Газива и Симбикорт Турбухалер

Хронический лимфолейкоз

• в комбинации с хлорамбуцилом у взрослых пациентов с ранее нелеченным хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) и с сопутствующими заболеваниями, при которых невозможно проведение терапии на основе флударабина в полной дозе.

Фолликулярная лимфома

• в комбинации с химиотерапией с последующей поддерживающей монотерапией препаратом Газива (при достижении как минимум частичной ремиссии) у взрослых пациентов с ранее нелеченной распространенной фолликулярной лимфомой (ФЛ) (стадия II с любыми нодальными и экстранодальными вовлечениями ≥7 см в диаметре, стадия III или IV);
• в комбинации с бендамустином и последующей поддерживающей монотерапией препаратом Газива у взрослых пациентов с ФЛ, не ответивших на лечение ритуксимабом или на лечение по содержащей ритуксимаб схеме, или у которых развилось прогрессирование заболевания во время или в течение 6 месяцев после такого лечения.

Доза 80/4.5 мкг

• бронхиальная астма, для достижения общего контроля заболевания, включая профилактику и облегчение симптомов, и снижение риска обострений.

Доза 160/4.5 мкг

• бронхиальная астма, для достижения общего контроля заболевания, включая профилактику и облегчение симптомов, и снижение риска обострений. Симбикорт Турбухалер подходит для терапии бронхиальной астмы любой степени тяжести, при целесообразности применения ингаляционных ГКС;
• ХОБЛ, в качестве симптоматической терапии у пациентов с постбронходилатационным ОФВ₁ <70% от должного и с обострениями в анамнезе, несмотря на регулярную терапию бронходилататорами.

Препарат Газива вводится квалифицированным медицинским персоналом.

Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.

Препарат Газива вводят только в/в капельно, через отдельный катетер. Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя!

Подготовку препарата к введению следует проводить в асептических условиях, т.к. препарат Газива не содержит противомикробных консервантов.

Следует использовать стерильную иглу и шприц для приготовления раствора для инфузий препарата Газива .

Для введения препарата Газива следует использовать только 0.9% раствор натрия хлорида. Не следует использовать другие растворители, в частности раствор декстрозы (5%).

Совместимость

Препарат Газива в виде раствора с концентрацией 0.4 мг/мл - 20 мг/мл совместим с инфузионными пакетами из поливинилхлорида, полиэтилена, полипропилена или полиолефина, с инфузионными системами из поливинилхлорида, полиуретана или полиэтилена, со встраиваемыми фильтрами из полиэфирсульфона, 3-ходовым запорным краном из поликарбоната, с катетерами из полиэфируретана.

Раствор препарата Газива нельзя замораживать и встряхивать.

Премедикация и профилактика синдрома лизиса опухоли (СЛО)

Пациентам с высокой опухолевой нагрузкой и/или с высоким содержанием лимфоцитов (>25×10⁹/л) и/или нарушением функции почек (КК <70 мл/мин) требуется профилактика СЛО, поскольку они находятся в группе риска развития СЛО. Профилактика включает адекватную гидратацию и назначение гипоурикемических препаратов (например, аллопуринола или других альтернативных препаратов) перед инфузией препарата Газива в соответствии со стандартной практикой. В случае если состояние пациента по-прежнему соответствует критериям СЛО, перед каждой последующей инфузией также необходимо проводить профилактику СЛО.

Премедикация и профилактика инфузионных реакций

Информация о проведении премедикации для снижения риска развития инфузионных реакций приведена в Таблице 1. Премедикация ГКС рекомендована для пациентов с фолликулярной лимфомой (ФЛ) и обязательна для пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) при первой инфузии. Премедикацию при последующих инфузиях и другие виды премедикации следует проводить как описано ниже.

Учитывая то, что одним из проявлений инфузионных реакций может быть понижение АД, следует рассмотреть возможность приостановки лечения антигипертензивными средствами в течение 12 ч перед каждой инфузией на протяжении инфузии и в течение 1 ч после ее окончания.

Таблица 1. Премедикация перед введением препарата Газива , необходимая для снижения риска развития инфузионных реакций (ИР)

¹ 100 мг преднизона/преднизолона или 20 мг дексаметазона или 80 мг метилпреднизолона. Не следует применять гидрокортизон, т.к. он не является эффективным для предотвращения ИР.

² Профилактическое в/в введение ГКС не требуется в том случае, если препарат Газива вводится в один день с комплексной химиотерапией, уже содержащей ГКС. В таком случае необходимо принять ГКС перорально как минимум за 60 мин до введения препарата Газива .

³ например, 1000 мг ацетаминофена/парацетамола.

⁴ например, 50 мг дифенгидрамина.

Стандартный режим дозирования

Хронический лимфолейкоз (в комбинации с хлорамбуцилом)

Цикл 1

Рекомендуемая доза препарата Газива составляет 1000 мг в/в в течение дня 1 и 2, далее в день 8 и день 15 1-го 28-дневного цикла, как указано в Таблице 2.

Для введения первой дозы препарата Газива необходимо подготовить два инфузионных пакета, содержащих 100 мг препарата для первой инфузии и 900 мг для второй инфузии.

В том случае, если при введении 100 мг препарата Газива не потребуется снизить скорость или прервать введение препарата, то 900 мг препарата Газива можно вводить в тот же день (без приостановки лечения) при условии, что в течение всей инфузии имеются соответствующие условия, необходимое время для проведения инфузии и медицинское наблюдение. Если введение 100 мг препарата пришлось прервать или изменить скорость, вводить 900 мг в тот же день нельзя (см. Таблицу 2).

Циклы 2-6

Рекомендуемая доза препарата Газива составляет 1000 мг с введением в день 1 каждого 28-дневного цикла лечения, как указано в Таблице 2.

Таблица 2. Введение препарата Газива при ХЛЛ

Режим дозирования хлорамбуцила

Применение препарата Газива в комбинации с хлорамбуцилом изучено для режима дозирования хлорамбуцила перорально в дозе 0.5 мг/кг в день 1 и день 15 каждого цикла терапии (циклы 1-6).

Пропуск дозы (ХЛЛ)

При пропуске запланированной дозы препарата Газива необходимо ввести препарат как можно раньше; не следует ждать следующего запланированного введения. Между введениями следует выдерживать рекомендуемый интервал.

Фолликулярная лимфома

Рекомендуемая доза препарата Газива составляет 1000 мг в/в как указано в Таблице 3.

Ранее нелеченная фолликулярная лимфома

• 6 28-дневных циклов в комбинации с бендамустином

или

• 6 21-дневных циклов в комбинации с CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон), затем 2 дополнительных цикла препарата Газива в монотерапии

или

• 8 21-дневных циклов в комбинации с CVP (циклофосфамид, винкристин, преднизолон). Пациенты с ранее нелеченной ФЛ, ответившие на терапию препаратом Газива в комбинации с химиотерапией с достижением полного или частичного ответа, должны продолжать поддерживающую терапию препаратом Газива в виде монотерапии в дозе 1000 мг 1 раз в 2 месяца не более 2 лет. При прогрессировании заболевания терапию препаратом Газива следует прекратить.

Рефрактерная/рецидивирующая фолликулярная лимфома

Пациентам с фолликулярной лимфомой, не ответившим на ритуксимаб-содержащую терапию или имевшим прогрессирование заболевания во время/после такой терапии, следует вводить препарат Газива в комбинации с бендамустином в течение 6 28- дневных циклов.

Пациенты с рефрактерной/рецидивирующей ФЛ, которые достигли полного или частичного ответа, или пациенты со стабильным заболеванием должны продолжать поддерживающую терапию препаратом Газива в виде монотерапии в дозе 1000 мг один раз в 2 месяца не более 2 лет. При прогрессировании заболевания терапию препаратом Газива следует прекратить.

Препарат Газива следует вводить со стандартной скоростью инфузии в цикле 1 (см. Таблицу 3). Пациентам, у которых не возникает инфузионных реакций ≥3 степени тяжести во время цикла 1, препарат Газива может вводиться в виде короткой (приблизительно 90 мин) инфузии, начиная с цикла 2 и далее (см. Таблицу 4).

Таблица 3. Введение препарата Газива при ФЛ

Таблица 4. Введение препарата Газива короткими инфузиями при ФЛ

Режим дозирования бендамустина при рефрактерной/рецидивирующей и ранее нелеченной фолликулярной лимфоме

Применение препарата Газива в комбинации с бендамустином изучено для режима дозирования бендамустина 90 мг/м²/сут в/в в дни 1 и 2 всех циклов терапии (циклы 1-6).

Режим дозирования циклофосфамида, винкристина, доксорубицина и преднизолона при ранее нелеченной фолликулярной лимфоме

Необходимо следовать рекомендациям по дозированию циклофосфамида, винкристина, доксорубицина и преднизолона (стандартные схемы CHOP и CVP), представленным в одобренных инструкциях по медицинскому применению данных препаратов и в специальной литературе.

Пропуск дозы (ФЛ)

При пропуске запланированной дозы препарата Газива необходимо ввести препарат как можно раньше; не следует ждать следующего запланированного введения или исключать пропущенную дозу.

Если проявления токсичности развиваются перед днем 8 или днем 15 цикла 1 и возникает необходимость отложить введение, необходимо дождаться разрешения симптомов и после этого ввести соответствующую дозу. В таких случаях с учетом возникшей задержки должны быть перенесены все последующие визиты и начало цикла 2.

Во время поддерживающей терапии для введения последующих доз следует придерживаться изначального графика введения препарата.

Коррекция дозы (все показания)

Изменение дозы препарата Газива не рекомендуется.

Рекомендации по изменению режима дозирования при возникновении симптоматических нежелательных явлений (включая инфузионные реакции) представлены в Таблице 5 и в разделе "Особые указания".

Таблица 5. Рекомендации по коррекции скорости инфузии при развитии инфузионных реакций (также см. раздел "Особые указания")

Особые группы пациентов

У пациентов пожилого и старческого возраста (≥65 лет) коррекция дозы не требуется

Эффективность и безопасность препарата Газива у детей и подростков младше 18 лет не установлена.

Коррекции дозы препарата Газива у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (КК ≥ 30 мл/мин) не требуется. Эффективность и безопасность препарата Газива у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени не установлены.

Эффективность и безопасность препарата Газива у пациентов с нарушением функции печени не установлены.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузий

Для введения первой дозы (1000 мг) препарата Газива в первом цикле ХЛЛ рекомендуется использовать 2 инфузионных пакета из ПВХ или полиолефина (не-ПВХ) разного размера, что позволит различать дозу 100 мг, предназначенную для введения в цикле 1 в день 1, и дозу 900 мг для введения в цикле 1 в день 1 или день 2 (см. Таблицу 6).

Из флакона отобрать 40 мл концентрата препарата Газива .

Ввести 4 мл концентрата в инфузионный пакет объемом 100 мл, а оставшиеся 36 мл концентрата - в инфузионный пакет объемом 250 мл, содержащий стерильный апирогенный 0.9% раствор натрия хлорида. Промаркировать каждый инфузионный пакет.

