Галантамин и Эмоклот Д.и.

Для приема внутрь: симптоматическое лечение деменции альцгеймеровского типа легкой и средней тяжести.

Для парентерального применения: полиомиелит, неврит, радикулит, радикулоневрит, полиневрит, спастические параличи, остаточные явления после перенесенных нарушений сосудисто-воспалительного, токсического и травматического происхождения (мозговой инсульт, менингит, менингоэнцефалит, миелит), миастения, прогрессивная мышечная дистрофия, спинальная и невральная мышечная атрофия; в качестве антагониста недеполяризующих миорелаксантов.

Для местного применения: с целью понижения внутриглазного давления (глазные капли).

• лечение и профилактика кровотечений, вызванных наследственным и острым дефицитом фактора свертывания крови VIII (гемофилия А, гемофилия А с ингибитором фактора свертывания крови VIII, острый дефицит фактора свертывания крови VIII вследствие спонтанного появления ингибитора фактора);
• болезнь Виллебранда.

Внутрь, во время еды, запивая водой.

Взрослые:

Суточная доза составляет 8-32 мг, разделенная в 2-4 приема.

При миастении gravis суточная доза разделяется на 3 приема.

При болезни Альцгеймера лечение рекомендуется начинать с приема таблеток по 4 мг 2 раза/сут. В течении 4 нед суточную дозу постепенно можно повысить до 16 мг - по 1 таб., по 8 мг 2 раза/сут - утром и вечером. Во время лечения препаратом необходимо обеспечить прием достаточного количества жидкости. Если во время лечения потребуется прекращение приема препарата, то восстановление лечения необходимо начинать с наиболее низкой дозы и постепенно ее повышать.

Пациентам с умеренно выраженным нарушением функции печени и почек:

Начальная доза - 4 мг 1 раз/сут, которую принимают утром, в течение не менее 1 недели, после чего дозу увеличивают до 4 мг 2 раза/сут и принимают в течение 4 недель.

Общая суточная доза не должна превышать 12 мг.

Дети (с 9 лет):

Лечение полиомиелита, детского церебрального паралича:

с 9 до 11 лет - суточная доза - 4-12 мг, разделенная на 2-3 приема;

с 12 до 15 лет - суточная доза составляет 4-16 мг, разделенная на 2-4 приема.

Лечение следует проводить под строгим контролем врача, имеющего опыт терапии гемофилии. Дозы и длительность заместительной терапии зависят от тяжести дефицита фактора свертывания крови VIII , локализации и объема кровотечения и тяжести клинического состояния больного.

Расчет необходимой дозы фактора свертывания крови VIII (фVIII) основывается на эмпирических данных: 1МЕ фVIII/кг массы тела повышает активность фактора свертывания крови в плазме на 1.5-2%. Учитывая начальную активность фактора свертывания крови VIII в плазме пациента, расчет необходимой дозы препарата производится по формуле:

Необходимая доза (ME фVIII) = масса тела больного (кг) × необходимый прирост активности фVIII (%) × 0.5.

Общая доза и частота введения препарата всегда должна быть соотнесена с клинической эффективностью в каждом конкретном случае.

Нижеследующая таблица отражает уровень фVIII, необходимый для остановки кровотечений или профилактики кровотечений при хирургических вмешательствах, а также длительность поддержания необходимой активности фVIII в плазме крови больного.

В некоторых случаях могут быть необходимы большие, нежели рассчитано, количества препарата, особенно в начале терапии.

В течение курса лечения рекомендуется определять активность фVIII для коррекции дозы препарата и частоты его введения. В случае обширных хирургических вмешательств особенно необходим точный мониторинг заместительной терапии, что подразумевает определение активности фVIII в плазме крови. Фармакокинетические показатели (уровень высвобождения фVIII in vivo и его T_1/2) у разных пациентов могут быть различны.

