Галантамин и Энцефабол

Для приема внутрь: симптоматическое лечение деменции альцгеймеровского типа легкой и средней тяжести.

Для парентерального применения: полиомиелит, неврит, радикулит, радикулоневрит, полиневрит, спастические параличи, остаточные явления после перенесенных нарушений сосудисто-воспалительного, токсического и травматического происхождения (мозговой инсульт, менингит, менингоэнцефалит, миелит), миастения, прогрессивная мышечная дистрофия, спинальная и невральная мышечная атрофия; в качестве антагониста недеполяризующих миорелаксантов.

Для местного применения: с целью понижения внутриглазного давления (глазные капли).

Симптоматическое лечение хронических нарушений функции головного мозга при наличии следующих основных симптомов:

• нарушения памяти, концентрации внимания и мышления;
• снижение мотивации;
• быстрая утомляемость;
• другие симптомы при цереброваскулярных заболеваниях и нарушениях.

В педиатрии:

• нарушения нервно-психического развития.

Внутрь, во время еды, запивая водой.

Взрослые:

Суточная доза составляет 8-32 мг, разделенная в 2-4 приема.

При миастении gravis суточная доза разделяется на 3 приема.

При болезни Альцгеймера лечение рекомендуется начинать с приема таблеток по 4 мг 2 раза/сут. В течении 4 нед суточную дозу постепенно можно повысить до 16 мг - по 1 таб., по 8 мг 2 раза/сут - утром и вечером. Во время лечения препаратом необходимо обеспечить прием достаточного количества жидкости. Если во время лечения потребуется прекращение приема препарата, то восстановление лечения необходимо начинать с наиболее низкой дозы и постепенно ее повышать.

Пациентам с умеренно выраженным нарушением функции печени и почек:

Начальная доза - 4 мг 1 раз/сут, которую принимают утром, в течение не менее 1 недели, после чего дозу увеличивают до 4 мг 2 раза/сут и принимают в течение 4 недель.

Общая суточная доза не должна превышать 12 мг.

Дети (с 9 лет):

Лечение полиомиелита, детского церебрального паралича:

с 9 до 11 лет - суточная доза - 4-12 мг, разделенная на 2-3 приема;

с 12 до 15 лет - суточная доза составляет 4-16 мг, разделенная на 2-4 приема.

Взрослые: по 2 чайных ложки суспензии 3 раза/сут (600 мг пиритинола дигидрохлорида моногидрата в сутки).

Новорожденные: с 3 дня после рождения по 1 мл суспензии в сутки в течение месяца, доза принимается утром. Начиная со 2 месяца после рождения, эту дозу увеличивают на 1 мл каждую неделю, до тех пор, пока суточная доза не достигнет 5 мл (1 чайной ложки).

Дети от 1 года: по 1/2-1 чайной ложке суспензии 1-3 раза/сут (от 50 до 300 мг пиритинола дигидрохлорида моногидрата в день в зависимости от показаний).

Дети от 7 лет: по 1/2-2 чайных ложки суспензии 1-3 раза/сут (от 50 до 600 мг пиритинола дигидрохлорида моногидрата в день в зависимости от показаний). Принимать препарат следует во время или после еды. При нарушениях сна последнюю дневную дозу не следует принимать вечером или на ночь.

Длительность лечения зависит от клинической картины заболевания. Как правило, терапевтический успех достигается после 3-4 недель лечения. Оптимальный эффект наступает обычно через 6-12 недель. Длительность лечения должна составлять не менее 8 недель, и при необходимости оно может быть продолжено. У новорожденных с высоким риском развития перинатальной патологии ЦНС средняя продолжительность лечения составляет в среднем 6 месяцев.

Через 3 месяца следует проверить наличие показаний для дальнейшего лечения.