Таблица 6.

Введение препарата Газива в день 8 и день 15 цикла 1 и в день 1 циклов 2-6 терапии ХЛЛ и во все циклы терапии фолликулярной лимфомы

Из флакона отобрать 40 мл концентрата препарата Газива и ввести в инфузионный пакет из ПВХ или полиолефина (не-ПВХ), содержащий стерильный апирогенный 0.9% раствор натрия хлорида.

Пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая избыточного образования пены.

Следует визуально проверить приготовленный раствор для инфузий на предмет механических включений и изменения окраски.

С точки зрения микробиологической чистоты приготовленный раствор для инфузии следует использовать немедленно. В исключительных случаях приготовленный раствор может храниться не более 24 ч при температуре от 2° до 8°C, если приготовление раствора для инфузий происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор.

Приготовленный раствор препарата Газива физически и химически стабилен в течение 24 ч при температуре от 2° до 8°С, затем в течение 24 ч при комнатной температуре (≤30°С) и затем в течение не более 24 ч, во время которых должна быть завершена инфузия.

Для ингаляционного применения.

Доза 80/4.5 мкг

Симбикорт не предназначен для первоначального лечения бронхиальной астмы.

Подбор дозы препаратов, входящих в состав препарата Симбикорт , проводят индивидуально и в зависимости от степени тяжести заболевания. Это необходимо учитывать не только при начале лечения комбинированными препаратами, но и при изменении поддерживающей дозы препарата.

Пациенты должны находиться под постоянным контролем врача для адекватного подбора дозы препарата Симбикорт Турбухалер .

Симбикорт Турбухалер можно применять в соответствии с различными подходами к терапии:

• В - в качестве поддерживающей терапии и для купирования приступов/симптомов с противовоспалительным действием.
• С - в качестве поддерживающей терапии (фиксированная доза).

В. Симбикорт Турбухалер в качестве поддерживающей терапии и для купирования приступов/симптомов с противовоспалительным действием

При необходимости поддерживающей терапии комбинацией ингаляционного ГКС и агониста β₂-адренорецепторов длительного действия, пациент может принимать Симбикорт Турбухалер в качестве поддерживающей терапии и в дополнение для купирования приступов/симптомов с противовоспалительным действием. Пациенту необходимо постоянно иметь при себе Симбикорт для облегчения симптомов.

Симбикорт в качестве поддерживающей терапии и для купирования приступов/симптомов с противовоспалительным действием в особенности показан пациентам с:

• недостаточным контролем бронхиальной астмы и необходимостью в частом использовании препаратов для купирования приступов/симптомов;
• наличием в анамнезе обострений бронхиальной астмы, требовавших медицинского вмешательства.

Взрослые и подростки (12 лет и старше)

Рекомендуемая доза для поддерживающей терапии 2 ингаляции/сут (по 1 ингаляции утром и вечером или 2 ингаляции однократно только утром или только вечером). При возникновении симптомов принимается 1 дополнительная ингаляция. При дальнейшем нарастании симптомов в течение нескольких минут назначается еще 1 дополнительная ингаляция, но не более 6 ингаляций для купирования 1 приступа.

Обычно не требуется назначения более 8 ингаляций/сут, однако можно увеличить число ингаляций до 12 в сутки на непродолжительное время. Пациентам, получающим более 8 ингаляций/сут, рекомендовано обратиться за медицинской помощью для пересмотра терапии.

Требуется тщательный контроль за дозозависимыми побочными эффектами у пациентов, использующих большое количество ингаляций для купирования приступов.

Дети в возрасте до 12 лет

Симбикорт Турбухалер в качестве поддерживающей терапии и для купирования приступов/симптомов с противовоспалительным действием не рекомендуется детям в возрасте до 12 лет.

С. Симбикорт Турбухалер в качестве поддерживающей терапии (фиксированная доза)

При необходимости поддерживающей терапии комбинацией ингаляционного ГКС и агониста β₂-адренорецепторов длительного действия пациент может принимать Симбикорт Турбухалер в фиксированной суточной дозе и использовать отдельный бронходилататор короткого действия для облегчения симптомов.

Взрослым (18 лет и старше) назначают 1-2 ингаляции 2 раза/сут. При необходимости возможно увеличение дозы до 4 ингаляций 2 раза/сут. Подросткам в возрасте 12-17 лет - 1-2 ингаляции 2 раза/сут; детям в возрасте 6-11 лет - 1-2 ингаляции 2 раза/сут. Детям в возрасте до 6 лет Симбикорт Турбухалер не рекомендован.

Дозу следует снизить до наименьшей, на фоне которой сохраняется оптимальный контроль симптомов бронхиальной астмы. После достижения оптимального контроля симптомов бронхиальной астмы при приеме препарата 2 раза/сут рекомендуется титровать дозу до минимальной эффективной, вплоть до приема препарата 1 раз/сут в тех случаях, когда, по мнению врача, пациенту требуется поддерживающая терапия бронходилататором длительного действия в комбинации с ингаляционным ГКС.

В том случае, если отдельным пациентам требуется иная комбинация доз действующих веществ, чем в препарате Симбикорт Турбухалер , следует назначить бета₂-адреномиметики и/или ГКС в отдельных ингаляторах.

Увеличение частоты использования бета₂-адреномиметиков короткого действия является показателем ухудшения общего контроля заболевания и требует пересмотра противоастматической терапии.

Нет необходимости в специальном подборе дозы препарата для пациентов пожилого возраста.

Нет данных о применении препарата Симбикорт пациентами с почечной или печеночной недостаточностью. Т.к. будесонид и формотерол, главным образом, выводятся при участии печеночного метаболизма, то у пациентов с тяжелым циррозом печени можно ожидать замедления скорости выведения препарата.

Доза 160/4.5 мкг

Бронхиальная астма

Подбор дозы препаратов, входящих в состав препарата Симбикорт , происходит индивидуально и в зависимости от степени тяжести заболевания. Это необходимо учитывать не только при начале лечения комбинированными препаратами, но и при изменении поддерживающей дозы препарата.

Пациенты должны находиться под постоянным контролем врача для адекватного подбора дозы препарата Симбикорт Турбухалер .

Симбикорт Турбухалер можно применять в соответствии с различными подходами к терапии:

• А - для купирования приступов/симптомов с противовоспалительным действием (пациенты с бронхиальной астмой легкой степени тяжести).
• В - в качестве поддерживающей терапии и для купирования приступов/симптомов с противовоспалительным действием.

В качестве альтернативы Симбикорт Турбухалер можно применять в виде терапии в фиксированной дозе:

• С - в качестве поддерживающей терапии (фиксированная доза).

А. Симбикорт Турбухалер для купирования приступов/симптомов с противовоспалительным действием (пациенты с бронхиальной астмой легкой степени тяжести)

Симбикорт Турбухалер принимается по требованию для облегчения симптомов бронхиальной астмы при их развитии и для профилактики бронхоконстрикции, вызванной аллергенами или физической нагрузкой (или для профилактики симптомов в ситуациях, по оценке пациента способных спровоцировать приступ бронхиальной астмы). Формотерол, действующее вещество препарата Симбикорт Турбухалер , обеспечивает быстрое начало действия (в течение 1-3 мин) с длительной бронходилатацией (как минимум 12 ч после приема однократной дозы) при обратимой обструкции дыхательных путей. Пациенту необходимо постоянно иметь при себе Симбикорт Турбухалер для облегчения симптомов.

Врачу следует обсудить экспозицию аллергена и объем физической нагрузки с пациентом и учитывать их при рекомендации частоты приема препарата.

Взрослые и подростки (12 лет и старше)

Пациенты должны принимать 1 ингаляцию по требованию при развитии симптомов и для профилактики бронхоконстрикции, вызванной аллергенами или физической нагрузкой, для контроля бронхиальной астмы. При дальнейшем нарастании симптомов в течение нескольких минут назначается еще 1 дополнительная ингаляция, но не более 6 ингаляций для купирования 1 приступа.

Обычно не требуется более 8 ингаляций/сут, однако можно увеличить число ингаляций до 12 в сутки на непродолжительное время. Пациентам, получающим более 8 ингаляций/сут, рекомендовано обратиться за медицинской помощью для повторной оценки состояния и пересмотра терапии бронхиальной астмы.

Требуется тщательный контроль за дозозависимыми побочными эффектами у пациентов, использующих большое количество ингаляций по требованию.

Дети в возрасте до 12 лет

Эффективность и безопасность препарата Симбикорт Турбухалер для купирования приступов/симптомов с противовоспалительным действием у данной категории пациентов не изучены.

В. Симбикорт Турбухалер в качестве поддерживающей терапии и для купирования приступов/симптомов с противовоспалительным действием

При необходимости поддерживающей терапии комбинацией ингаляционного ГКС и агониста β₂-адренорецепторов длительного действия пациент может принимать Симбикорт Турбухалер в качестве поддерживающей терапии и в дополнение для купирования приступов/симптомов с противовоспалительным действием. Пациенту необходимо постоянно иметь при себе Симбикорт для облегчения симптомов.

Симбикорт в качестве поддерживающей терапии и для купирования приступов/симптомов с противовоспалительным действием в особенности показан пациентам с:

• недостаточным контролем бронхиальной астмы и необходимостью в частом использовании препаратов для купирования приступов/симптомов;
• наличием в анамнезе обострений бронхиальной астмы, требовавших медицинского вмешательства.

Врачу следует обсудить экспозицию аллергена и объем физической нагрузки с пациентом и учитывать их при рекомендации частоты приема препарата.

Взрослые и подростки (12 лет и старше)

Пациенты должны принимать 1 ингаляцию по требованию при развитии симптомов и для профилактики бронхоконстрикции, вызванной аллергенами или физической нагрузкой, для контроля бронхиальной астмы. При дальнейшем нарастании симптомов в течение нескольких минут назначается еще 1 дополнительная ингаляция, но не более 6 ингаляций для купирования 1 приступа. Пациенты также принимают рекомендованную поддерживающую дозу – 2 ингаляции/сут, по 1 ингаляции утром и вечером или 2 ингаляции однократно только утром или только вечером. Для некоторых пациентов может быть назначена поддерживающая доза 2 ингаляции 2 раза/сут.

Обычно не требуется назначения более 8 ингаляций/сут, однако можно увеличить число ингаляций до 12 в сутки на непродолжительное время. Пациентам, получающим более 8 ингаляций/сут, рекомендовано обратиться за медицинской помощью для повторной оценки и пересмотра поддерживающей терапии.

Требуется тщательный контроль за дозозависимыми побочными эффектами у пациентов, использующих большое количество ингаляций по требованию.

Дети в возрасте до 12 лет

Симбикорт Турбухалер в качестве поддерживающей терапии и для купирования приступов/симптомов с противовоспалительным действием не рекомендуется данной категории пациентов.