Больных необходимо исследовать на предмет появления ингибиторов фVIII. Если ожидаемое повышение активности фактора в плазме крови не достигается, или кровотечение не контролируется соответствующей дозой, то необходимо провести исследование на наличие ингибиторов активности фVIII. Если ингибитор присутствует в количестве менее 10 БЕ/мл, назначение дополнительного количества человеческого фактора коагуляции VIII может нейтрализовать ингибитор. Пациентам с уровнем ингибитора более 10 БЕ (единиц Бетезда) или высоким ответом в анамнезе рекомендуется назначение концентрата протромбинового комплекса.

У пациентов с болезнью Виллебранда заместительная терапия проводится эмпирически и зависит от уровня фVIII в плазме крови, который ежедневно измеряется (до и после введения препарата Эмоклот Д.И.). Мониторинг времени кровотечения обязателен в случаях кровотечения из слизистых или непрекращающихся, несмотря на адекватный уровень фVIII: С в плазме крови. У этих пациентов дозу препарата Эмоклот Д. И. необходимо увеличить.

Приготовление и введение раствора для инфузий

Раствор для инфузий следует готовить непосредственно перед введением. Нельзя использовать раствор при наличии в нем хлопьевидных и других механических включений. Препарат вводят в/в в течение 3-5 мин под контролем пульса пациента.

Для приготовления раствора для инфузий необходимо добавить растворитель во флакон с лиофилизатом через двойную иглу и вращать флакон до полного растворения. Лиофилизат может быть растворен быстрее, если нагреть растворитель в водяной бане до температуры не выше 37°С. При неполном растворении препарата будет наблюдаться затруднение при фильтрации через фильтровальную иглу. Во избежание пенообразования растворитель необходимо медленно переливать на стенку флакона с лиофилизированным препаратом. После приготовления раствора его необходимо набрать в шприц, используя фильтровальную иглу, после чего сменить иглу и, используя инъекционное оборудование из прилагаемого комплекта, ввести препарат в/в с указанной скоростью.

• бронхиальная астма;
• брадикардия;
• атриовентрикулярная блокада;
• артериальная гипертензия;
• стенокардия;
• хроническая сердечная недостаточность;
• эпилепсия;
• гиперкинезы;
• тяжелые почечные (клиренс креатинина - менее 9 мл/мин) и печеночные (более 9 баллов : по шкале Child-Pugh) нарушения;
• механическая кишечная непроходимость;
• хроническая обструктивная болезнь легких;
• обструктивные заболевания или недавно перенесенное оперативное вмешательство на органах желудочно-кишечного тракта;
• обструктивные заболевания или недавно перенесенное оперативное лечение мочевыводящих путей или предстательной железы;
• детский возраст до 9 лет;
• беременность и период лактации;
• гиперчувствительность к любому из компонентов препарата.

С осторожностью:

• легкие и умеренные нарушения функции почек или печени;
• синдром слабости синусового узла и другие суправентрикулярные нарушения проводимости;
• одновременный прием препаратов, замедляющих частоту сердечных сокращений (дигоксин, бета-адреноблокаторы);
• общая анестезия;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, повышенный риск развития эрозивно-язвенного поражения ЖКТ.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение или повышение АД, ортостатический коллапс, сердечная недостаточность, отеки, атриовентрикулярная блокада, трепетание или мерцание предсердий, удлинение QT-интервала, вентрикулярная и суправентрикулярная тахикардия, наджелудочковая экстрасистолия, «приливы», брадикардия, ишемия или инфаркт миокарда.

Со стороны пищеварительной системы: вздутие живота, диспепсия, желудочно-кишечный дискомфорт, анорексия, диарея, абдоминальная боль, тошнота, рвота, гастрит, дисфагия, сухость во рту, повышенное выделение слюны, дивертикулит, гастроэнтерит, дуоденит, гепатит, перфорация слизистой оболочки пищевода, кровотечение из верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечные спазмы, мышечная слабость, лихорадка.