• бронхиальная астма;
• брадикардия;
• атриовентрикулярная блокада;
• артериальная гипертензия;
• стенокардия;
• хроническая сердечная недостаточность;
• эпилепсия;
• гиперкинезы;
• тяжелые почечные (клиренс креатинина - менее 9 мл/мин) и печеночные (более 9 баллов : по шкале Child-Pugh) нарушения;
• механическая кишечная непроходимость;
• хроническая обструктивная болезнь легких;
• обструктивные заболевания или недавно перенесенное оперативное вмешательство на органах желудочно-кишечного тракта;
• обструктивные заболевания или недавно перенесенное оперативное лечение мочевыводящих путей или предстательной железы;
• детский возраст до 9 лет;
• беременность и период лактации;
• гиперчувствительность к любому из компонентов препарата.

С осторожностью:

• легкие и умеренные нарушения функции почек или печени;
• синдром слабости синусового узла и другие суправентрикулярные нарушения проводимости;
• одновременный прием препаратов, замедляющих частоту сердечных сокращений (дигоксин, бета-адреноблокаторы);
• общая анестезия;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, повышенный риск развития эрозивно-язвенного поражения ЖКТ.

• повышенная чувствительность к пиритинолу и вспомогательным веществам;
• хронический ревматоидный артрит в комбинации со следующими сопутствующими заболеваниями: тяжелая почечная или печеночная недостаточность; тяжелые заболевания крови; аутоиммунные заболевания: системная красная волчанка, миастения, пузырчатка (острые или в анамнезе).

Т.к. препарат содержит сорбитол, не рекомендуется его назначение пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью фруктозы.

Т.к. препарат содержит парагидроксибензоат, в редких случаях возможны аллергические реакции у предрасположенных пациентов, которые могут проявляться с задержкой.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, тяжелыми заболеваниями крови, ревматоидным артритом, гиперчувствительностью к D-пеницилламину, аутоиммунными заболеваниями: системная красная волчанка, миастения, пузырчатка (острыми или в анамнезе).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение или повышение АД, ортостатический коллапс, сердечная недостаточность, отеки, атриовентрикулярная блокада, трепетание или мерцание предсердий, удлинение QT-интервала, вентрикулярная и суправентрикулярная тахикардия, наджелудочковая экстрасистолия, «приливы», брадикардия, ишемия или инфаркт миокарда.

Со стороны пищеварительной системы: вздутие живота, диспепсия, желудочно-кишечный дискомфорт, анорексия, диарея, абдоминальная боль, тошнота, рвота, гастрит, дисфагия, сухость во рту, повышенное выделение слюны, дивертикулит, гастроэнтерит, дуоденит, гепатит, перфорация слизистой оболочки пищевода, кровотечение из верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечные спазмы, мышечная слабость, лихорадка.

Лабораторные показатели: повышение активности печеночных ферментов, анемия, гипокалнемия, повышение уровня сахара или щелочной фосфатазы в крови.

Гематологические: тромбоцитопения, пурпура.

Со стороны мочевыделительной системы: недержание мочи, гематурия, учащенное мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей, задержка мочи, калькулез, почечная колика.

Со стороны нервной системы: часто тремор, синкопе, заторможенность, извращение вкуса, зрительные и слуховые галлюцинации, поведенческие реакции, включая возбуждение/агрессию; преходящее нарушение мозгового кровообращения или инсульт; головная боль, головокружение, судороги, мышечные спазмы, парестезия, атаксия, гипо-или гиперкинезы, апраксия, афазия, анорексия, сонливость, бессонница.

Со стороны органов чувств: ринит, носовое кровотечение, нарушения зрения, спазм аккомодации, нечасто - шум в ушах.

Со стороны психики: депрессия (очень редко - с суицидом), апатия, параноидные реакции, повышение либидо, делирий.

Общие: боль в груди, повышенная потливость, уменьшение массы тела, чувство усталости, дегидратация (в редких случаях - с развитием почечной недостаточности), бронхоспазм.

Частота побочных эффектов препарата расценивается следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (≤1/10000).