С. Симбикорт Турбухалер в качестве поддерживающей терапии (фиксированная доза)

При необходимости поддерживающей терапии комбинацией ингаляционного ГКС и агониста β₂-адренорецепторов длительного действия, пациент может принимать Симбикорт Турбухалер в фиксированной суточной дозе и использовать отдельный бронходилататор короткого действия для облегчения симптомов.

Взрослым (18 лет и старше) назначают 1-2 ингаляции 2 раза/сут. При необходимости возможно увеличение дозы до 4 ингаляций 2 раза/сут. Подросткам в возрасте 12-17 лет - 1-2 ингаляции 2 раза/сут. Для детей в возрасте 6-11 лет доступен препарат в меньшей дозировке (80/4.5 мкг/доза). Симбикорт Турбухалер не рекомендован детям в возрасте до 6 лет.

Дозу следует снизить до наименьшей, на фоне которой сохраняется оптимальный контроль симптомов бронхиальной астмы. После достижения оптимального контроля симптомов бронхиальной астмы при приеме препарата 2 раза/сут, рекомендуется титровать дозу до минимальной эффективной, вплоть до приема препарата 1 раз/сут в тех случаях, когда, по мнению врача, пациенту требуется поддерживающая терапия бронходилататором длительного действия в комбинации с ингаляционным ГКС.

В том случае, если отдельным пациентам требуется иная комбинация доз действующих веществ, чем в препарате Симбикорт Турбухалер , следует назначить бета₂-адреномиметики и/или ГКС в отдельных ингаляторах.

Увеличение частоты использования бета₂-адреномиметиков короткого действия является показателем ухудшения общего контроля над заболеванием и требует пересмотра противоастматической терапии.

ХОБЛ

Взрослым назначают 2 ингаляции 2 раза/сут.

Нет необходимости в специальном подборе дозы препарата для пациентов пожилого возраста.

Нет данных о применении препарата Симбикорт пациентами с почечной или печеночной недостаточностью. Т.к. будесонид и формотерол, главным образом, выводятся при участии печеночного метаболизма, у пациентов с тяжелым циррозом печени можно ожидать замедления скорости выведения препарата.

Способ применения Турбухалера

Механизм действия Турбухалера: при вдыхании пациентом через мундштук препарат поступает в дыхательные пути.

Необходимо инструктировать пациента:

• внимательно изучить инструкцию по применению Турбухалера;
• вдыхать сильно и глубоко через мундштук, чтобы гарантировать попадание оптимальной дозы препарата в легкие;
• никогда не выдыхать через мундштук;
• полоскать рот водой после ингаляции поддерживающих доз для снижения риска развития кандидоза слизистой оболочки полости рта и глотки. Также необходимо полоскать рот водой после проведения ингаляций для купирования симптомов в случае развития кандидоза слизистой оболочки полости рта и глотки.

Пациент может не почувствовать вкус или не ощутить препарат после использования Турбухалера, что обусловлено небольшим количеством доставляемого вещества.

Инструкция по применению Турбухалера

Турбухалер – многодозовый ингалятор, позволяющий дозировать и вдыхать препарат в очень маленьких дозах (рис. 1).

Когда пациент делает вдох, порошок из Турбухалера доставляется в легкие. Поэтому важно сильно и глубоко вдохнуть через мундштук.

Подготовка Турбухалера к первому использованию

Перед первым использованием Турбухалера его необходимо подготовить к работе.

1. Отвинтить и снять крышку.
2. Следует держать ингалятор вертикально красным дозатором вниз (рис. 2). Не держать ингалятор за мундштук при поворачивании дозатора. Повернуть дозатор до упора в одном направлении (неважно, по часовой стрелке или против часовой стрелки), а затем также до упора в противоположном направлении. Во время поворота дозатора послышится щелчок. Выполнить описанную процедуру дважды.

Теперь ингалятор готов к использованию. Не следует повторять данную процедуру подготовки Турбухалера к работе перед каждым использованием. Для того чтобы принять препарат, необходимо следовать инструкции, приведенной ниже.

Как использовать Симбикорт Турбухалер

Для приема одной дозы необходимо следовать процедуре, описанной ниже.

1. Отвинтить и снять крышку.
2. Следует держать ингалятор вертикально красным дозатором вниз (рис. 2). Не держать ингалятор за мундштук при поворачивании дозатора. Для того чтобы отмерить дозу, необходимо повернуть дозатор до упора в одном направлении (неважно, по часовой стрелке или против часовой стрелки), а затем также до упора в противоположном направлении. Во время поворота дозатора послышится щелчок.
3. Выдохнуть. Не выдыхать через мундштук.
4. Осторожно поместить мундштук между зубами, сжать губы и вдохнуть сильно и глубоко через рот (рис. 3). Мундштук не жевать и не сжимать зубами.

1. Перед тем как выдохнуть, необходимо вынуть ингалятор изо рта.
2. Если требуется ингаляция более чем одной дозы, повторить шаги 2-5.
3. Закрыть ингалятор крышкой, проверить, чтобы крышка ингалятора была тщательно завинчена.
4. Прополоскать рот водой, не глотая.

Важно!

Не следует пытаться снять мундштук, поскольку он закреплен на ингаляторе и не снимается. Мундштук Турбухалера вращается, но не следует поворачивать его без необходимости.

Поскольку количество вдыхаемого порошка очень мало, можно не почувствовать вкус порошка после ингаляции.

Однако, если пациент следовал инструкции, то он может быть уверен в том, что вдохнул (ингалировал) необходимую дозу препарата.

Если пациент перед принятием препарата по ошибке повторил процедуру для загрузки ингалятора больше чем один раз, при ингаляции он все равно получит одну дозу препарата. В то время как индикатор доз покажет общее количество отмеренных доз.

Звук, который можно услышать, встряхивая ингалятор, производится осушающим агентом, а не лекарством.

Как узнать, когда ингалятор должен быть заменен

Индикатор доз (рис. 4) показывает приблизительное количество доз, оставшихся в ингаляторе, отсчет доз заполненного Турбухалера начинается с 60-й или 120-й дозы (в зависимости от общего количества доз приобретенного Турбухалера).

Индикатор показывает интервал в 10 доз, поэтому он не показывает каждую отмеренную (загруженную) дозу.

Пациент может быть уверен, что Турбухалер доставляет необходимую дозу препарата, даже если пациент не замечает изменения в окне индикатора доз.

Появление красного фона в окне индикатора доз означает, что в Турбухалере осталось 10 доз препарата. При появлении цифры 0 на красном фоне в середине окна индикатора доз (рис. 5) ингалятор должен быть заменен на новый.

Следует обратить внимание, что даже когда окно индикатора доз показывает цифру 0, дозатор продолжает поворачиваться. Однако индикатор доз прекращает фиксировать количество доз (перестает двигаться) и в окне доз ингалятора остается цифра 0.

Очистка

Регулярно (раз в неделю) следует очищать мундштук снаружи сухой тканью.

Не следует использовать воду или другие жидкости для очистки мундштука.

Утилизация

Необходимо соблюдать осторожность с использованным ингалятором, следует помнить о том, что внутри ингалятора может оставаться некоторое количество препарата.

• повышенная чувствительность к обинутузумабу и к другим компонентам препарата;
• активный гепатит В и/или другие инфекции в активной фазе;
• нарушения функции почек тяжелой степени при хроническом лимфолейкозе (КК < 30 мл/мин) и при фолликулярной лимфоме (КК < 40 мл/мин) (эффективность и безопасность применения не установлены);
• нарушения функции печени (эффективность и безопасность применения не установлены);
• вакцинация живыми вирусными вакцинами;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей не установлены).

С осторожностью

Хронические и рецидивирующие инфекции в анамнезе.

• повышенная чувствительность к будесониду, формотеролу или ингалируемой лактозе;
• детский возраст до 6 лет;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция).

С осторожностью: туберкулез легких (активная или неактивная формы), грибковые, вирусные или бактериальные инфекции органов дыхания, тиреотоксикоз, феохромоцитома, сахарный диабет, снижение функции коры надпочечников, неконтролируемая гипокалиемия, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз, тяжелая артериальная гипертензия, аневризма любой локализации или другие тяжелые сердечно-сосудистые заболевания (ИБС, тахиаритмия или сердечная недостаточность тяжелой степени), удлинение интервала QT (прием формотерола может вызвать удлинение интервала QT_с).

Профиль безопасности препарата Газива основан на данных клинического изучения препарата у пациентов с различными гематологическими заболеваниями (включая ХЛЛ и индолентную НХЛ; всего около 4900 пациентов). Преимущественно препарат применялся в комбинации с режимами химиотерапии (CHOP, CVP, хлорамбуцил или бендамустин). Наиболее серьезными нежелательными реакциями (НР) являлись:

• инфузионные реакции, наиболее часто встречавшиеся у пациентов с ХЛЛ (см. раздел "Особые указания");
• синдром лизиса опухоли, наиболее часто встречавшийся у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой и/или высоким содержанием лимфоцитов в периферической крови и/или нарушением функции почек (см раздел "Особые указания");
• тромбоцитопения, в некоторых случаях имевшая летальный исход в цикле 1 (см раздел "Особые указания").

Наиболее часто встречающимися нежелательным реакциями у пациентов независимо от заболевания были инфузионные реакции, нейтропения, диарея, запор и кашель.

В перечне ниже представлены нежелательные реакции, связанные с применением препарата Газива в комбинации с различными режимами химиотерапии и по различным показаниям. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10) и нечасто (≥1/1000 и <1/100). НР отнесены к той или иной категории на основании наиболее высокой частоты (различие ≥2% по сравнению с соответствующей группой сравнения), которая наблюдалась в любом из основных клинических исследований препарата Газива . Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA.

В каждой категории нежелательные реакции указаны в порядке убывания частоты.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: очень часто - инфузионные реакции^*.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия; часто - фебрильная нейтропения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей, синусит, инфекции мочевыводящих путей, опоясывающий лишай (Herpes zoster), пневмония, назофарингит; часто - ринит, герпес слизистой оболочки полости рта, грипп, легочная инфекция, фарингит.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель; часто - боль в ротоглотке, заложенность носа, ринорея.

Со стороны обмена веществ: часто - гипокалиемия, синдром лизиса опухоли, гиперурикемия.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - артралгия, боль в спине, боли в конечностях; часто - боли в костях, скелетно-мышечные боли в грудной клетке.

Нарушения психики: очень часто - бессонница; часто - тревожность, депрессия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - недержание мочи, дизурия.

Со стороны сосудов: часто - повышение АД.

Со стороны сердца: часто - фибрилляция предсердий.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - базальноклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома кожи.

Со стороны ЖКТ: очень часто - запор, диарея; часто - диспепсия, геморрой.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, зуд; часто - экзема.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны показателей лабораторных и инструментальных исследований: часто - снижение числа нейтрофилов, увеличение массы тела, снижение числа лейкоцитов.

Общие реакции и нарушения в месте введения: очень часто - утомляемость, повышение температуры тела, астения; часто - боль в груди.

