Галантамин и Икземпра

Для приема внутрь: симптоматическое лечение деменции альцгеймеровского типа легкой и средней тяжести.

Для парентерального применения: полиомиелит, неврит, радикулит, радикулоневрит, полиневрит, спастические параличи, остаточные явления после перенесенных нарушений сосудисто-воспалительного, токсического и травматического происхождения (мозговой инсульт, менингит, менингоэнцефалит, миелит), миастения, прогрессивная мышечная дистрофия, спинальная и невральная мышечная атрофия; в качестве антагониста недеполяризующих миорелаксантов.

Для местного применения: с целью понижения внутриглазного давления (глазные капли).

Местно-распространенный или метастазирующий рак молочной железы при неэффективности предшествующей терапии:

• в комбинации с капецитабином при неэффективности предшествующей терапии таксанами и антрациклинами, при резистентности к таксанам или при отсутствии показаний к дальнейшей терапии антрациклинами;
• в виде монотерапии при неэффективности ранее проводимой терапии таксанами, капецитабином и антрациклинами.

Внутрь, во время еды, запивая водой.

Взрослые:

Суточная доза составляет 8-32 мг, разделенная в 2-4 приема.

При миастении gravis суточная доза разделяется на 3 приема.

При болезни Альцгеймера лечение рекомендуется начинать с приема таблеток по 4 мг 2 раза/сут. В течении 4 нед суточную дозу постепенно можно повысить до 16 мг - по 1 таб., по 8 мг 2 раза/сут - утром и вечером. Во время лечения препаратом необходимо обеспечить прием достаточного количества жидкости. Если во время лечения потребуется прекращение приема препарата, то восстановление лечения необходимо начинать с наиболее низкой дозы и постепенно ее повышать.

Пациентам с умеренно выраженным нарушением функции печени и почек:

Начальная доза - 4 мг 1 раз/сут, которую принимают утром, в течение не менее 1 недели, после чего дозу увеличивают до 4 мг 2 раза/сут и принимают в течение 4 недель.

Общая суточная доза не должна превышать 12 мг.

Дети (с 9 лет):

Лечение полиомиелита, детского церебрального паралича:

с 9 до 11 лет - суточная доза - 4-12 мг, разделенная на 2-3 приема;

с 12 до 15 лет - суточная доза составляет 4-16 мг, разделенная на 2-4 приема.

Чтобы минимизировать риск развития реакций гиперчувствительности, всем пациентам приблизительно за 1 час до инфузии препарата Икземпра следует провести адекватную премедикацию с использованием:

• блокатора Н₁-гистаминовых рецепторов (например, дифенгидрамин 50 мг внутрь или его эквивалент) и
• блокатора Н₂-гистаминовых рецепторов (например, ранитидин 150-300 мг внутрь или 50 мг внутривенно, или его эквивалент).

При наличии в анамнезе повышенной чувствительности к иксабепилону дополнительно к премедикации блокаторами Н₁- и Н₂ - гистаминовых рецепторов требуется премедикация глюкокортикостероидами (например, дексаметазон 20 мг внутривенно за 30 мин до инфузии препарата Икземпра или внутрь за 12 и 6 часов до инфузии препарата Икземпра).

Рекомендуемая доза препарата Икземпра, при его сочетании с капецитабином, составляет 40 мг/м² внутривенно, в виде 3-х часовой инфузии каждые 3 недели; капецитабин принимают по 1000 мг/м² 2 раза в день (через 30 мин после еда) в течение 2 недель, с последующим 7-дневным перерывом.

При монотерапии рекомендуемая доза препарата Икземпра составляет 40 мг/м² внутривенно, в виде 3-х часовой инфузии каждые 3 недели.

Дозу препарата Икземпра при площади поверхности тела, превышающей 2,2 м², рассчитывают исходя из площади поверхности тела 2,2 м².

Рекомендации по корректировке дозы препарата.

Для оценки возможных токсических реакций периодически следует проводить обследование пациентов и лабораторные исследования, в том числе развернутый клинический анализ крови и определение показателей функции печени. При выявлении значимых токсических реакций лечение следует отложить до их уменьшения или купирования. Коррекцию дозы следует проводить в начале каждого курса лечения по негематологическим признакам токсичности или по количеству форменных элементов крови (см. таблицу 1). Новый курс лечения следует начинать при абсолютном количестве нейтрофилов не ниже 1 500 клеток/мкл, количестве тромбоцитов не ниже 100 000 клеток/мкл, при этом негематологические признаки токсичности должны уменьшиться. Если токсические реакции после начального снижения дозы рецидивируют, рекомендуется снизить дозу еще на 20%.

Таблица 1: Коррекция дозы препарата Икземпра при токсических реакциях

Нарушения функции почек

Коррекции дозы при снижении функции почек не требуется.