Лабораторные показатели: повышение активности печеночных ферментов, анемия, гипокалнемия, повышение уровня сахара или щелочной фосфатазы в крови.

Гематологические: тромбоцитопения, пурпура.

Со стороны мочевыделительной системы: недержание мочи, гематурия, учащенное мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей, задержка мочи, калькулез, почечная колика.

Со стороны нервной системы: часто тремор, синкопе, заторможенность, извращение вкуса, зрительные и слуховые галлюцинации, поведенческие реакции, включая возбуждение/агрессию; преходящее нарушение мозгового кровообращения или инсульт; головная боль, головокружение, судороги, мышечные спазмы, парестезия, атаксия, гипо-или гиперкинезы, апраксия, афазия, анорексия, сонливость, бессонница.

Со стороны органов чувств: ринит, носовое кровотечение, нарушения зрения, спазм аккомодации, нечасто - шум в ушах.

Со стороны психики: депрессия (очень редко - с суицидом), апатия, параноидные реакции, повышение либидо, делирий.

Общие: боль в груди, повышенная потливость, уменьшение массы тела, чувство усталости, дегидратация (в редких случаях - с развитием почечной недостаточности), бронхоспазм.

Редко: реакции повышенной чувствительности, повышение температуры тела.

У пациентов с гемофилией А могут появиться антитела (ингибиторы) к фактору свертывания крови VIII, что проявляется в виде неэффективного клинического ответа. В этом случае рекомендуется обращаться в специализированный гемофильный центр.

Селективный, конкурентный и обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы. Стимулирует никотиновые рецепторы и повышает чувствительность постсинаптической мембраны к ацетилхолину. Облегчает проведение возбуждения в нервно-мышечном синапсе и восстанавливает нервно-мышечную проводимость в случаях ее блокады миорелаксантами недеполяризующего типа действия. Повышает тонус гладкой мускулатуры, усиливает секрецию пищеварительных и потовых желез, вызывает миоз. Повышая активность холинергической системы, галантамин улучшает когнитивные функции у пациентов с деменцией альцгеймеровского типа, но не оказывает влияния на развитие самого заболевания.

Гемостатическое средство. Комплекс факторов свертывания крови VIII (фVIII) и Виллебранда состоит из двух молекул с различными физиологическими функциями. Активированный фVIII действует как кофактор, активирующий фактор свертывания крови IX, ускоряющий превращение фактора свертывания крови X в активную форму. Активированный фактор свертывания крови X превращает протромбин в тромбин. После чего тромбин превращает фибриноген в фибрин и образуется тромб.

Снижение уровня фVIII приводит к развитию гемофилии А. Заместительная терапия повышает уровень фVIII в плазме, что временно корригирует дефицит фактора в плазме крови и препятствует кровоточивости.

Фактор Виллебранда стабилизирует молекулу фVIII, способствует адгезии тромбоцитов к месту повреждения сосуда, участвует в агрегации тромбоцитов и необходим в заместительной терапии пациентов с болезнью Виллебранда.

Фармакокинетика галантамина носит линейный характер в диапазоне доз 4-16 мг 2 раза в сутки.

Всасывание. После однократного приема внутрь в дозе 8 мг галантамин быстро всасывается из ЖКТ. С_max в плазме крови достигается через 1,2 ч и составляет около 43 нг/мл, площадь под кривой AUC - 427 ВТ*ч/мл.

Распределение. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 88,5%. Прием галантамина с пищей замедляет его абсорбцию (С_max уменьшается на 25%), но не влияет на AUC. После многократного приема галантамина в дозе 12 мг 2 раза в сутки средние концентрации в конце курса и С_max в плазме крови варьировали от 30 нг/мл до 90 нг/мл. Объем распределения - 175 л. Связывание галантамина с белками плазмы - около 18%. В цельной крови галантамин находится преимущественно в форменных элементах (52,7%) и в плазме (39%), тогда как его фракция, связанная с белками плазмы, составляет лишь 8,4%.