*Определяется как любое связанное с терапией нежелательное явление, возникшее во время или в течение 24 ч после инфузии.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфузионные реакции

Наиболее часто (≥5%) наблюдались следующие симптомы инфузионных реакций (ИР): тошнота, рвота, диарея, головная боль, головокружение, утомляемость, озноб, повышение температуры тела, понижение АД, "приливы", повышение АД, тахикардия, одышка и дискомфорт в области грудной клетки.

Кроме того, сообщалось о симптомах ИР со стороны дыхательной системы, таких как бронхоспазм, раздражение горла и гортани, хрипы, отек гортани и со стороны сердца - фибрилляция предсердий

Хронический лимфолейкоз

Частота инфузионных реакций составляет 65% при введении первой дозы (1000 мг). У 20% пациентов наблюдались ИР 3-4 степени тяжести. У 7% пациентов ИР послужили причиной прекращения лечения препаратом Газива . Частота ИР при последующих введениях составила соответственно 3% после второй дозы препарата Газива (1000 мг) и 1% после введения последующих доз. ИР 3-4 степени тяжести наблюдались только при введении первых 1000 мг препарата Газива . При последующих введениях ИР 3-5 степени не наблюдалось.

Комплекс мер по предупреждению ИР (см. раздел "Режим дозирования") позволяет снизить частоту ИР за исключением ИР 3-4 степени тяжести.

Неходжкинская лимфома

В цикле 1 общая частота возникновения ИР была выше у пациентов, получавших препарат Газива в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами из соответствующих групп сравнения. У пациентов, получавших препарат Газива в комбинации с химиотерапией, частота возникновения ИР была самой высокой в день 1, постепенно снижалась при последующих инфузиях и продолжала снижаться во время поддерживающей монотерапии препаратом Газива .

В целом у 4% пациентов развились ИР, послужившие причиной прекращения лечения препаратом Газива .

В клиническом исследовании, разработанном для изучения профиля безопасности коротких (приблизительно 90 мин) инфузий после цикла 1 у пациентов с ранее нелеченной ФЛ, частота, тяжесть и типы симптомов ИР были аналогичны тем, что наблюдались у пациентов, получавших инфузии со стандартной скоростью введения.

Нейтропения и инфекции

Хронический лимфолейкоз

Частота развития нейтропении на фоне терапии препаратом Газива в комбинации с хлорамбуцилом составляет 40.7%, при этом частота развития инфекций составляет 38%. Нейтропения разрешалась спонтанно или после терапии гранулоцитарным колониестимулирующим фактором. Инфекционные осложнения 3-5 степени тяжести наблюдались у 12% пациентов, а частота случаев с летальным исходом была <1%. Также сообщалось о случаях длительной нейтропении (2%) и нейтропении с поздней манифестацией (16%).

Неходжкинская лимфома

Нейтропения возникала чаще у пациентов, получавших лечение препаратом Газива в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами из контрольных популяций, а риск ее развития был повышен в периоде индукции.

Частота длительной нейтропении и нейтропении с поздним началом при лечении препаратом Газива и химиотерапией составляла соответственно 3% и 7%.

Частота возникновения инфекций составляла 78% при лечении препаратом Газива в комбинации с химиотерапией (явления 3-5 степени тяжести отмечались у 22%, и летальные исходы зарегистрированы у 3% пациентов).

Среди пациентов, получивших профилактическое лечение гранулоцитарным колониестимулирующим фактором, инфекции 3-5 степени тяжести встречались реже.

Тромбоцитопения и кровотечения

Хронический лимфолейкоз

Общая частота развития тромбоцитопении на фоне терапии препаратом Газива в комбинации с хлорамбуцилом составила 15.4%, при этом острая тромбоцитопения, развивающаяся в течение 24 ч после инфузии, наблюдалась у 4% пациентов. Частота кровотечений составила 8%. О фатальных случаях кровотечений сообщалось только в первом цикле терапии у 1% пациентов. Причинно-следственная связь между тромбоцитопенией и развитием кровотечений не установлена.

Неходжкинская лимфома

Тромбоцитопения возникала с повышенной частотой в цикле 1 при лечении препаратом Газива в комбинации с химиотерапией. Тромбоцитопения, развивающаяся в течение инфузии или не позднее 24 ч после инфузии (острая тромбоцитопения), чаще наблюдалась у пациентов, получавших терапию препаратом Газива в комбинации с химиотерапией, чем у пациентов из групп сравнения. Частота нежелательных явлений кровотечений была схожей во всех группах лечения. Частота кровотечений всех степеней тяжести и кровотечений 3-5 степени тяжести составила 12% и 4%, соответственно. Частота случаев кровотечений с летальным исходом составила менее 1%, при этом в цикле 1 таких явлений не возникало.

Нарушения коагуляции, включая синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром)

Сообщалось о случаях развития ДВС-синдрома у пациентов с фолликулярной лимфомой и хроническим лимфолейкозом, получавших терапию препаратом Газива . В некоторых случаях явления были связаны с ИР и/или СЛО. Специфичных исходных факторов риска развития ДВС-синдрома выявлено не было. Сообщалось о 3 пациентах, у которых развился ДВС-синдром (у одного пациента – серьезное явление, у 2 – несерьезное) среди 1135 пациентов, получавших терапию препаратом Газива в трех крупнейших контролируемых исследованиях терапии фолликулярной лимфомы и хронического лимфолейкоза, спонсированных компанией. Все явления были отмечены в группе терапии обинутузумабом, в группах сравнения ни одного явления зарегистрировано не было. Все явления произошли в течение 1-2 дней после первой инфузии. Все пациенты продолжили лечение (см. раздел "Особые указания").

Прогрессирующая мультиочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Прогрессирующая мультиочаговая лейкоэнцефалопатия зарегистрирована у пациентов, получавших препарат Газива .

Реактивация вируса гепатита В

Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В на фоне терапии препаратом Газива .

Прогрессирование сопутствующих заболеваний сердца

На фоне терапии препаратом Газива наблюдались случаи нарушения функции сердца, в т.ч. с летальным исходом.

Перфорация органов ЖКТ

Сообщалось о случаях перфорации органов ЖКТ у пациентов, получающих препарат Газива , преимущественно по поводу неходжкинской лимфомы.

Поддерживающая терапия у пациентов с индолентной НХЛ

У пациентов с рефрактерной/рецидивирующей иНХЛ во время поддерживающей монотерапии препаратом Газива , проводимой после индукционной терапии препаратом Газива в комбинации с бендамустином, самыми частыми нежелательными реакциями были кашель (20.3%), нейтропения (12.7%), инфекции верхних дыхательных путей (12.0%), диарея (10.1%), бронхит (9.5%), синусит (9.5%), тошнота (8.9%), утомляемость (8.9%), инфузионные реакции (8.2%), инфекция мочевыводящих путей (7.0%), назофарингит (7.0%), повышение температуры тела (7.0%), артралгия (6.3%), рвота (5.7%), сыпь (5.7%), пневмония (5.1%), одышка (5.1%) и боли в конечностях (5.1%). Самыми частыми нежелательными реакциями 3-5 степени тяжести были нейтропения (10.8%), фебрильная нейтропения (1.9%) и анемия, тромбоцитопения, пневмония, сепсис, инфекция верхних дыхательных путей и инфекция мочевыводящих путей (все с частотой 1.3%).

Изменения лабораторных показателей

Транзиторное повышение активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, ЩФ) в сыворотке крови наблюдалось вскоре после первой инфузии препарата Газива .

На фоне совместного назначения двух препаратов не было отмечено увеличения частоты возникновения побочных реакций.

Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с приемом препарата, являются такие фармакологически ожидаемые для бета₂-адреномиметиков нежелательные побочные явления, как тремор и тахикардия, которые обычно имеют умеренную степень выраженности и проходят через несколько дней после начала лечения.

В ходе применения будесонида при ХОБЛ кровоподтеки и пневмония встречались с частотой 10% и 6% соответственно, по сравнению с 4% и 3% в группе с плацебо (р>0.001 и р>0.01 соответственно).

Со стороны нервной системы: часто (>1/100, <1/10) - головная боль; нечасто (>1/1000, <1/100) - психомоторное возбуждение, беспокойство, тошнота, головокружение, нарушения сна; очень редко (<1/10000) - депрессия, нарушения поведения (главным образом, у детей), нарушения вкуса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто (>1/100, <1/10) - ощущение сердцебиения; нечасто (>1/1000, <1/100) - тахикардия; редко (>1/10000, <1/1000) - аритмия (например, фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия, экстрасистолия); очень редко (<1/10000) - стенокардия, колебания АД.

Со стороны костно-мышечной системы: часто (>1/100, <1/10) - тремор; нечасто (>1/1000, <1/100) - мышечные судороги.

Со стороны дыхательной системы: часто (>1/100, <1/10) - кандидоз слизистой оболочки полости рта и глотки, кашель, осиплость голоса, легкое раздражение в горле; редко (>1/10000, <1/1000) - бронхоспазм.

Дерматологические реакции: нечасто (>1/1000, <1/100) - кровоподтеки; редко (>1/10000, <1/1000) - дерматит, экзантема, зуд.

Аллергические реакции: редко (>1/10000, <1/1000) - реакции гиперчувствительности немедленного и замедленного типа (например, крапивница, ангионевротический отек, анафилактические реакции).

Метаболические нарушения: редко (>1/10000, <1/1000) - гипокалиемия; очень редко (<1/10000) - гипергликемия, симптомы системного действия ГКС (включая гипофункцию надпочечников).

Системное действие ингаляционных ГКС может наблюдаться при приеме препарата в высоких дозах в течение продолжительного времени.

Применение бета₂-адреномиметиков может приводить к увеличению содержания в крови инсулина, свободных жирных кислот, глицерола, кетоновых производных.

Механизм действия

Обинутузумаб представляет собой рекомбинантное, гуманизированное, моноклональное антитело II типа с модифицированной схемой гликозилирования, принадлежащее к классу IgG1 и обладающее специфичностью к антигену CD20. Обинутузумаб избирательно взаимодействует с внеклеточным участком трансмембранного антигена CD20, расположенного на поверхности нормальных и злокачественных зрелых В-лимфоцитов и их предшественников, при этом не связывается со стволовыми гемопоэтическими клетками, про-В-лимфоцитами, плазматическими клетками, а также другими нормальными тканями.

Благодаря модификации схемы гликозилирования Fc-фрагмента обинутузумаб обладает повышенным сродством к рецепторам FcγRIII на поверхности эффекторных клеток иммунной системы, в частности натуральных киллеров, макрофагов и моноцитов, по сравнению с антителами, не прошедшими такую модификацию.