Поражения печени

При признаках поражения печени риск развития токсических реакций повышается. Дозу при первом курсе лечения следует скоррегировать в соответствии со степенью нарушения функции печени (таблицы 2 и 3). Следует соблюдать осторожность при активности сывороточных ACT или АЛТ, в 5 раз превышающей верхнюю границу нормы (ВГН), поскольку данных касательно терапии у таких пациентов недостаточно.

Таблица 2: Рекомендуемые дозы препарата Икземпра при его сочетании с капецитабином на фоне нарушения функции печени

^а Рекомендации по дозам предназначены для первого курса лечения; дальнейшее снижение дозы при последующих курсах следует проводить в зависимости от индивидуальной переносимости.

^b За исключением пациентов, у которых сывороточная концентрация общего билирубина повышена при болезни Жильбера.

^а Рекомендации по дозам предназначены для первого курса лечения; дальнейшее снижение дозы при последующих курсах следует проводить в зависимости от индивидуальной переносимости.

^b За исключением пациентов, у которых сывороточная концентрация общего билирубина повышена при болезни Жильбера.

Пожилые пациенты

Клинически значимых отличий в фармакокинетике у пожилых пациентов не выявлено. Изменение дозы препарата при назначении пожилым пациентам не требуется.

Одновременно проводимая терапия

Для пациентов, одновременно получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир, ампренавир, индинавир, нелфинавир, делавирдин, вориконазол), начальная доза иксабепилона составляет 20 мг/м².

Инструкции по приготовлению и введению препарата

Растворение препарата:

Флаконы с лиофилизатом и растворителем вынимают из холодильника и выдерживают при комнатной температуре (20-25°С) около 30 мин. Вначале во флаконе с растворителем может наблюдаться выпадение осадка, который растворяется при достижении комнатной температуры.

Как и при работе с другими противоопухолевыми препаратами следует соблюдать осторожность при приготовлении и введении раствора иксабепилона! Указанные действия должны проводиться специально обученным персоналом с использованием защитных перчаток в специально отведенном для этих целей помещении в асептических условиях!

В асептических условиях с помощью шприца соответствующего размера медленно вводят растворитель во флакон с лиофилизатом.

Содержимое флакона с дозировкой 15 мг восстанавливают с помощью 8 мл растворителя, содержимое флакона с дозировкой 45 мг восстанавливают с помощью 23,5 мл растворителя. Осторожно взбалтывают флакон до полного растворения содержимого флакона. После растворения концентрация иксабепилона в растворе составляет 2 мг/мл. Восстановленный раствор стабилен в течение 1 часа при хранении во флаконе (не в шприце) при комнатной температуре и комнатном освещении. Приготовление раствора для инфузии:

Перед введением пациенту восстановленный раствор должен быть разведен соответствующим инфузионным раствором. Для этой цели разрешено использовать следующие инфузионные растворы, которые должны иметь рН от 6,0 до 9,0:

• Раствор Рингера лактата

• Раствор Рингера ацетата

• 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций (При использовании 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций его рН следует довести до рН > 6,0, добавив раствора натрия гидрокарбоната для инъекций из расчета 1 мл (диапазон концентраций от 4,2% до 8,4%) на 250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида, и только затем добавить раствор иксабепилона).

При приготовлении раствора для инфузии следует применять емкости, не содержащие ДЭГФ [ди-(2-этилгсксил) фталат].

Итоговая концентрация раствора для инфузии препарата Икземпра должна составлять от 0,2 мг/мл до 0,6 мг/мл.

Для расчета итоговой концентрации раствора для инфузии используйте следующие формулы:

• Общий объем инфузии = мл восстановленного раствора препарата + мл инфузионного раствора

• Итоговая концентрация раствора для инфузии = доза иксабепилона (мг) / общий объем инфузии (мл)

Необходимое количество восстановленного раствора с концентрацией 2 мг/мл извлекают из флакона с помощью шприца, переносят во флакон с соответствующим количеством инфузионного раствора и тщательно перемешивают, вращая емкость. Для введения следует использовать инфузионные системы с фильтром, имеющим диаметр пор от 0,2 до 1,2 микрон.

Неиспользованный раствор для инфузий должен уничтожаться в соответствии с процедурой, предусмотренной для всех противоопухолевых препаратов. Раствор для инфузий стабилен в течение 6 часов при хранении при комнатной температуре и освещении. Раствор для инфузий должен вводиться в течение 3 часов; введение препарата должно быть завершено не позднее чем через 6 часов после приготовления инфузионного раствора.

• бронхиальная астма;
• брадикардия;
• атриовентрикулярная блокада;
• артериальная гипертензия;
• стенокардия;
• хроническая сердечная недостаточность;
• эпилепсия;
• гиперкинезы;
• тяжелые почечные (клиренс креатинина - менее 9 мл/мин) и печеночные (более 9 баллов : по шкале Child-Pugh) нарушения;
• механическая кишечная непроходимость;
• хроническая обструктивная болезнь легких;
• обструктивные заболевания или недавно перенесенное оперативное вмешательство на органах желудочно-кишечного тракта;
• обструктивные заболевания или недавно перенесенное оперативное лечение мочевыводящих путей или предстательной железы;
• детский возраст до 9 лет;
• беременность и период лактации;
• гиперчувствительность к любому из компонентов препарата.