Метаболизм. Исследования in vitro показали, что основными изоферментами системы цитохрома Р450, участвующими в метаболизме галантамина, являются изофермент CYP2D6, с которым связано формирование О-деметилгалантамина, и изофермент CYP3A4, с которым связано формирование N-оксидгалантамина. Количества радиоактивных веществ, выводимых с мочой и калом, у людей с быстрым и медленным метаболизмом не отличались. В плазме у людей с быстрым и медленным метаболизмом основную часть радиоактивных веществ составляют неизменный галантамин и его глюкуронид. После однократного приема галантамина в плазме «быстрых» и «медленных» метаболизаторов ни один из активных метаболитов (норгалантамин, О-деметилгалантамин и О-деметилноргалантамин) не присутствовал в неконъюгированной форме. Норгалантамин был обнаружен в плазме крови пациентов после многократного приема галантамина, но его концентрация составляла не более 10% от концентрации галантамина. Элиминация галантамина носит биоэкспоненциальный характер. Конечный T_1/2 - 7-8 ч. Плазменный клиренс галантамина - около 200 мл/мин. В течение 7 дней после однократного приема внутрь ЗН-галантамина в дозе 4 мг 90-97% радиоактивности выделилось с мочой и 2,2-6,3% - с калом. После внутривенного введения и приема внутрь 18-22% галантамина выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 ч, почечный клиренс - около 65 мл/мин, что составляет 20-25% общего клиренса из плазмы.

У пациентов с болезнью Альцгеймера концентрация галантамина в плазме крови на 30-40% выше, чем у здоровых лиц.

У пациентов с легкими нарушениями функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетические параметры были сходны с таковыми у здоровых лиц. У пациентов с умеренными нарушениями функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC и T_1/2 галантамина были повышены примерно на 30%.

Популяционное фармакокинетическое исследование и анализ с использованием ряда моделей показали, что у пациентов с болезнью Альцгеймера и нарушением функции почек при клиренсе креатинина (КК) не менее 9 мл/мин дозу галантамина корректировать не требуется.

После введения активность фVIII в плазме крови достигает 80-120% необходимого (расчетного) уровня активности этого фактора.

Активность фVIII в плазме крови снижается по двухфазной экспоненциальной кривой.

В начальной фазе, распределение между сосудистым руслом и тканями происходит с T_1/2 из плазмы 3-6 ч; примерно 2/3-3/4 фVIII остается в кровеносном русле.

В последующей медленной фазе (которая возможно отражает потребление фVIII) T_1/2 варьирует от 8 до 20 ч (в среднем 12 ч). Это отражает истинный биологический T_1/2.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Клинических данных о применении при беременности не имеется. В экспериментальных исследованиях выявлена репродуктивная токсичность.

Неизвестно, выделяется ли галантамин с грудным молоком у человека.

При применении препарата беременными женщинами во время клинических исследований осложнений не установлено. Экспериментальные исследования на животных недостаточны для оценки влияния на репродуктивную функцию, развитие эмбриона или плода, течение беременности, пери- и постнатальное развитие ребенка.

Поэтому препарат может быть использован при беременности и в период лактации только в том случае, если ожидаемая польза для женщины превышает возможный риск для плода и грудного ребенка.

Возможно парентеральное применение согласно режиму дозирования.

Применение внутрь противопоказано.

Препарат Галантамин-Тева применяют у пациентов с деменцией альцгеймеровского типа легкой и умеренной степени тяжести. Эффективность применения препарата Галантамин-Тева у пациентов с другими типами деменции и другими типами нарушения памяти не установлена.