Обинутузумаб напрямую индуцирует гибель клеток, опосредует антитело-зависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и антителозависимый клеточный фагоцитоз (АЗКФ) путем привлечения FcγRIII-положительных эффекторных клеток иммунной системы. Кроме того, обинутузумаб в низкой степени индуцирует комплемент-зависимую цитотоксичность (КЗЦ). Применение обинутузумаба приводит к значительному угнетению B-клеток и противоопухолевой эффективности. По сравнению с анти-CD20 антителами I типа обинутузумаб (антитело II типа) обладает повышенной способностью к прямой индукции гибели клеток на фоне пониженной способности вызывать КЗЦ. Благодаря модификации схемы гликозилирования обинутузумаб более эффективно индуцирует АЗКЦ и АЗКФ по сравнению с анти-CD20 антителами, не прошедшими такую модификацию, что проявляется в более выраженном истощении пула В-клеток и повышенной противоопухолевой активности.

Истощение пула CD19+ В-клеток (до значений <0.07×10⁹/л) наблюдалось у 91% пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) после завершения терапии обинутузумабом в комбинации с хлорамбуцилом и сохранялось в течение 6 месяцев.

Восстановление числа В-клеток происходило в течение 12-18 месяцев у 35% пациентов при отсутствии прогрессирования и у 13% пациентов с прогрессированием заболевания.

В опорном клиническом исследовании у пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой у 97% оцениваемых пациентов, получающих препарат Газива , отмечалось истощение пула B-клеток в конце терапии, а у 97% пациентов истощение сохранялось более 6 месяцев после введения последней дозы. Восстановление числа B-клеток наблюдалось в течение 12-18 месяцев у 11% оцениваемых пациентов.

Иммуногенность

Тестирование на наличие антител к лекарственному препарату (антитерапевтических антител, АТА) проводилось в различных временных точках у пациентов с ХЛЛ. У 10 из 146 пациентов, получавших препарат Газива , были обнаружены антитела к препарату через 12 месяцев после завершения последнего цикла терапии. У пациентов не выявлено случаев анафилаксии или реакций гиперчувствительности, связанных с АТА, или негативного влияния на клинический ответ.

У пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой не отмечалось образования HAHA (антител человека к антителам человеческого происхождения - Human Anti-Human Antibody) по сравнению с исходным уровнем. У 0.2% пациентов с ранее нелеченной фолликулярной лимфомой развивались HAHA на момент завершения индукции.

Несмотря на то, что клиническая значимость HAHA неизвестна, потенциальная взаимосвязь между развитием НАНА и клиническим течением заболевания не может быть исключена

Результаты анализа иммуногенности в значительной степени зависят от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, методология проведения анализа, чувствительность анализа к концентрации препарата Газива /антител в сыворотке крови, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, сопутствующие препараты и характер основного заболевания. Таким образом, сравнение частоты обнаружения антител к препарату Газива и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным.

Симбикорт содержит будесонид и формотерол, которые имеют разные механизмы действия и проявляют аддитивный эффект в отношении снижения частоты обострений бронхиальной астмы. Особые свойства будесонида и формотерола дают возможность использовать их комбинацию для купирования приступов/симптомов с противовоспалительным действием, или как поддерживающую терапию бронхиальной астмы.

Будесонид - ГКС, который после ингаляции оказывает быстрое (в течение нескольких часов) и дозозависимое противовоспалительное действие на дыхательные пути, уменьшая выраженность симптомов и частоту обострений бронхиальной астмы. При назначении будесонида в форме ингаляций отмечается меньшая частота возникновения серьезных нежелательных эффектов, чем при применении системных ГКС. Уменьшает выраженность отека слизистой оболочки бронхов, продукцию слизи, образование мокроты и гиперреактивность дыхательных путей. Точный механизм противовоспалительного действия ГКС неизвестен.

Формотерол - селективный агонист β₂-адренорецепторов. После ингаляции вызывает быстрое и длительное расслабление гладкой мускулатуры бронхов у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. Бронхолитическое действие является дозозависимым, наступает в течение 1-3 мин после ингаляции и сохраняется в течение как минимум 12 ч после приема разовой дозы.

Симбикорт Турбухалер : будесонид+формотерол

Бронхиальная астма

Клиническая эффективность препарата Симбикорт в качестве терапии для купирования приступов/симптомов с противовоспалительным действием: для купирования приступов/симптомов с противовоспалительным действием (терапия А) и в качестве поддерживающей терапии и для купирования приступов/симптомов с противовоспалительным действием (терапия В)

В целом в семь двойных слепых клинических исследований было включено 20140 пациентов с бронхиальной астмой, 7831 из которых были рандомизированы на терапию препаратом Симбикорт для купирования приступов/симптомов с противовоспалительным действием и с поддерживающей терапией (терапия B) или без нее (терапия A).

В двух исследованиях (SYGMA1 и SYGMA2) с участием 8064 пациентов с бронхиальной астмой легкой степени тяжести 3384 пациента получали Симбикорт для купирования приступов/симптомов с противовоспалительным действием (терапия А) в течение 12 месяцев.

В исследовании SYGMA2 Симбикорт 160/4.5 мкг при применении по требованию в ответ на симптомы (для купирования приступов/симптомов с противовоспалительным действием – терапия А) был сопоставим с поддерживающей дозой будесонида (1 ингаляция 200 мкг/доза 2 раза/сут) в сочетании с бета₂-адреномиметиком короткого действия по требованию в отношении частоты тяжелых обострений. Профилактика тяжелых обострений была достигнута с 75% снижением медианы стероидной нагрузки и без необходимости соблюдения поддерживающей терапии ингаляционными ГКС. В исследовании SYGMA1 Симбикорт для купирования приступов/симптомов с противовоспалительным действием обеспечивал статистически достоверное и клинически значимое снижение ежегодной частоты тяжелых обострений на 64% по сравнению с применением бета₂-адреномиметика короткого действия по требованию. Снижение ежегодной частоты среднетяжелых и тяжелых обострений составило 60%.

В исследовании SYGMA1 Симбикорт 160/4.5 мкг по требованию превосходил бета₂-адреномиметик короткого действия по требованию в отношении контроля над симптомами бронхиальной астмы, показано в среднем 34.4% и 31.1% недель с хорошим контролем бронхиальной астмы, соответственно, но был менее эффективен в сравнении с поддерживающей дозой будесонида (1 ингаляция 200 мкг/доза 2 раза/сут) в сочетании с бета₂-адреномиметиком короткого действия по требованию, со средними показателями 34.4% и 44.4% недель с хорошим контролем бронхиальной астмы, соответственно. Симбикорт для купирования приступов/симптомов с противовоспалительным действием превосходил бета₂-адреномиметик короткого действия по требованию в отношении улучшения контроля бронхиальной астмы (на основании результатов Опросника для оценки контроля над астмой из 5 пунктов (ACQ5)). Улучшение контроля заболевания было менее выраженным при применении препарата Симбикорт по требованию в сравнении с поддерживающей дозой будесонида (1 ингаляция 200 мкг/доза 2 раза/сут) в сочетании с бета₂-адреномиметиком короткого действия по требованию. Средняя разница эффекта терапии по ACQ5 не была клинически значимой в обоих сравнениях (оценивалась по разнице на 0.5 или более). Данные результаты наблюдались в условиях клинического исследования со значительно более высокой приверженностью поддерживающей терапии будесонидом, чем в реальной практике.

В исследованиях SYGMA улучшение функции легких относительно исходного уровня (средний пребронходилатационный ОФВ₁) было статистически значимо больше у пациентов, получавших Симбикорт для купирования приступов/симптомов с противовоспалительным действием, по сравнению с пациентами, получавшими бета₂-адреномиметик короткого действия по требованию. Статистически значимо меньшее улучшение функции легких отмечено при применении препарата Симбикорт по требованию по сравнению с поддерживающей дозой будесонида (1 ингаляция 200 мкг/доза 2 раза/сут) в сочетании с бета₂-адреномиметиком короткого действия по требованию. Для обоих сравнений средние различия эффекта терапии были небольшими (приблизительно от 30 до 55 мл, что соответствует приблизительно 2% от исходного среднего показателя).

В другой клинической программе, включавшей 12076 пациентов в 5 исследованиях, в ходе наблюдения за 4447 пациентами, получавшими терапию препаратом Симбикорт в качестве поддерживающей терапии и для купирования приступов/симптомов с противовоспалительным действием (терапия В) в течение от 6 до 12 месяцев, было отмечено статистически и клинически значимое уменьшение числа тяжелых обострений, увеличение периода времени до наступления первого обострения в сравнении с комбинацией препарата Симбикорт или будесонида в качестве поддерживающей терапии и бета₂-адреностимулятора для купирования приступов. Также отмечался эффективный контроль над симптомами заболевания, легочной функцией и снижение частоты назначения ингаляций для купирования приступов. Не было выявлено развития толерантности к назначенной терапии.

По результатам 6 двойных слепых исследований с участием 14385 пациентов с бронхиальной астмой (из них 1847 подростков) была продемонстрирована сопоставимая эффективность и безопасность препарата у подростков и взрослых пациентов. Количество пациентов-подростков, принимавших более 8 ингаляций как минимум одни сутки в качестве поддерживающей терапии и для купирования приступов/симптомов с противовоспалительным действием, было ограничено, и применение в таком режиме было нечастым.

У пациентов, обратившихся за медицинской помощью в связи с развитием острого приступа бронхиальной астмы, после ингаляций препарата Симбикорт купирование симптомов (снятие бронхоспазма) наступало так же быстро и эффективно, как после назначения сальбутамола и формотерола.

Клиническая эффективность препарата Симбикорт в качестве поддерживающей терапии (терапия С)

Добавление формотерола к будесониду уменьшает выраженность симптомов бронхиальной астмы, улучшает функцию легких и уменьшает частоту обострений заболевания.

Действие препарата Симбикорт Турбухалер на функцию легких соответствует действию комбинации монопрепаратов будесонида и формотерола и превышает действие одного будесонида. Во всех случаях для купирования приступов использовался бета₂-адреностимулятор короткого действия. Не отмечалось снижения противоастматического эффекта с течением времени. Препарат обладает хорошей переносимостью.

Симбикорт Турбухалер в качестве поддерживающей терапии в комбинации с бета₂-адреностимулятором короткого действия для купирования приступов назначался пациентам в возрасте от 6 до 11 лет в течение 12 недель (две ингаляции по 80/4.5 мкг/доза 2 раза/сут). Были отмечены улучшение легочной функции и хорошая переносимость терапии в сравнении с соответствующей дозой препарата будесонид Турбухалер .

ХОБЛ (хроническая обструктивная болезнь легких)

В двух исследованиях продолжительностью 12 месяцев у пациентов со среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ (исходно: пребронходилатационный ОФВ₁ <50% от должного; медиана постбронходилатационного ОФВ₁ = 42% от должного) на фоне приема препарата Симбикорт Турбухалер наблюдалось значительное снижение частоты обострений заболевания по сравнению с пациентами, получавшими в качестве терапии только формотерол или плацебо (средняя частота обострений 1.4 по сравнению с 1.8-1.9 в группе плацебо/формотерол). Не отмечено различий между приемом препарата Симбикорт и формотерола на показатель объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁).