С осторожностью:

• легкие и умеренные нарушения функции почек или печени;
• синдром слабости синусового узла и другие суправентрикулярные нарушения проводимости;
• одновременный прием препаратов, замедляющих частоту сердечных сокращений (дигоксин, бета-адреноблокаторы);
• общая анестезия;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, повышенный риск развития эрозивно-язвенного поражения ЖКТ.

• абсолютное количество нейтрофилов менее 1 500 клеток/мкл или тромбоцитов менее 100 000 клеток/мкл;
• в комбинации с капецитабином: при активности сывороточных АСТ (ACT) или АЛТ (АЛТ), в 2,5 раза превышающей верхнюю границу нормы, или при сывороточной концентрации билирубина, превышающей верхнюю границу нормы;
• беременность и период кормления грудью;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• выраженная (3-4 степень согласно общепринятым критериям токсичности) гиперчувствительность в анамнезе к Кремофору EL или другим препаратам, содержащим Крсмофор EL или его производные (например, полиоксиэтилированное кастровое масло).

С осторожностью:

• сахарный диабет;
• нейропатия;
• печеночная недостаточность;
• нарушения функции сердечно-сосудистой системы в анамнезе.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение или повышение АД, ортостатический коллапс, сердечная недостаточность, отеки, атриовентрикулярная блокада, трепетание или мерцание предсердий, удлинение QT-интервала, вентрикулярная и суправентрикулярная тахикардия, наджелудочковая экстрасистолия, «приливы», брадикардия, ишемия или инфаркт миокарда.

Со стороны пищеварительной системы: вздутие живота, диспепсия, желудочно-кишечный дискомфорт, анорексия, диарея, абдоминальная боль, тошнота, рвота, гастрит, дисфагия, сухость во рту, повышенное выделение слюны, дивертикулит, гастроэнтерит, дуоденит, гепатит, перфорация слизистой оболочки пищевода, кровотечение из верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечные спазмы, мышечная слабость, лихорадка.

Лабораторные показатели: повышение активности печеночных ферментов, анемия, гипокалнемия, повышение уровня сахара или щелочной фосфатазы в крови.

Гематологические: тромбоцитопения, пурпура.

Со стороны мочевыделительной системы: недержание мочи, гематурия, учащенное мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей, задержка мочи, калькулез, почечная колика.

Со стороны нервной системы: часто тремор, синкопе, заторможенность, извращение вкуса, зрительные и слуховые галлюцинации, поведенческие реакции, включая возбуждение/агрессию; преходящее нарушение мозгового кровообращения или инсульт; головная боль, головокружение, судороги, мышечные спазмы, парестезия, атаксия, гипо-или гиперкинезы, апраксия, афазия, анорексия, сонливость, бессонница.

Со стороны органов чувств: ринит, носовое кровотечение, нарушения зрения, спазм аккомодации, нечасто - шум в ушах.

Со стороны психики: депрессия (очень редко - с суицидом), апатия, параноидные реакции, повышение либидо, делирий.

Общие: боль в груди, повышенная потливость, уменьшение массы тела, чувство усталости, дегидратация (в редких случаях - с развитием почечной недостаточности), бронхоспазм.

Наиболее частыми (у более 20% пациентов) нежелательными явлениями при монотерапии препаратом Икземпра были: периферическая сенсорная нейропатия, утомляемость/астения, миалгия/артралгия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит/мукозит, диарея.

У более 20% пациентов, получавших комбинированную терапию, дополнительно развивались следующие реакции: ладонно-подошвенная эритродизэстезия, анорексия, боли в животе, поражения шнтей, запор.

Побочные явления при применении препарата Икземпра представлены по частоте их регистрации: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, < 1/10), нечастые (≥1/1 000, <1/100), редкие (≥1/10 000, <1/1 000), очень редкие (<1/1 000).

Со стороны лабораторных показателей:

частые: снижение массы тела;

нечастые: повышение активности трансаминаз;

редкие: повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы в сыворотке.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:

частые: «приливы» с ощущением жара;

нечастые: инфаркт миокарда, дисфункция желудочков, наджелудочковая аритмия, тромбоз, снижение артериального давления;

редкие: ишемия миокарда, стенокардия, кардиомиопатия, мерцательная аритмия, гиповолемический шок, тромбоэмболия легочной артерии, кровотечение, васкулит.

Заболевания крови и лимфатической системы:

очень частые: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения; частые: фебрильная нейтропения;

редкие: коагулопатия, лимфопения.

