую Залдиаром анальгезию.

Индукторы микросомального окисления (в т.ч. карбамазепин, фенитоин, этанол, барбитураты, рифампицин, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты) уменьшают анальгезирующий эффект Залдиара и его длительность.

Ингибиторы микросомального окисления (в т.ч. циметидин) при одновременном применении снижают риск гепатотоксического действия Залдиара.

Длительное использование барбитуратов снижает эффективность парацетамола.

Длительное совместное использование парацетамола и НПВС повышает риск развития нефропатии и почечного папиллярного некроза, наступления терминальной стадии почечной недостаточности. Одновременное длительное назначение парацетамола в высоких дозах и салицилатов повышает риск развития рака почки или мочевого пузыря.

Сопутствующее применение Залдиара с препаратами, понижающими порог судорожной готовности (например с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, трициклическими антидепрессантами, нейролептиками), может увеличить опасность возникновения судорог.

Залдиар при одновременном применении в течение длительного времени усиливает эффект непрямых антикоагулянтов (варфарин и другие кумарины), что увеличивает риск кровотечений.

Препараты, ингибирующие изофермент CYP3A4, такие как кетоконазол и эритромицин, могут замедлять метаболизм трамадола (N-деметилирование) и активного О-деметилированного метаболита.

Дифлунисал повышает концентрацию в плазме крови парацетамола на 50%, при этом усиливается риск развития гепатоксичности.

Хинидин повышает концентрацию в плазме крови трамадола и снижает концентрацию M₁ метаболита за счет конкурентного ингибирования изофермента CYP2D6.

Скорость всасывания парацетамола может быть увеличена при одновременном приеме метоклопрамида или домперидона и снижена при одновременном приеме колестирамина.

В случае острой передозировки препарата Залдиар, симптомы могут включать признаки и симптомы передозировки трамадола и/или парацетамола.

Симптомы передозировки трамадола: миоз, рвота, коллапс, кома, судороги, депрессия дыхательного центра, апноэ.

Симптомы передозировки парацетамола: острой - диарея, снижение аппетита; хронической - отек мозга, гипокоагуляция, развитие ДВС-синдрома, гипогликемия, метаболический ацидоз, аритмия, коллапс (острая передозировка развивается через 6-14 ч после приема парацетамола, хроническая - через 2-4 сут в случае превышения дозы). Редко молниеносно развивается нарушение функции печени, которое может осложняться почечной недостаточностью (почечный тубулярный некроз).

Лечение: промывание желудка, прием энтеросорбентов (активированный уголь, полифепан), поддержание функции сердечно-сосудистой системы, обеспечение проходимости дыхательных путей.

При возникновении угнетения дыхания (как синдрома передозировки трамадола) показано введение налоксона; судороги могут быть устранены применением диазепама. Трамадол минимально выводится из сыворотки крови путем гемодиализа или гемофильтрации, поэтому проведение только данных мероприятий для терапии передозировки является неэффективным.

При появлении симптомов передозировки парацетамола показано введение донаторов SH-групп и предшественников синтеза глутатиона (метионина - через 8-9 ч после передозировки и N-ацетилцистеина - через 12 ч). Необходимость в проведении дополнительных мероприятий (дальнейшее введение метионина, в/в введение N-ацетилцистеина) определяется в зависимости от концентрации парацетамола в крови, а также от времени, прошедшего после его приема.