Всасывание

Обинутузумаб вводят в/в. Другие пути введения препарата не изучались. Рассчитанное значение медианы C_max после инфузии в цикле 6, день 1 у пациентов с хроническим лимфолейкозом составило 465.7 мкг/мл, а значение AUC за период применения AUC_(t) составило 8961 мкг×д/мл и у пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой (иНХЛ) - 539.3 мкг/мл и 10956 мкг×д/мл соответственно.

Распределение

После в/в введения объем распределения в центральной камере (V_c) составляет 2.72 л и приблизительно равен объему сыворотки. Значения V_c и V_d обинутузумаба при равновесном состоянии (V_ss) свидетельствуют о том, что распределение происходит только в плазме крови и внеклеточной жидкости.

Метаболизм

Отдельных исследований метаболизма обинутузумаба не проводилось. Как и другие антитела, обинутузумаб преимущественно подвергается катаболизму.

Выведение

Клиренс обинутузумаба у пациентов с ХЛЛ составлял примерно 0.11 л/сут и у пациентов с иНХЛ примерно 0.08 л/сут с медианой Т_1/2 26.4 сут при ХЛЛ и 36.8 сут для иНХЛ.

Выведение обинутузумаба характеризуется как линейным клиренсом, так и нелинейным клиренсом. В начальном периоде лечения зависящий от времени нелинейный клиренс является основным, но с продолжением терапии его вклад постепенно уменьшается, и доминирующим становится линейный путь. Это указывает на опосредованное мишенью распределение препарата (ОМРП), при котором избыток CD20+ В-клеток определяет резкое снижение концентрации обинутузумаба в сыворотке крови. Когда большинство CD20+ В-клеток связано с обинутузумабом, ОМРП оказывает минимальное влияние на фармакокинетику препарата.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол. По данным популяционного анализа клиренс в равновесном состоянии и V_d у мужчин выше на 18% и 19% соответственно. Тем не менее, отличия в экспозиции обинутузумаба у мужчин и у женщин незначительны (при ХЛЛ медианы AUC и С_max в 6 цикле составили 11282 мкг×д/мл и 578.9 мкг/мл у женщин и 8451 мкг×д/мл и 432.5 мкг/мл у мужчин соответственно; при иНХЛ медианы AUC и С_max составили 13172 мкг×д/мл и 635.7 мкг/мл у женщин и 9769 мкг×д/мл и 481.3 мкг/мл у мужчин соответственно), коррекция дозы в зависимости от пола не требуется.

Пожилой и старческий возраст. Не отмечено значительных различий в фармакокинетике обинутузумаба у пациентов в возрасте <65 лет, от 65 до 75 лет и у пациентов в возрасте >75 лет.

Нарушение функции почек. Значения фармакокинетических параметров обинутузумаба у пациентов с нарушением функции почек легкой (КК 50-89 мл/мин) и средней (КК 30-49 мл/мин) степенью тяжести схожи с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥90 мл/мин). Данные по фармакокинетике у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК 15-29 мл/мин) ограничены, поэтому дать специальные указания по дозированию не представляется возможным.

Нарушения функции печени. Специальных исследований фармакокинетики у пациентов с нарушениями функции печени не проводилось.

Симбикорт Турбухалер биоэквивалентен соответствующим монопрепаратам (будесониду и формотеролу) в отношении их системного действия. Несмотря на это, было отмечено небольшое усиление супрессии кортизола после приема препарата Симбикорт Турбухалер по сравнению с монопрепаратами. Это различие не влияет на клиническую безопасность. Доказательства фармакокинетического взаимодействия будесонида и формотерола отсутствуют.

Фармакокинетические показатели будесонида и формотерола были сопоставимы после их приема в виде монопрепаратов и в составе препарата Симбикорт Турбухалер .

Всасывание

При применении комбинированного препарата AUC будесонида была несколько больше, всасывание препарата происходило быстрее и величина C_max была выше; C_max формотерола в плазме крови при введении в составе комбинированного препарата совпадала с таковой для монопрепарата.

Будесонид

Ингалируемый будесонид быстро абсорбируется и достигает C_max в плазме через 30 мин после проведения ингаляции. Средняя доза будесонида, попавшего в легкие после проведения ингаляции через Турбухалер , составляет 32-44% от доставленной дозы. Системная биодоступность составляет примерно 49% от доставленной дозы. У детей в возрасте от 6 до 16 лет средняя доза будесонида, попавшего в легкие после проведения ингаляции через Турбухалер , не отличается от показателей у взрослых пациентов (конечная концентрация препарата в плазме крови не определялась).

Формотерол

Ингалируемый формотерол быстро абсорбируется и достигает C_max в плазме крови через 10 мин после проведения ингаляции. Средняя доза формотерола, попавшего в легкие после проведения ингаляции через Турбухалер , составляет 28-49% от доставленной дозы. Системная биодоступность - около 61% от доставленной дозы.

Распределение

Будесонид

Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 90%. V_d будесонида составляет приблизительно 3 л/кг.

Формотерол

С белками плазмы связывается примерно 50% формотерола. V_d формотерола составляет около 4 л/кг.

Метаболизм

Не существует доказательств взаимодействия метаболитов или реакции замещения между будесонидом и формотеролом.

Будесонид

Будесонид подвергается интенсивной биотрансформации (около 90%) при "первом прохождении" через печень с образованием метаболитов, обладающих низкой глюкокортикоидной активностью. Метаболизм будесонида осуществляется преимущественно с участием фермента CYP3A4. Глюкокортикоидная активность основных метаболитов - 6-β-гидроксибудесонида и 16-α-гидроксипреднизолона - не превышает 1% аналогичной активности будесонида.

Формотерол

Формотерол метаболизируется главным образом в печени путем конъюгации с образованием активных О-деметилированных метаболитов, в основном, в виде инактивированных конъюгатов.

Выведение

Будесонид

Метаболиты будесонида выводятся почками в неизмененном виде или в форме конъюгатов. В моче обнаруживается только незначительное количество неизмененного будесонида. Будесонид имеет высокий системный клиренс (примерно 1.2 л/мин).

Формотерол

Формотерол выводится почками: после ингаляции 8-13% доставленной дозы формотерола выводится в неизмененном виде. Формотерол имеет высокий системный клиренс (примерно 1.4 л/мин); Т_1/2 составляет в среднем 17 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика формотерола и будесонида у пациентов с почечной недостаточностью не изучена.

Концентрация будесонида и формотерола в плазме крови может повышаться у пациентов с заболеваниями печени.

Беременность и период грудного вскармливания

Необходимо рассмотреть отсрочку проведения вакцинации живыми вакцинами у младенцев, чьи матери получали препарат Газива во время беременности, до тех пор, пока число В-клеток у них не восстановится до нормы.

Обинутузумаб выделяется с грудным молоком у животных. Грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и, как минимум, в течение 18 месяцев после введения последней дозы препарата Газива .

Контрацепция

Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Газива и в течение 18 месяцев после окончания терапии.

Нет клинических данных об использовании препарата Симбикорт или совместного использования формотерола и будесонида во время беременности.

При беременности Симбикорт следует назначать только в тех случаях, когда польза от применения препарата превышает потенциальный риск для плода. Следует использовать наименьшую эффективную дозу будесонида, необходимую для поддержания адекватного контроля симптомов бронхиальной астмы.

Ингалируемый будесонид выделяется с грудным молоком, однако при применении в терапевтических дозах воздействия на ребенка не отмечено. Неизвестно, проникает ли формотерол в грудное молоко женщин. Симбикорт может быть назначен кормящим женщинам только в том случае, если ожидаемая польза для матери больше, чем любой возможный риск для ребенка.

Применение препарата у пациентов в возрасте до 18 лет противопоказано (эффективность и безопасность применения у детей не установлены).

Противопоказан в детском возрасте до 12 лет.

Коррекция дозы у пациентов пожилого и старческого возраста не требуется.

В медицинской документации пациента следует указывать торговое название препарата (Газива ) и номер серии. Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом. Информация, представленная в данном описании, относится только к препарату Газива .

Терапию препаратом Газива должен назначать онколог или гематолог. Введение препарата проводится при наличии доступа к набору для оказания экстренной помощи. Врач, имеющий опыт применения химиотерапевтических препаратов, должен быть доступен в процессе проводимой терапии

Инфузионные реакции

Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными реакциями у пациентов, получающих препарат Газива , были ИР, развившиеся преимущественно во время введения первых 1000 мг препарата. Комплекс мер по предупреждению ИР (применение подходящего ГКС, перорального приема анальгетика/антигистаминного препарата, пропуск приема антигипертензивного препарата) у пациентов с ХЛЛ позволяет снизить частоту ИР, за исключением ИР 3-4 степени.

Рекомендуется принимать меры по предупреждению ИР, описанные в разделе "Режим дозирования".

Частота и тяжесть ИР существенно уменьшались после введения первых 1000 мг препарата Газива , и при последующих инфузиях ИР у большинства пациентов не развивались.

В основном, независимо от показаний, наблюдались ИР легкой и средней степени тяжести, которые разрешались после замедления или временного прекращения первой инфузии, тем не менее, известно также о тяжелых и жизнеугрожающих ИР, требующих симптоматической терапии. ИР могут клинически не отличаться от lgE-опосредованных аллергических реакций (например, анафилаксии). У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой и/или с высоким содержанием циркулирующих лимфоцитов при ХЛЛ (>25х10⁹/л) риск развития тяжелых ИР повышен. Меры по профилактике ИР описаны в разделе "Режим дозирования". Меры по купированию инфузионных реакций с учетом их степени тяжести описаны в разделе "Режим дозирования", Таблица 5.

Терапию препаратом Газива следует полностью прекратить, в случае развития:

• жизнеугрожающих острых респираторных симптомов;
• ИР 4 степени (угрожающих жизни);
• повторной (продолжающейся/рецидивирующей) ИР 3 степени.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями сердца или легких должны находиться под тщательным наблюдением во время инфузии и после нее. Во время инфузии препарата Газива возможно понижение АД. В связи с этим следует рассмотреть возможность приостановки лечения антигипертензивными препаратами в течение 12 ч перед каждой инфузией, на протяжении каждой инфузии и в продолжение 1 ч после введения препарата. Необходимо оценить пользу и возможный риск остановки приема антигипертензивных препаратов у пациентов с высоким риском развития гипертонического криза.

Реакции гиперчувствительности

На фоне терапии препаратом Газива отмечались случаи реакций гиперчувствительности с немедленным (анафилаксия) и замедленным (сывороточная болезнь) развитием.

Если во время или после инфузии подозревается развитие реакции гиперчувствительности (развитие симптомов происходит, как правило, при последующих введениях, очень редко симптомы развиваются во время первой инфузии), введение должно быть прекращено и терапию препаратом Газива следует отменить и не возобновлять в дальнейшем.