Со стороны нервной системы:

очень частые: периферическая сенсорная нейропатия, головные боли;

частые: периферическая двигательная нейропатия, головокружение, изменение вкуса, бессонница;

нечастые: обморок, кошитивные нарушения;

Бактериальные и паразитарные инфекции:

частые: инфекции верхних дыхательных путей;

нечастые: сепсис, инфекции на фоне нейтропении, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, инфекции;

редкие: инфекции нижних дыхательных путей, энтероколит, бактериальная инфекция, ларингит.

Общие заболевания и заболевания, развивающиеся в месте введения препарата:

очень частые: усталость/астения;

частые лихорадка, отек, боли в области грудины, боли, слезотечение;

редкие: озноб.

Нарушения со стороны печени и желчных путей:

редкие: острая печеночная недостаточность, желтуха.

Со стороны иммунной системы:

частые: гиперчувствительность.

редкие: геморрагический инсульт, нарушения координации движений, сонливость.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

редкие: почечная недостаточность, нефролитиаз.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

очень частые: алопеция;

частые: синдром эритродизэстезии пальцев рук и ног, кожные высыпания, гипернигментация кожи, зуд, шелушение кожи, поражение ногтей;

редкие: мультиформная эритема

Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани:

очень частые: миалгия/артралгия, боли скелетных мышц,

нечастые: мышечная слабость,

редкие: мышечные спазмы, тризм.

Со стороны дыхательных путей, органов грудной клетки и средостения:

частые: одышка, кашель;

нечастые: дыхательная недостаточность, пневмонит, гипоксия,

редкие: острый отек легких, дисфония, боль в области гортани и глотки.

Нарушения обмена веществ и системы питания:

очень частые: анорексия;

частые: дегидратация;

нечастые: гипонатриемия, метаболический ацидоз;

редкие: гипокалиемия, гиповолемия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень частые: стоматит/мукозит, диарея, рвота, запор, абдоминальные боли, тошнота;

частые: гастроэзофагсальная рефлюксная болезнь;

нечастые: кишечная непроходимость, колит, нарушение эвакуации содержимого желудка эзофагит;

редкие: желудочно-кишечное кровотечение, дисфагия, гастрит.

Селективный, конкурентный и обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы. Стимулирует никотиновые рецепторы и повышает чувствительность постсинаптической мембраны к ацетилхолину. Облегчает проведение возбуждения в нервно-мышечном синапсе и восстанавливает нервно-мышечную проводимость в случаях ее блокады миорелаксантами недеполяризующего типа действия. Повышает тонус гладкой мускулатуры, усиливает секрецию пищеварительных и потовых желез, вызывает миоз. Повышая активность холинергической системы, галантамин улучшает когнитивные функции у пациентов с деменцией альцгеймеровского типа, но не оказывает влияния на развитие самого заболевания.

Препарат Икземпра (иксабепилон) является представителем нового класса противоопухолевых препаратов - эпотилонов и их аналогов. Природные эпотилоны выделены из миксобактерии Sorangium cellulosum. Эпотилоны обладают способностью стабилизировать динамику микротрубочек, что приводит к блокаде митоза опухолевых клеток, и, в конечном счете, к их апоптозу и гибели. Механизм связывания природных эпотилонов и их аналогов с тубулином отличается от такового у других веществ, стабилизирующих микротрубочки. Иксабепилон - полусинтетический аналог эпотилона В, 16-членного полипетидного макролида, в котором лактон заменен на химически модифицированный лактам, что позволило повысить его стабильность, степень связывания с белками и противоопухолевое действие.

Иксабепилон обладает низкой чувствительностью ко многим факторам опухолевой устойчивости, в том числе к таким переносчикам как протеин множественной лекарственной устойчивости (MRP-1) и Р-гликопротеин (P-gp), участвующим в формировании врожденной и приобретенной устойчивости к действию противоопухолевых средств. Связываясь с тубулином, иксабепилон активно ингибирует динамику микротрубочек различных изоформ β-тубулина, в том числе βIll-изоформ тубулина, избыточную экспрессию которого связывают с развитием устойчивости к так санам.

В условиях in vivo иксабепилон активен на различных моделях опухоли человека включая устойчивые к действию противоопухолевых средств типы опухоли, вызывающие избыточную экспрессию P-gp, MRP-1, βIll-изоформ тубулина, либо индуцируемыми мутациями тубулина. Иксабепилон проявляет активность на моделях опухолей, устойчивых к действию различных препаратов, в том числе таксанов, антрациклинов и алкалоидов барвинка. В сочетании с капецитабином в условиях in vivo наблюдается синергизм противоопухолевой активности обоих препаратов. Помимо непосредственного противоопухолевого действия, иксабепилон обладает антиангиогенным эффектом.

Фармакокинетика галантамина носит линейный характер в диапазоне доз 4-16 мг 2 раза в сутки.