Также не установлено положительное влияние препарата на замедление когнитивных нарушений или замедление перехода в клинически выраженную деменцию у пациентов с синдромом мягкого когнитивного снижения («мягкие» типы нарушения памяти, не удовлетворяющие критериям деменции при болезни Альцгеймера). Терапия препаратом Галантамин-Тева должна проводиться под контролем врача и под наблюдением человека, который ухаживает за пациентом.

Прием препарата Галаитамип-Тева сопровождается снижением массы тела, поэтому во время лечения необходимо контролировать этот показатель.

Препарат Галантамин-Тева нельзя применять одновременно с другими ингибиторами холинэстеразы.

Препарат Галантамин-Тева следует применять с осторожностью при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, т.к. вследствие своего фармакологического действия холиномиметики могут вызывать ваготонические эффекты (например, брадикардию). С осторожностью применяют препарат Галантамин-Тева (как и другие холиномиметики) у пациентов с синдромом слабости синусового узла; нарушениями суправентрикулярной проводимости; при одновременной терапии с лекарственными препаратами, снижающими ЧСС (дигоксин, бета-адреноблокаторы); нарушениями электролитного обмена (гиперкалиемия, гипокалиемия); в период после острого инфаркта миокарда; при впервые выявленной мерцательной аритмии, атриовентрикулярной блокаде II-III степени; нестабильной стенокардией, ХСН III и IV функционального класса по классификации NYHA.

При терапии деменции альцгеймеровского типа препаратом Галантамин-Тева может повыситься риск развития нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Побочное действие»).

У пациентов с повышенным риском развития эрозивно-язвенных поражений ЖКТ, например имеющих язвенную болезнь в анамнезе, необходимо контролировать состояние с целью раннего выявления соответствующих патологических симптомов. Препарат Галантамин-Тева не рекомендуется применять у пациентов с обструкцией ЖКТ, а также у пациентов, которые недавно перенесли хирургическое вмешательство на органах пищеварения.

Холиномиметики обладают определенной способностью вызывать генерализованные судороги. Следует помнить, что судорожная активность может быть проявлением самой болезни Альцгеймера. Описаны случаи ухудшения течения болезни Паркинсона. Нельзя исключить возможности развития нарушения мозгового кровообращения у пациентов с болезнью Альцгеймера на фоне заболеваний сосудов головного мозга. С осторожностью применяют препарат Галантамин-Тева у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой, ХОБЛ и инфекционными заболеваниями легких из-за его холиномиметической активности.

Препарат Галантамин-Тева не рекомендуется применять у пациентов с обструкцией мочевыводящих путей, а также у лиц, недавно перенесших хирургическую операцию на мочевом пузыре.

Необходимо учитывать, что препарат Галантамин-Тева, как холиномиметик, увеличивает миорелаксацию при сукцинил-холиновом типе анестезии.

После резкой отмены препарата Галантамин-Тева (например, при подготовке к операции) обострения симптомов не возникает.

Влияние на способность к вождению транспорта и управление техникой

Во время терапии препаратом Галантамин-Тева следует воздержаться от вождения транспорта и управления другими механизмами, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

В случае развития реакции повышенной чувствительности при применении препарата Эмоклот Д.И., введение препарата должно быть прекращено.

Время приготовления раствора для инфузий не должно превышать 3 мин. После приготовления раствора его необходимо немедленно использовать. Содержимое одного флакона должно быть использовано полностью в одно введение. Раствор, оставшийся неиспользованным, подлежит уничтожению в установленном порядке.

Эмоклот Д.И. производится из плазмы человека. При использовании плазмы или продуктов, приготовленных из человеческой плазмы, нельзя полностью исключить передачу инфекционных агентов, в т.ч. пока еще не известных. Для уменьшения риска передачи проводится тщательный отбор доноров и заготовленной плазмы путем специального тестирования (контроль каждой порции плазмы, используемой для производства препарата, на отсутствие ВИЧ тип 1 и тип 2, HВsAg , антител к HCV и уровень АЛТ). Кроме того, проводится тестирование каждого пула плазмы РНК-полимеразной цепной реакцией на выявление генома гепатита С. Помимо тестирования в процессе производства используется двойная вирусная инактивация: сольвент-детергентный метод и термообработка при 100°С в течение 30 мин.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не оказывает действия на возможность управления автомобильным транспортом и механизмами.