Пациентам с установленной гиперчувствительностью к препарату Газива противопоказана терапия данным препаратом. Возможны затруднения при дифференциальной диагностике реакции гиперчувствительности и инфузионной реакции

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

Наблюдались случаи СЛО. Пациентам из группы риска развития СЛО (больные с высокой опухолевой нагрузкой и/или высоким содержанием лимфоцитов в периферической крови (>25×10⁹/л) и/или с нарушением функции почек (КК <70 мл/мин)) необходимо провести профилактику СЛО. Профилактика должна включать адекватную гидратацию и назначение гипоурикемических препаратов (например, аллопуринола или других альтернативных препаратов) до начала инфузии (как указано в разделе "Режим дозирования"). Пациенты из группы риска развития СЛО должны находиться под тщательным наблюдением в первые дни терапии, при этом особое внимание следует уделять контролю функции почек, концентрации калия и мочевой кислоты. Дополнительные мероприятия должны проводиться в соответствии со стандартной практикой. При развитии СЛО необходимо тщательное наблюдение за функцией почек и водно-электролитным балансом с последующей коррекцией электролитных нарушений, а также проведением поддерживающих лечебных мероприятий, включая, если требуется, диализ.

Нейтропения

Наблюдались случаи серьезной и жизнеугрожающей нейтропении, включая фебрильную нейтропению. При развитии нейтропении пациенты нуждаются в тщательном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования до полного разрешения симптомов. При необходимости следует провести терапию в соответствии с локально принятой практикой и рассмотреть необходимость применения Г-КСФ. При любом проявлении сопутствующей инфекции необходимо назначить соответствующее лечение. Возможно развитие нейтропении с поздней манифестацией (возникновение не раньше чем через 28 дней после окончания лечения) и длительной нейтропении продолжительностью более 28 дней после окончания или отмены терапии.

Тромбоцитопения

Наблюдались случаи тяжелой и жизнеугрожающей тромбоцитопении, в т.ч. случаи острой тромбоцитопении, которые развивались в течение 24 ч после инфузии. В 1-м цикле терапии наблюдались случаи кровотечений с летальным исходом. Четкая взаимосвязь между развитием кровотечений и тромбоцитопенией не установлена.

В ходе лечения пациенты нуждаются в тщательном наблюдении на предмет развития тромбоцитопении, особенно в 1 цикле. При выявлении тромбоцитопении необходимо регулярное проведение лабораторного обследования до тех пор, пока реакция не разрешится. В тяжелых или жизнеугрожающих случаях следует рассмотреть возможность отложить введение препарата Газива _^. Решение о проведении гемотрансфузии (трансфузии тромбоцитов) принимает лечащий врач в соответствии с практикой, установленной в лечебном учреждении. Необходимо принимать во внимание прием любых сопутствующих препаратов, способных усугубить тромбоцитопению, таких как ингибиторы агрегации тромбоцитов и антикоагулянты, особенно в 1 цикле терапии.

Нарушения коагуляции, включая ДВС-синдром

Сообщалось о случаях развития ДВС-синдрома у пациентов с фолликулярной лимфомой и хроническим лимфолейкозом, получавших терапию препаратом Газива . В большинстве случаев явления включали субклинические (бессимптомные) изменения лабораторных показателей тромбоцитов и коагулограммы после первой инфузии со спонтанным разрешением, как правило к 8 дню. В некоторых случаях явления были связаны с ИР и/или СЛО. Специфичных исходных факторов риска развития ДВС-синдрома выявлено не было (см. раздел "Побочное действие").

Прогрессирование сопутствующих заболеваний сердца

У пациентов с сопутствующими заболеваниями сердца, получавших терапию препаратом Газива , отмечалось развитие аритмий (в частности, фибрилляции предсердий и тахиаритмии), стенокардии, острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности (см. раздел "Побочное действие"). Данные явления могут развиться как часть инфузионных реакций и иметь летальный исход. Таким образом, пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе следует тщательно мониторировать. Кроме того, у таких пациентов следует соблюдать осторожность при проведении гидратации с целью избежать потенциального образования избытка жидкости.

Инфекции

Препарат Газива не следует применять при наличии у пациента инфекции в активной стадии. Следует соблюдать осторожность при принятии решения о назначении препарата Газива пациентам с периодически рецидивирующими и хроническими инфекциями в анамнезе. Возможно развитие серьезных бактериальных и грибковых инфекций, а также развитие или реактивация вирусных инфекций во время терапии и после ее окончания. Сообщалось о летальных случаях инфекционных заболеваний.

У пациентов с фолликулярной лимфомой зарегистрирована высокая частота развития инфекций на всех этапах клинических исследований, включая периоды последующего наблюдения. При этом наиболее высокая частота инфекций была характерна для периода поддерживающей терапии.

В периоде последующего наблюдения инфекции 3-5 степеней тяжести чаще наблюдались у пациентов, которые на этапе индукции получали препарат Газива в комбинации с бендамустином.

Реактивация вируса гепатита В

На фоне применения анти CD-20 препаратов возможна реактивация вируса гепатита В, в некоторых случаях сопровождающаяся фульминантным гепатитом, печеночной недостаточностью, возможен летальный исход.

Перед назначением препарата Газива всем пациентам следует пройти скрининг на вирус гепатита В, включая определение HBsAg-статуса, HBcAb-статуса, а также дополнительных маркеров согласно установленной местной практике. Препарат Газива не следует применять у пациентов с активным гепатитом В. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед назначением препарата Газива . В отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита В в соответствии с местными стандартами.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

У пациентов, получавших терапию препаратом Газива , отмечалась ПМЛ (см. раздел "Побочное действие"). При развитии у пациентов новых неврологических симптомов или изменении уже имеющихся необходимо рассмотреть возможность диагноза ПМЛ. Симптомы ПМЛ не являются специфическими и могут варьировать в зависимости от локализации повреждения в головном мозге. Часто наблюдаются моторные симптомы с пирамидными нарушениями (например, мышечная слабость, паралич и нарушения чувствительности), аномалии чувствительности, мозжечковые нарушения и дефекты поля зрения. Могут развиться некоторые признаки/симптомы, считающиеся корковыми (например, афазия или визуально-пространственная дезориентация).

Диагностика ПМЛ включает, но не ограничивается консультацией врача-невролога, проведением МРТ головного мозга и люмбальной пункцией (анализ спинномозговой жидкости на содержание ДНК JC-вируса). Терапию препаратом Газива необходимо приостановить на время проведения обследования потенциальной ПМЛ и полностью ее прекратить, если диагноз ПМЛ подтвержден. Также следует рассмотреть возможность прекращения или сокращения любой сопутствующей иммуносупрессивной терапии или химиотерапии. Для оценки и лечения ПМЛ пациент должен быть направлен к неврологу.

Иммунизация

Безопасность иммунизации живыми или аттенуированными противовирусными вакцинами после окончания терапии препаратом Газива не изучалась, вакцинация живыми противовирусными вакцинами во время терапии и до момента восстановления пула В-клеток не рекомендуется.

Внутриутробное воздействие препарата Газива и вакцинация младенцев живыми вирусными вакцинами: в связи с потенциальным истощением пула В-клеток у младенцев, чьи матери получали препарат Газива во время беременности, вопрос о безопасности и сроках вакцинации живыми вирусными вакцинами следует обсудить с педиатром. Необходимо рассмотреть возможность отсрочки вакцинации живыми вакцинами до тех пор, пока число В-клеток у ребенка не восстановится до нормы.

Пациенты с нарушением функции почек

Хронический лимфолейкоз. У пациентов с ХЛЛ и нарушением функции почек средней степени тяжести (КK<50 мл/мин), получающих лечение препаратом Газива в комбинации с хлорамбуцилом, частота развития серьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений с летальным исходом может быть выше по сравнению с пациентами с КК ≥50 мл/мин. Значимых различий в эффективности между пациентами с КК <50 мл/мин и пациентами с КК ≥50 мл/мин не отмечалось. Применение препарата Газива у пациентов с КК <30 мл/мин не изучалось.

Неходжкинская лимфома. В ходе изучения препарата Газива в комбинации с химиотерапией у 7.7% пациентов с рефрактерной/рецидивирующей фолликулярной лимфомой и у 5% с ранее нелеченной фолликулярной лимфомой имелось нарушение функции почек средней степени тяжести (КК<50 мл/мин). У этих пациентов развивалось большее число серьезных нежелательных явлений (НЯ), НЯ, ведущих к отмене терапии (только пациенты с ранее нелеченной фолликулярной лимфомой), и НЯ 3-5 степени тяжести по сравнению с пациентами с КК ≥50 мл/мин. Применение препарата Газива у пациентов с КК <40 мл/мин не изучалось.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Хронический лимфолейкоз. У пациентов с ХЛЛ в возрасте ≥75 лет, получающих терапию препаратом Газива в комбинации с хлорамбуцилом, частота развития серьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений с летальным исходом может быть выше по сравнению с пациентами моложе 75 лет. Различия в эффективности терапии между пациентами в возрасте ≥75 лет и пациентами моложе 75 лет отсутствуют.

Неходжкинская лимфома. При изучении применения препарата Газива в комбинации с химиотерапией при индолентной неходжкинской лимфоме у пациентов в возрасте 65 лет и старше развивалось большее число серьезных НЯ, НЯ, ведущих к отмене терапии, и НЯ с летальным исходом по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Клинически значимые различия в эффективности не наблюдались.

Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата Газива в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должно проводиться в соответствии с требованиями лечебного учреждения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата Газива на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. При развитии инфузионных реакций и других нежелательных реакций рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами до полного разрешения симптомов.

Указания по дозированию

Если симптомы бронхиальной астмы поддаются контролю, можно постепенно снижать дозу препарата Симбикорт Турбухалер , при этом важно постоянно следить за состоянием пациентов. Следует назначать наименьшую эффективную дозу препарата Симбикорт Турбухалер .

Пациентам рекомендуется постоянно иметь при себе препараты неотложной помощи или Симбикорт Турбухалер (для пациентов с бронхиальной астмой, применяющих Симбикорт Турбухалер для купирования приступов/симптомов с противовоспалительным действием – терапия А или В), или бета₂-адреномиметики короткого действия (для всех пациентов, применяющих Симбикорт Турбухалер только для поддерживающей терапии – терапия С).

При применении препарата Симбикорт в качестве поддерживающей терапии следует обратить внимание пациента на необходимость регулярного приема поддерживающей дозы препарата в соответствии с подобранной терапией, даже в случаях отсутствия симптомов заболевания.

Рекомендуется проинструктировать пациента о необходимости полоскать рот водой после ингаляций поддерживающих доз с целью предотвращения риска развития кандидоза слизистой оболочки полости рта и глотки. Также необходимо полоскать рот водой после проведения ингаляций по требованию в случае развития кандидоза слизистой оболочки полости рта и глотки.

Рекомендуется постепенно уменьшать поддерживающую дозу препарата перед прекращением лечения и не рекомендуется резко отменять лечение. Не следует полностью отменять ингаляционные ГКС, за исключением случаев, когда временная отмена необходима для подтверждения диагноза бронхиальной астмы.

Симбикорт Турбухалер 80/4.5 мкг/доза не предназначен для пациентов с бронхиальной астмой легкой и тяжелой степени.