Со стороны системы крови и лимфатической системы:(*) нечасто - эозинофилия, тромбоцитопения; очень редко - лейкопения, агранулоцитоз.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота, стоматит, диарея; нечасто - снижение аппетита.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - печеночная недостаточность*; очень редко - гепатит*, холестаз*, холестатический гепатит*, желтуха.

Со стороны иммунной системы:(*) часто - реакции гиперчувствительности различной степени тяжести преимущественно в виде высыпаний на коже или слизистых оболочках, зуда, повышение температуры тела; очень редко - аутоиммунный инсулиновый синдром.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень редко - миалгия, артралгия, миастения, полимиозит*.

Со стороны нервной системы: часто - нарушения сна; нечасто - повышенная возбудимость; очень редко - парестезия*.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - протеинурия; очень редко - нефротический синдром, гематурия*.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - одышка.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь*, зуд; очень редко - плоский лишай*, крапивница*, буллезная пемфигоидная реакция кожи*, алопеция*, онихолизис*.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - головная боль, головокружение, вкусовые расстройства*, чувство холода, утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные:(*) нечасто - повышение активности трансаминаз, появление антинуклеарных антител; очень редко - появление LE-клеток, появление антиинсулиновых антител.

* При появлении указанных побочных действий лечение должно быть немедленно прекращено и при необходимости должна быть назначена симптоматическая терапия.

Селективный, конкурентный и обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы. Стимулирует никотиновые рецепторы и повышает чувствительность постсинаптической мембраны к ацетилхолину. Облегчает проведение возбуждения в нервно-мышечном синапсе и восстанавливает нервно-мышечную проводимость в случаях ее блокады миорелаксантами недеполяризующего типа действия. Повышает тонус гладкой мускулатуры, усиливает секрецию пищеварительных и потовых желез, вызывает миоз. Повышая активность холинергической системы, галантамин улучшает когнитивные функции у пациентов с деменцией альцгеймеровского типа, но не оказывает влияния на развитие самого заболевания.

Пиритинол повышает патологически сниженный метаболизм в головном мозге с помощью увеличения захвата и утилизации глюкозы, повышает метаболизм нуклеиновых кислот и высвобождение ацетилхолина в синапсах нервных клеток, улучшает холинергическую передачу между клетками нервной ткани. Способствует стабилизации структуры клеточной мембраны нервных клеток и их функции с помощью ингибирования ферментов лизосом, предотвращая этим образование свободных радикалов.

Пиритинол улучшает реологические свойства крови, повышает пластичность эритроцитов с помощью увеличения содержания АТФ в их мембране, что приводит к снижению вязкости крови и улучшению кровотока. Пиритинол, улучшая кровообращение в ишемизированных участках мозга, увеличивает их снабжение кислородом; повышает обмен глюкозы. В результате улучшаются показатели памяти и восстанавливаются нарушенные обменные процессы в нервной ткани, что способствует полноценному функционированию ее клеток.

Фармакокинетика галантамина носит линейный характер в диапазоне доз 4-16 мг 2 раза в сутки.

Всасывание. После однократного приема внутрь в дозе 8 мг галантамин быстро всасывается из ЖКТ. С_max в плазме крови достигается через 1,2 ч и составляет около 43 нг/мл, площадь под кривой AUC - 427 ВТ*ч/мл.

Распределение. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 88,5%. Прием галантамина с пищей замедляет его абсорбцию (С_max уменьшается на 25%), но не влияет на AUC. После многократного приема галантамина в дозе 12 мг 2 раза в сутки средние концентрации в конце курса и С_max в плазме крови варьировали от 30 нг/мл до 90 нг/мл. Объем распределения - 175 л. Связывание галантамина с белками плазмы - около 18%. В цельной крови галантамин находится преимущественно в форменных элементах (52,7%) и в плазме (39%), тогда как его фракция, связанная с белками плазмы, составляет лишь 8,4%.