Всасывание. После однократного приема внутрь в дозе 8 мг галантамин быстро всасывается из ЖКТ. С_max в плазме крови достигается через 1,2 ч и составляет около 43 нг/мл, площадь под кривой AUC - 427 ВТ*ч/мл.

Распределение. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 88,5%. Прием галантамина с пищей замедляет его абсорбцию (С_max уменьшается на 25%), но не влияет на AUC. После многократного приема галантамина в дозе 12 мг 2 раза в сутки средние концентрации в конце курса и С_max в плазме крови варьировали от 30 нг/мл до 90 нг/мл. Объем распределения - 175 л. Связывание галантамина с белками плазмы - около 18%. В цельной крови галантамин находится преимущественно в форменных элементах (52,7%) и в плазме (39%), тогда как его фракция, связанная с белками плазмы, составляет лишь 8,4%.

Метаболизм. Исследования in vitro показали, что основными изоферментами системы цитохрома Р450, участвующими в метаболизме галантамина, являются изофермент CYP2D6, с которым связано формирование О-деметилгалантамина, и изофермент CYP3A4, с которым связано формирование N-оксидгалантамина. Количества радиоактивных веществ, выводимых с мочой и калом, у людей с быстрым и медленным метаболизмом не отличались. В плазме у людей с быстрым и медленным метаболизмом основную часть радиоактивных веществ составляют неизменный галантамин и его глюкуронид. После однократного приема галантамина в плазме «быстрых» и «медленных» метаболизаторов ни один из активных метаболитов (норгалантамин, О-деметилгалантамин и О-деметилноргалантамин) не присутствовал в неконъюгированной форме. Норгалантамин был обнаружен в плазме крови пациентов после многократного приема галантамина, но его концентрация составляла не более 10% от концентрации галантамина. Элиминация галантамина носит биоэкспоненциальный характер. Конечный T_1/2 - 7-8 ч. Плазменный клиренс галантамина - около 200 мл/мин. В течение 7 дней после однократного приема внутрь ЗН-галантамина в дозе 4 мг 90-97% радиоактивности выделилось с мочой и 2,2-6,3% - с калом. После внутривенного введения и приема внутрь 18-22% галантамина выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 ч, почечный клиренс - около 65 мл/мин, что составляет 20-25% общего клиренса из плазмы.

У пациентов с болезнью Альцгеймера концентрация галантамина в плазме крови на 30-40% выше, чем у здоровых лиц.

У пациентов с легкими нарушениями функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетические параметры были сходны с таковыми у здоровых лиц. У пациентов с умеренными нарушениями функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC и T_1/2 галантамина были повышены примерно на 30%.

Популяционное фармакокинетическое исследование и анализ с использованием ряда моделей показали, что у пациентов с болезнью Альцгеймера и нарушением функции почек при клиренсе креатинина (КК) не менее 9 мл/мин дозу галантамина корректировать не требуется.

Абсорбция

При назначении препарата Икземпра в виде ионотерапии в дозировке 40 мг/м² значение C_max было 252 нг/мл (коэффициент вариации CV 56%) и значение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») - 2143 нг×ч/мл (CV 48%). Обычно указанная величина C_max достигалась по окончании 3-часовой внутривенной инфузии. При внутривенном введении препарата в диапазоне доз от 15 до 57 мг/м² фармакокинетика иксабепилона является линейной.

Распределение

Объем распределения превышает 1 000 л, что свидетельствует об активной абсорбции и связывания иксабепилона тканями. In vitro связывание иксабепилона с белками сыворотки человека составляет 67-77%; соотношение концентраций в крови/плазме составляет 0.65/0.85 в диапазоне концентраций в крови от 50 до 5 000 нг/мл.

Метаболизм

Интенсивно метаболизируется в печени, in vitro - при помощи изофермента CYP3A4 с образованием более 30 метаболитов, выводящихся с мочой и калом.

Выведение

T_1/2 иксабепилона при его введении в дозе 40 мг/м² в виде 3-часовой внутривенной инфузии составляет около 52 часов. Выводится преимущественно в виде метаболитов. Примерно 86% введенной дозы выводится в течение 7 дней через кишечник (65% дозы) и почками (21% дозы), в том числе в неизмененном виде примерно 1.6% и 5.6% соответственно. При рекомендованном режиме дозирования (внутривенные инфузии каждые 3 недели) аккумулирования в плазме не ожидается.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты: различий фармакокинетичсских параметров у пациентов пожилого и молодого возраста не выявлено.

Дети и подростки: фармакокинетика у пациентов младше 18 лет не изучалась.

Пациенты с нарушениями функции печени: показатель площади под кривой концентрация-время увеличивался на 22% у пациентов с сывороточной концентрацией билирубина, превышающей верхнюю границу нормы не более чем в 1.5 раза, на 30% у пациентов с сывороточной концентрацией билирубина, превышающим верхнюю границу нормы от 1.5 до 3 раз, и на 81% - при сывороточной концентрации билирубина, троекратно превышающей верхнюю границу нормы.