Усиление симптомов заболевания

Во время терапии препаратом Симбикорт Турбухалер могут отмечаться обострения и развитие серьезных нежелательных явлений, связанных с бронхиальной астмой. Пациентам следует продолжать лечение, но обратиться за медицинской помощью при отсутствии контроля симптомов бронхиальной астмы или в случае ухудшения состояния после начала терапии.

При недостаточной эффективности терапии или превышении максимальных рекомендуемых доз препарата Симбикорт необходимо пересмотреть тактику лечения. Неожиданное и прогрессирующее ухудшение контроля симптомов бронхиальной астмы или ХОБЛ является потенциально угрожающим для жизни состоянием и требует срочного медицинского вмешательства. В данной ситуации следует рассмотреть возможность повышения дозы ГКС, например, назначение курса пероральных ГКС, или лечения антибиотиками в случае присоединения инфекции. При тяжелом обострении монотерапии комбинированным препаратом ингаляционного ГКС и бета₂-адреномиметика длительного действия недостаточно.

Перевод с пероральной терапии

Если есть основания полагать, что на фоне предшествующей системной терапии ГКС была нарушена функция надпочечников, следует принять меры предосторожности при переводе пациентов на лечение препаратом Симбикорт .

Преимущества ингаляционной терапии будесонидом, как правило, сводят к минимуму необходимость приема пероральных ГКС, однако у пациентов, прекращающих терапию пероральными ГКС, в течение длительного времени может сохраняться недостаточная функция надпочечников. Пациенты, которые в прошлом нуждались в неотложном приеме ГКС в высоких дозах или получали длительное лечение ингаляционными ГКС в высокой дозе, также могут находиться в этой группе риска. Необходимо предусмотреть дополнительное назначение ГКС в период стресса или хирургического вмешательства.

Вспомогательные вещества

Симбикорт Турбухалер содержит лактозу (1 мг/ингаляция). Обычно такое количество не вызывает проблем у пациентов с непереносимостью лактозы.

Меры предосторожности при отдельных заболеваниях

Следует соблюдать меры предосторожности при лечении пациентов с удлиненным интервалом QT_с. Прием формотерола может вызвать удлинение интервала QT_с.

При совместном применении бета₂-адреномиметиков с препаратами, которые могут вызвать или усилить гипокалиемический эффект, например, производные ксантина, стероиды или диуретики, возможно усиление гипокалиемического эффекта бета₂-адреномиметиков. Следует соблюдать особые меры предосторожности у пациентов с нестабильной бронхиальной астмой, применяющих бронходилататоры короткого действия для снятия приступов, при обострении тяжелой бронхиальной астмы, т.к. риск развития гипокалиемии увеличивается на фоне гипоксии и при других состояниях, когда увеличивается вероятность развития гипокалиемического эффекта. В таких случаях рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке.

В период лечения следует контролировать концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом.

Следует пересмотреть необходимость применения и дозу ингаляционного ГКС у пациентов с активной или неактивной формами туберкулеза легких, грибковыми, вирусными или бактериальными инфекциями органов дыхания.

Системное действие

Системное действие может проявиться при приеме любых ингаляционных ГКС, особенно при приеме препаратов в высоких дозах в течение длительного периода времени. Проявление системного действия менее вероятно при проведении ингаляционной терапии, чем при применении пероральных ГКС. К возможным системным эффектам относятся подавление функции надпочечников, задержка роста у детей и подростков, снижение минеральной плотности костной ткани, катаракта и глаукома.

Из-за потенциально возможного действия ингаляционных ГКС на минеральную плотность костной ткани следует уделять особое внимание пациентам, принимающим высокие дозы препарата в течение длительного периода, с наличием факторов риска развития остеопороза. Исследования длительного применения ингаляционного будесонида у детей в средней суточной дозе 400 мкг (отмеренная доза) или взрослых в суточной дозе 800 мкг (отмеренная доза) не показали заметного действия на минеральную плотность костной ткани. Нет данных относительно действия высоких доз препарата Симбикорт Турбухалер на минеральную плотность костной ткани.

Парадоксальный бронхоспазм

Как и при любой другой ингаляционной терапии, возможно возникновение парадоксального бронхоспазма с немедленным усилением хрипов после приема дозы препарата. В связи с этим следует прекратить терапию препаратом Симбикорт , пересмотреть тактику лечения и, при необходимости, назначить альтернативную терапию.

Популяция пациентов детского возраста

Рекомендуется регулярно мониторировать рост детей, длительно получающих терапию ГКС в ингалируемой форме. В случае установленной задержки роста следует пересмотреть терапию с целью снижения дозы ингалируемого ГКС. Необходимо тщательно оценивать соотношение преимущества терапии ГКС и возможного риска задержки роста. При выборе терапии рекомендуется обратиться к детскому пульмонологу.

Основываясь на ограниченных данных исследований о длительном приеме ГКС, можно предположить, что большинство детей и подростков, получающих терапию ингаляционным будесонидом, в конечном итоге достигнут нормальных для взрослых показателей роста. Вместе с тем, сообщалось о незначительной кратковременной задержке роста, в основном, в первый год лечения.

Популяция пациентов с ХОБЛ

Данные клинических исследований препарата Симбикорт Турбухалер у пациентов с ХОБЛ с пребронходилатационным ОФВ₁ >50% от должного и с постбронходилатационным ОФВ₁ <70% от должного отсутствуют.

Клинические исследования и мета-анализы показали, что применение ингаляционных ГКС при ХОБЛ может привести к повышению риска пневмонии. Однако абсолютный риск при применении будесонида небольшой. Мета-анализ 11 двойных слепых исследований с участием 10570 пациентов с ХОБЛ не продемонстрировал статистически значимого повышения риска пневмонии у пациентов, получавших будесонид (в т.ч. в комбинации с формотеролом), по сравнению с пациентами, получавшими терапию без будесонида (плацебо или формотерол). Частота развития серьезного нежелательного явления (пневмонии) составила 1.9% в год при терапии, включающей будесонид, и 1.5% в год – при терапии без будесонида. Объединенное соотношение рисков при сравнении терапии, включающей будесонид, с терапией без будесонида составило 1.15 (95% доверительный интервал (ДИ): 0.83, 1.57). Объединенное соотношение рисков при сравнении будесонида/формотерола с формотеролом или плацебо составило 1.00 (95% ДИ: 0.69, 1.44). Причинно-следственная связь развития пневмонии с применением препаратов, содержащих будесонид, не установлена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Симбикорт Турбухалер не оказывает влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Может оказывать влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами в случае развития побочного действия.

Специальных исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось.

Однако были проведены ограниченные подисследования межлекарственного взаимодействия препарата Газива с бендамустином, препаратами схемы CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон), препаратами схемы FC (флударабин, циклофосфамид) и хлорамбуцилом. Совместное введение препарата Газива не оказывало влияния на фармакокинетику бендамустина, FC или отдельных компонентов схемы CHOP; кроме того, отсутствовало заметное влияние бендамустина, FC, хлорамбуцила или CHOP на фармакокинетику препарата Газива . Риск взаимодействия с одновременно применяемыми препаратами нельзя полностью исключить.

При одновременном приеме внутрь кетоконазола в дозе 200 мг 1 раз/сут и будесонида в дозе 3 мг концентрация будесонида в плазме увеличивается в среднем в 6 раз. При приеме кетоконазола через 12 ч после приема будесонида концентрация последнего в плазме повышается в среднем в 3 раза. Информация о подобном взаимодействии с будесонидом при ингаляционном введении отсутствует, однако следует ожидать заметного повышения концентрации препарата в плазме крови. Т.к. данные для рекомендаций по подбору дозы отсутствуют, следует избегать указанной комбинации препаратов. Если это невозможно, то интервалы между приемами кетоконазола и будесонида необходимо максимально увеличить. Также следует рассмотреть возможность снижения дозы будесонида. Другие мощные ингибиторы CYP3A4, вероятно, также могут значительно увеличивать содержание будесонида в плазме. Не рекомендуется назначение препарата Симбикорт Турбухалер для купирования приступов/симптомов с противовоспалительным действием пациентам, получающим мощные ингибиторы CYP3A4.

Блокаторы β-адренорецепторов могут ослаблять действие формотерола. Симбикорт Турбухалер не следует назначать одновременно с бета-адреноблокаторами (включая глазные капли), за исключением вынужденных случаев.

При одновременном применении препарата Симбикорт Турбухалер и хинидина, дизопирамида, прокаинамида, фенотиазинов, антигистаминных препаратов (терфенадина), ингибиторов МАО и трициклических антидепрессантов возможно удлинение интервала QT_с и увеличение риска возникновения желудочковых аритмий.

Кроме того, леводопа, левотироксин, окситоцин и этанол могут снижать толерантность сердечной мышцы к бета₂-адреномиметикам.

При одновременном назначении ингибиторов МАО, а также препаратов, обладающих подобными свойствами (фуразолидон, прокарбазин), возможно повышение АД.

Существует повышенный риск развития аритмий у пациентов при проведении общей анестезии препаратами галогенизированных углеводородов на фоне применения препарата Симбикорт Турбухалер .

При одновременном приеме препарата Симбикорт Турбухалер и других агонистов β-адренорецепторов возможно усиление побочного действия формотерола.

Гипокалиемическое действие бета₂-адреномиметиков может быть усилено при одновременном назначении производных ксантина, минеральных производных ГКС и диуретиков. Гипокалиемия повышает предрасположенность к развитию аритмий у пациентов, принимающих сердечные гликозиды.

Не было отмечено взаимодействия будесонида и формотерола с другими лекарственными препаратами, которые применяются для лечения бронхиальной астмы.

Опыт превышения рекомендуемой дозы препарата Газива отсутствует. Изучено применение доз от 50 мг до 2000 мг за одну инфузию. Степень тяжести и частота нежелательных реакций не зависели от дозы.

Лечение: при случайном превышении дозы препарата Газива необходимо немедленно прекратить инфузию или снизить дозу. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов следует тщательно наблюдать за пациентом и рассмотреть необходимость проведения развернутого общего анализа крови.

Симптомы: при острой передозировке будесонида, даже в значительных дозах, не ожидается клинически значимых симптомов. При хроническом приеме будесонида в чрезмерных дозах может проявиться системное действие ГКС, такое как гиперкортицизм и подавление функции надпочечников.

При передозировке формотерола - тремор, головная боль, учащенное сердцебиение; в отдельных случаях сообщалось о развитии тахикардии, гипергликемии, гипокалиемии, удлинении интервала QT_c, аритмии, тошноты, рвоты.

При острой бронхиальной обструкции прием формотерола в дозе 90 мкг в течение 3 ч был безопасен.

Лечение: показано поддерживающее и симптоматическое лечение.

В случае необходимости отмены препарата Симбикорт Турбухалер вследствие передозировки формотерола, входящего в состав комбинированного препарата, следует рассмотреть вопрос о назначении соответствующего ГКС.