Метаболизм. Исследования in vitro показали, что основными изоферментами системы цитохрома Р450, участвующими в метаболизме галантамина, являются изофермент CYP2D6, с которым связано формирование О-деметилгалантамина, и изофермент CYP3A4, с которым связано формирование N-оксидгалантамина. Количества радиоактивных веществ, выводимых с мочой и калом, у людей с быстрым и медленным метаболизмом не отличались. В плазме у людей с быстрым и медленным метаболизмом основную часть радиоактивных веществ составляют неизменный галантамин и его глюкуронид. После однократного приема галантамина в плазме «быстрых» и «медленных» метаболизаторов ни один из активных метаболитов (норгалантамин, О-деметилгалантамин и О-деметилноргалантамин) не присутствовал в неконъюгированной форме. Норгалантамин был обнаружен в плазме крови пациентов после многократного приема галантамина, но его концентрация составляла не более 10% от концентрации галантамина. Элиминация галантамина носит биоэкспоненциальный характер. Конечный T_1/2 - 7-8 ч. Плазменный клиренс галантамина - около 200 мл/мин. В течение 7 дней после однократного приема внутрь ЗН-галантамина в дозе 4 мг 90-97% радиоактивности выделилось с мочой и 2,2-6,3% - с калом. После внутривенного введения и приема внутрь 18-22% галантамина выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 ч, почечный клиренс - около 65 мл/мин, что составляет 20-25% общего клиренса из плазмы.

У пациентов с болезнью Альцгеймера концентрация галантамина в плазме крови на 30-40% выше, чем у здоровых лиц.

У пациентов с легкими нарушениями функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетические параметры были сходны с таковыми у здоровых лиц. У пациентов с умеренными нарушениями функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC и T_1/2 галантамина были повышены примерно на 30%.

Популяционное фармакокинетическое исследование и анализ с использованием ряда моделей показали, что у пациентов с болезнью Альцгеймера и нарушением функции почек при клиренсе креатинина (КК) не менее 9 мл/мин дозу галантамина корректировать не требуется.

Пиритинол быстро всасывается при пероральном приеме. Биодоступность составляет в среднем 85% (76-93%). C_max в плазме достигается через 30-60 мин после приема внутрь 100 мг пиритинола дигидрохлорида моногидрата.

Пиритинол быстро метаболизируется. 20-40% вещества обратимо связывается с белками плазмы. Как основные метаболиты идентифицированы следующие вещества: 2-метил-3-гидрокси-4-гидроксиметил-5-метилмеркаптометилпиридин и 2-метил-3-гидрокси-4-гидроксиметил-5-метилсульфинилметилпиридин. Конъюгированные метаболиты выводятся преимущественно через почки. Суммарная экскреция с мочой в течение 24 ч составляет 72.4-74.2%. Наибольшая часть полученной дозы экскретируется в течение первых 4 ч после приема. C калом выводится только 5% дозы. Т_1/2 около 2.5 ч.

При повторном пероральном назначении кумуляции не наблюдается. Токсические концентрации не развиваются даже при нарушенной функции почек.

Проникает через ГЭБ, метаболиты накапливаются преимущественно в сером веществе головного мозга.

Пиритинол проникает через плацентарный барьер. Проведенные исследования не выявили тератогенной или эмбриотоксической активности.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Клинических данных о применении при беременности не имеется. В экспериментальных исследованиях выявлена репродуктивная токсичность.

Неизвестно, выделяется ли галантамин с грудным молоком у человека.

Данные для ограниченного числа беременных женщин, применявших данный препарат, свидетельствуют об отсутствии каких-либо нежелательных воздействий пиритинола на беременность или здоровье плода/новорожденного. Другие значимые эпидемиологические данные в настоящее время отсутствуют. Исследования на животных не обнаружили какого-либо прямого или непрямого нежелательного воздействия пиритинола на беременность, эмбриональное развитие, роды или постнатальное развитие.

Пиритинол проникает через плацентарный барьер и его незначительные количества (максимум 0.4%) экскретируются в грудное молоко. Угроза для ребенка отсутствует.