Пациенты с почечной недостаточностью: у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина не менее 28,6 мл/мин) изменений фармакокинетики иксабепилона не выявлено.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Клинических данных о применении при беременности не имеется. В экспериментальных исследованиях выявлена репродуктивная токсичность.

Неизвестно, выделяется ли галантамин с грудным молоком у человека.

Противопоказан при беременности и в период лактации.

Возможно парентеральное применение согласно режиму дозирования.

Применение внутрь противопоказано.

Противопоказан детям до 18 лет.

Препарат Галантамин-Тева применяют у пациентов с деменцией альцгеймеровского типа легкой и умеренной степени тяжести. Эффективность применения препарата Галантамин-Тева у пациентов с другими типами деменции и другими типами нарушения памяти не установлена.

Также не установлено положительное влияние препарата на замедление когнитивных нарушений или замедление перехода в клинически выраженную деменцию у пациентов с синдромом мягкого когнитивного снижения («мягкие» типы нарушения памяти, не удовлетворяющие критериям деменции при болезни Альцгеймера). Терапия препаратом Галантамин-Тева должна проводиться под контролем врача и под наблюдением человека, который ухаживает за пациентом.

Прием препарата Галаитамип-Тева сопровождается снижением массы тела, поэтому во время лечения необходимо контролировать этот показатель.

Препарат Галантамин-Тева нельзя применять одновременно с другими ингибиторами холинэстеразы.

Препарат Галантамин-Тева следует применять с осторожностью при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, т.к. вследствие своего фармакологического действия холиномиметики могут вызывать ваготонические эффекты (например, брадикардию). С осторожностью применяют препарат Галантамин-Тева (как и другие холиномиметики) у пациентов с синдромом слабости синусового узла; нарушениями суправентрикулярной проводимости; при одновременной терапии с лекарственными препаратами, снижающими ЧСС (дигоксин, бета-адреноблокаторы); нарушениями электролитного обмена (гиперкалиемия, гипокалиемия); в период после острого инфаркта миокарда; при впервые выявленной мерцательной аритмии, атриовентрикулярной блокаде II-III степени; нестабильной стенокардией, ХСН III и IV функционального класса по классификации NYHA.

При терапии деменции альцгеймеровского типа препаратом Галантамин-Тева может повыситься риск развития нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Побочное действие»).

У пациентов с повышенным риском развития эрозивно-язвенных поражений ЖКТ, например имеющих язвенную болезнь в анамнезе, необходимо контролировать состояние с целью раннего выявления соответствующих патологических симптомов. Препарат Галантамин-Тева не рекомендуется применять у пациентов с обструкцией ЖКТ, а также у пациентов, которые недавно перенесли хирургическое вмешательство на органах пищеварения.

Холиномиметики обладают определенной способностью вызывать генерализованные судороги. Следует помнить, что судорожная активность может быть проявлением самой болезни Альцгеймера. Описаны случаи ухудшения течения болезни Паркинсона. Нельзя исключить возможности развития нарушения мозгового кровообращения у пациентов с болезнью Альцгеймера на фоне заболеваний сосудов головного мозга. С осторожностью применяют препарат Галантамин-Тева у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой, ХОБЛ и инфекционными заболеваниями легких из-за его холиномиметической активности.

Препарат Галантамин-Тева не рекомендуется применять у пациентов с обструкцией мочевыводящих путей, а также у лиц, недавно перенесших хирургическую операцию на мочевом пузыре.

Необходимо учитывать, что препарат Галантамин-Тева, как холиномиметик, увеличивает миорелаксацию при сукцинил-холиновом типе анестезии.

После резкой отмены препарата Галантамин-Тева (например, при подготовке к операции) обострения симптомов не возникает.

Влияние на способность к вождению транспорта и управление техникой

Во время терапии препаратом Галантамин-Тева следует воздержаться от вождения транспорта и управления другими механизмами, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Реакции гиперчувствительности

Всем пациентам до инфузий препаратом Икземпра следует провести премедикацию блокаторами Н₁- и Н₂-гистаминовых рецепторов и проводить наблюдение для выявления реакций гиперчувствительности (например, одышки, бронхоспазма, снижения артериального давления). В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности, например, требующих лечения, вливание препарата следует немедленно прекратить и начать соответствующую симптоматическую терапию (например, эпинефрином, глюкокортикостероидами). При развитии реакций гиперчувствительности в рамках одного цикла при последующих циклах следует провести премедикацию, помимо блокаторов Н₁- и Н₂-гистаминовых рецепторов, глюкокортикостероидами, и рассмотреть возможность увеличения времени инфузии.