Одновременный прием пищи несколько замедляет скорость абсорбции галантамина, но не влияет на ее объем. Пациентам рекомендуется принимать галантамин вместе с пищей для минимизации возможных холинергаческих нежелательных явлений.

Одновременное применение галантамина с другими холиномиметическими препаратами противопоказано.

Фармакодинамичсское взаимодействие галантамина возможно с лекарственными препаратами, которые значительно снижают ЧСС, таких как дигоксин, бета-адреноблокаторы, блокаторы «медленных» кальциевых каналов и амиодарон. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с лекарственными препаратами, которые имеют потенциальную возможность вызвать аритмию типа «пируэт». В этих случаях необходимо проводить лечение под контролем показателей электрокардиограммы.

Галантамин может усиливать блокаду нервно-мышечной передачи деполяризующего типа во время общей анестезии (при применении в качестве периферического миорелаксанта суксаметония).

При одновременном применении галантамин усиливает действие деполяризующих миорелаксантов, ослабляет - недеполяризующих миорелаксантов; является слабым антагонистом морфина и его структурных аналогов в отношении угнетающего действия на дыхательный центр. Усиливает действие этанола и седативных лекарственных препаратов. Восстанавливает нервно-мышечную проводимость, блокированную недеполяризующими миорелаксантами (тубокурарин и др.).

М-холиноблокаторы (атропин и др.) устраняют периферические мускариноподобныс эффекты галантамина, недеполяризующие миорелаксанты и ганглиоблокаторы - никотиноподобные эффекты галантамина.

При одновременном применении с лекарственными препаратами, являющимися активными ингибиторами изоферментов CYP2D6 или CYP3A4 (такими как кетоконазол, пароксетин, эритромицин, амитриптилин, флуоксетин, флувоксамин, хинидин), AUC увеличивается на 10-40% и повышается риск развития нежелательных эффектов (главным образом тошноты и рвоты), обусловленных холинергическим действием галантамина, вследствие чего может потребоваться снижение дозы галантамина.

При применении в дозах до 12 мг 2 раза в сутки галантамин не изменял фармакокинетические параметры дигоксина и варфарина и не влиял на увеличение протромбинового времени, вызванного варфарином.

Галантамин является антагонистом морфина и его структурных аналогов в отношении угнетающего действия на дыхательный центр.

Неизвестно о взаимодействии человеческого фактора свертывания крови VIII с другими лекарственными средствами.

Для введения можно использовать только проверенные наборы для инъекций из прилагаемого комплекта.

Симптомы: возможны мышечная слабость, фасцикуляция, некоторые или все симптомы холинергического криза (сильная тошнота, рвота, спастическая боль в животе, повышенное слюноотделение, слезотечение, недержание мочи и кала, повышенное потоотделение, брадикардия, снижение АД, коллапс, судорога). Выраженная мышечная слабость в сочетании с гиперсекрецией слизистой оболочки трахеи и бронхоспазмом может привести к летальному исходу. В сообщениях, полученных в постмаркетинговый период, описаны случаи развития двунаправлено-веретенообразной желудочковой тахикардии, удлинения интервала QT, желудочковой тахикардии, сопровождающейся кратковременной потерей сознания, при случайном приеме 32 мг галантамина.

Лечение: при необходимости проводят симптоматическую терапию. В тяжелых случаях в качестве антидота в/в вводят атропин (начальная.доза - 0,5-1 мг; частота введения и последующие дозы зависят от динамики клинического состояния пациента).

В настоящее время нет данных о симптомах передозировки человеческого фактора свертывания крови VIII.