Препарат следует применять, только если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода и ребенка.

Возможно парентеральное применение согласно режиму дозирования.

Применение внутрь противопоказано.

Препарат Галантамин-Тева применяют у пациентов с деменцией альцгеймеровского типа легкой и умеренной степени тяжести. Эффективность применения препарата Галантамин-Тева у пациентов с другими типами деменции и другими типами нарушения памяти не установлена.

Также не установлено положительное влияние препарата на замедление когнитивных нарушений или замедление перехода в клинически выраженную деменцию у пациентов с синдромом мягкого когнитивного снижения («мягкие» типы нарушения памяти, не удовлетворяющие критериям деменции при болезни Альцгеймера). Терапия препаратом Галантамин-Тева должна проводиться под контролем врача и под наблюдением человека, который ухаживает за пациентом.

Прием препарата Галаитамип-Тева сопровождается снижением массы тела, поэтому во время лечения необходимо контролировать этот показатель.

Препарат Галантамин-Тева нельзя применять одновременно с другими ингибиторами холинэстеразы.

Препарат Галантамин-Тева следует применять с осторожностью при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, т.к. вследствие своего фармакологического действия холиномиметики могут вызывать ваготонические эффекты (например, брадикардию). С осторожностью применяют препарат Галантамин-Тева (как и другие холиномиметики) у пациентов с синдромом слабости синусового узла; нарушениями суправентрикулярной проводимости; при одновременной терапии с лекарственными препаратами, снижающими ЧСС (дигоксин, бета-адреноблокаторы); нарушениями электролитного обмена (гиперкалиемия, гипокалиемия); в период после острого инфаркта миокарда; при впервые выявленной мерцательной аритмии, атриовентрикулярной блокаде II-III степени; нестабильной стенокардией, ХСН III и IV функционального класса по классификации NYHA.

При терапии деменции альцгеймеровского типа препаратом Галантамин-Тева может повыситься риск развития нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Побочное действие»).

У пациентов с повышенным риском развития эрозивно-язвенных поражений ЖКТ, например имеющих язвенную болезнь в анамнезе, необходимо контролировать состояние с целью раннего выявления соответствующих патологических симптомов. Препарат Галантамин-Тева не рекомендуется применять у пациентов с обструкцией ЖКТ, а также у пациентов, которые недавно перенесли хирургическое вмешательство на органах пищеварения.

Холиномиметики обладают определенной способностью вызывать генерализованные судороги. Следует помнить, что судорожная активность может быть проявлением самой болезни Альцгеймера. Описаны случаи ухудшения течения болезни Паркинсона. Нельзя исключить возможности развития нарушения мозгового кровообращения у пациентов с болезнью Альцгеймера на фоне заболеваний сосудов головного мозга. С осторожностью применяют препарат Галантамин-Тева у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой, ХОБЛ и инфекционными заболеваниями легких из-за его холиномиметической активности.

Препарат Галантамин-Тева не рекомендуется применять у пациентов с обструкцией мочевыводящих путей, а также у лиц, недавно перенесших хирургическую операцию на мочевом пузыре.

Необходимо учитывать, что препарат Галантамин-Тева, как холиномиметик, увеличивает миорелаксацию при сукцинил-холиновом типе анестезии.

После резкой отмены препарата Галантамин-Тева (например, при подготовке к операции) обострения симптомов не возникает.

Влияние на способность к вождению транспорта и управление техникой

Во время терапии препаратом Галантамин-Тева следует воздержаться от вождения транспорта и управления другими механизмами, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Предположительно, у пациентов с ревматоидным артритом наблюдается повышенная чувствительность к соединениям (включая пиритинол), имеющим тиоловую группу (SH-группу), что связано с основным заболеванием. В связи с этим у пациентов с ревматоидным артритом могут более часто возникать побочные реакции, характерные для антиревматических лекарственных средств, включая лейкопению, агранулоцитоз, эозинофилию, тромбоцитопению, нарушения функции печени, повышение активности трансаминаз, холестаз, сыпь, зуд, алопецию, плоский лишай, буллезную пемфигоидную реакцию кожи, появление антинуклеарных антител, появление LE-клеток, появление антиинсулиновых антител, парестезию.