Миелосупрессия

Миелосупрессия дозозависима и проявляется, в основном, нейтропенией. Для контроля за развитием миелосупрессии всем пациентам, получающим препарат, рекомендуется регулярно проводить клинический анализ крови. 11ри развитии тяжелой нейтропении или тромбоцитопении дозы препарата следует снизить.

Периферическая нейропатия

Нейропатия, главным образом периферическая сенсорная нейропатия, развивается часто, и обычно бывает легкой и умеренной. При лечении препаратом Икземпра следует проводить наблюдение за развитием симптомов нейропатии, такими, как ощущения жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезияи, дискомфорт, нейропатическая боль. При впервые возникшей или усугубляющейся периферической нейропатии может потребоваться снизить дозу, прервать курс лечения, либо отменить препарат. При сахарном диабете или уже имеющейся нейропатии риск развития тяжелой нейропатии повышен. При лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность. Предшествующая терапия нейротоксичными химиотерапевтическими препаратами фактором риска не является.

Поражение печени

В исследованиях при раке молочной железы при активности сывороточных ACT или АЛТ выше 2,5 х ВГН токсичность препарата Икземпра в дозе 40 мг/м² в качестве монотерапии или в сочетании с капецитабином оказывалась более выраженной, чем при активности сывороточных ACT или АЛТ ≤ 2,5 х ВГН. При монотерапии чаще развивались нейтропения 4 степени, фебрильная нейтропения, другие серьезные неблагоприятные явления (тромбоцитопения, запор, желудочно-кишечные боли, нарушение опорожнения желудка, стоматит, гипергермия, гипербилирубинемия, обморок). При комбинированной терапии с капецитабином общая частота развития нежелательных явлений 3-4 степени (анемия, лейкопения, тромбоцитопения, диессминированное внутрисосудистое коагулирование, нейтропения, остановка дыхания и сердечной деятельности, абдоминальные боли, диарея, тошнота, эзофагит, рвота астения, усталость, воспаление слизистых оболочек, инфекции, вызванные нейтропенией, пневмония, инфекции дыхательных путей, сепсис, септический шок, дегидратация, анорексия, гиповолемия, метаболический ацидоз, нарушение функции почек, нарушение функции дыхательной системы), фебрилыюй нейтропении, серьезных нежелательных явлений (нарушение функции костного мозга, стенокардия, трепетание предсердий, кардиомиопатия, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, желудочковая дисфункция, колит, запор, диспепсия, гастрит, кишечная непроходимость, желудочно-кишечное кровотечение, стоматит, боли в груди, озноб, боли в груди не сердечно-сосудистого происхождения, гипертермия, острое нарушение функции печени, гиперчувствительность, реакции гиперчувствительности IV типа, бактериальные инфекции, цистит, инфекционный энтероколит, инфекции, ларингит, затруднение доступа к сосудам при внутривенном введении, снижение количества гранулоцитов, гемоглобина, нейтрофилов, эритроцитов, лейкоцитов в крови, гипокалиемия, гипонатриемия, боли в костях, мышечные спазмы, костно-мышечная боль в груди, миалгия, тризм, нарушение координации, гипестезия, летаргия, невралгия, периферическая нейропатия, парестезия, периферическая сенсорная нейропатия, обморок, спутанность сознания, острый отек легких, дисфония, диспноэ, фаринголарингеальные боли, многоформная эритема, ладонно-подошвенная эритродиззетезия, сыпь, снижение артериального давления, гиповолемический шок, тромбоз, васкулит), случаев смерти, связанной с токсичностью, увеличивалась.

Препарат Икземпра в сочетании с капецитабином не следует назначать при активности сывороточных ACT или АЛТ выше 2.5×ВГН или сывороточной концентрации билирубина выше 1×ВГН, поскольку при этом увеличиваются риск развития токсических реакций и смертность, связанная с нейтропенией. Следует с осторожностью назначать препарат Икземпра в качестве монотерапии при нарушениях функции печени, и снижать дозу согласно рекомендациям.

Нарушения функции сердца

Частота развития нарушений функции сердца (например, ишемии миокарда и дисфункции желудочков) при совместном приеме иксабепилона и капецигабина была выше (1.9%), по сравнению с монотерапией капецитабином (0.3%). Следует соблюдать осторожность при приеме препарата Икземпра у пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе. При развитии ишемии миокарда или нарушении функции сердца следует прервать курс лечения препаратом Икземпра или отменить препарат.

Возможность нарушения когнитивной функции вследствие действия наполнителей

Поскольку в состав препарата Икземпра входит этанол, следует учитывать возможность его влияния на центральную нервную систему и другие эффекты.

Пожилые пациенты

Эффективность и безопасность препарата Икземпра при монотерапии у пациентов старше 65 лет и у более молодых людей одинаковы.