Пациентам с ревматоидным артритом рекомендуется проходить регулярные медицинские осмотры и лабораторные тесты.

У пациентов с известной гиперчувствительностью к D-пеницилламину могут наблюдаться схожие побочные эффекты вследствие химического сходства с пиритинолом (тиоловые группы).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в связи с возможностью возникновения у отдельных пациентов нежелательных реакций, таких как головокружение и усталость.

Одновременный прием пищи несколько замедляет скорость абсорбции галантамина, но не влияет на ее объем. Пациентам рекомендуется принимать галантамин вместе с пищей для минимизации возможных холинергаческих нежелательных явлений.

Одновременное применение галантамина с другими холиномиметическими препаратами противопоказано.

Фармакодинамичсское взаимодействие галантамина возможно с лекарственными препаратами, которые значительно снижают ЧСС, таких как дигоксин, бета-адреноблокаторы, блокаторы «медленных» кальциевых каналов и амиодарон. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с лекарственными препаратами, которые имеют потенциальную возможность вызвать аритмию типа «пируэт». В этих случаях необходимо проводить лечение под контролем показателей электрокардиограммы.

Галантамин может усиливать блокаду нервно-мышечной передачи деполяризующего типа во время общей анестезии (при применении в качестве периферического миорелаксанта суксаметония).

При одновременном применении галантамин усиливает действие деполяризующих миорелаксантов, ослабляет - недеполяризующих миорелаксантов; является слабым антагонистом морфина и его структурных аналогов в отношении угнетающего действия на дыхательный центр. Усиливает действие этанола и седативных лекарственных препаратов. Восстанавливает нервно-мышечную проводимость, блокированную недеполяризующими миорелаксантами (тубокурарин и др.).

М-холиноблокаторы (атропин и др.) устраняют периферические мускариноподобныс эффекты галантамина, недеполяризующие миорелаксанты и ганглиоблокаторы - никотиноподобные эффекты галантамина.

При одновременном применении с лекарственными препаратами, являющимися активными ингибиторами изоферментов CYP2D6 или CYP3A4 (такими как кетоконазол, пароксетин, эритромицин, амитриптилин, флуоксетин, флувоксамин, хинидин), AUC увеличивается на 10-40% и повышается риск развития нежелательных эффектов (главным образом тошноты и рвоты), обусловленных холинергическим действием галантамина, вследствие чего может потребоваться снижение дозы галантамина.

При применении в дозах до 12 мг 2 раза в сутки галантамин не изменял фармакокинетические параметры дигоксина и варфарина и не влиял на увеличение протромбинового времени, вызванного варфарином.

Галантамин является антагонистом морфина и его структурных аналогов в отношении угнетающего действия на дыхательный центр.

Симптомы: возможны мышечная слабость, фасцикуляция, некоторые или все симптомы холинергического криза (сильная тошнота, рвота, спастическая боль в животе, повышенное слюноотделение, слезотечение, недержание мочи и кала, повышенное потоотделение, брадикардия, снижение АД, коллапс, судорога). Выраженная мышечная слабость в сочетании с гиперсекрецией слизистой оболочки трахеи и бронхоспазмом может привести к летальному исходу. В сообщениях, полученных в постмаркетинговый период, описаны случаи развития двунаправлено-веретенообразной желудочковой тахикардии, удлинения интервала QT, желудочковой тахикардии, сопровождающейся кратковременной потерей сознания, при случайном приеме 32 мг галантамина.

Лечение: при необходимости проводят симптоматическую терапию. В тяжелых случаях в качестве антидота в/в вводят атропин (начальная.доза - 0,5-1 мг; частота введения и последующие дозы зависят от динамики клинического состояния пациента).