Необходимая эффективность достигалась как у молодых, так и у пожилых пациентов, использовавших препарат Икземпра совместно с капецитабином, однако вероятность развития неблагоприятных побочных реакций 3-4 степени у пожилых пациентов была выше. В связи с этим при комбинированной терапии следует тщательно следить за развитием побочных реакций у пожилых пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальных исследований, изучающих влияние препарата Икземпра на возможность управлять автотранспортом и работать с механизмами, не проводилось. Учитывая содержание этанола в растворителе, прилагаемом к препарату Икземпра, а также возможность возникновения побочных эффектов со стороны ЦНС, которые могут повлиять на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами, не рекомендуется управлять автомобилем и другими механизмами во время лечения препаратом.

Одновременный прием пищи несколько замедляет скорость абсорбции галантамина, но не влияет на ее объем. Пациентам рекомендуется принимать галантамин вместе с пищей для минимизации возможных холинергаческих нежелательных явлений.

Одновременное применение галантамина с другими холиномиметическими препаратами противопоказано.

Фармакодинамичсское взаимодействие галантамина возможно с лекарственными препаратами, которые значительно снижают ЧСС, таких как дигоксин, бета-адреноблокаторы, блокаторы «медленных» кальциевых каналов и амиодарон. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с лекарственными препаратами, которые имеют потенциальную возможность вызвать аритмию типа «пируэт». В этих случаях необходимо проводить лечение под контролем показателей электрокардиограммы.

Галантамин может усиливать блокаду нервно-мышечной передачи деполяризующего типа во время общей анестезии (при применении в качестве периферического миорелаксанта суксаметония).

При одновременном применении галантамин усиливает действие деполяризующих миорелаксантов, ослабляет - недеполяризующих миорелаксантов; является слабым антагонистом морфина и его структурных аналогов в отношении угнетающего действия на дыхательный центр. Усиливает действие этанола и седативных лекарственных препаратов. Восстанавливает нервно-мышечную проводимость, блокированную недеполяризующими миорелаксантами (тубокурарин и др.).

М-холиноблокаторы (атропин и др.) устраняют периферические мускариноподобныс эффекты галантамина, недеполяризующие миорелаксанты и ганглиоблокаторы - никотиноподобные эффекты галантамина.

При одновременном применении с лекарственными препаратами, являющимися активными ингибиторами изоферментов CYP2D6 или CYP3A4 (такими как кетоконазол, пароксетин, эритромицин, амитриптилин, флуоксетин, флувоксамин, хинидин), AUC увеличивается на 10-40% и повышается риск развития нежелательных эффектов (главным образом тошноты и рвоты), обусловленных холинергическим действием галантамина, вследствие чего может потребоваться снижение дозы галантамина.

При применении в дозах до 12 мг 2 раза в сутки галантамин не изменял фармакокинетические параметры дигоксина и варфарина и не влиял на увеличение протромбинового времени, вызванного варфарином.

Галантамин является антагонистом морфина и его структурных аналогов в отношении угнетающего действия на дыхательный центр.

Капецитабин

У онкологических больных, получавших иксабепилон в сочетании с капецитабином, значения C_max и AUC иксабепилона снижались на 19% и 6%, капецигабина — на 27% и 5%, фторурацила — увеличивались на 1% и 14%, соответственно, по сравнению с назначением иксабепилона или капецигабина по отдельности. Это влияние не признано клинически значимым.

Препараты, которые могут повышать концентрацию иксабепилона в плазме крови

Индукторы изофермента Р450 (CYP) ЗА4, могут замедлять метаболизм иксабепилона и повышать его концентрацию в плазме. При назначении препарата Икземпра с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, ампренавиром, индинавиром, нелфинавиром, делавирдином, вориконазолом) его дозу следует снижать. Следует также рассмотреть возможность назначения альтернативных препаратов, не являющихся ингибиторами изофермента CYP3A4.

Влияние слабых или умеренных ингибиторов (например, эритромицина, флуконазола, верапамила) на системную концентрацию иксабепилона не изучалось. Поэтому следует соблюдать осторожность при совместном приеме этих препаратов и препарата Икземпра, а также по возможности назначать альтернативные препараты, не являющиеся ингибиторами изофермента CYP3A4.

При совместной терапии ингибиторами изофермента CYP3A4 и препаратом Икземпра следует более тщательно контролировать развитие острых токсических реакций (например, регулярный контроль формулы крови в промежутках между курсами лечения).

Препараты, которые могут снижать концентрацию иксабепилона в плазме

Препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифабутин, рифампицин, фенобарбитал, препараты зверобоя продырявленного) могут ускорять метаболизм иксабепилона и, тем самым, снижать его концентрацию в плазме крови до субтерапевтических значений. Следовательно, необходимо рассмотреть возможность назначения одновременно с иксабепилоном препаратов, слабо индуцирующих этот изофермент.

Влияние препарата Икземпра на другие препараты

Иксабепилон в концентрациях, применяемых в клинической практике, не подавляет изоферменты цитохрома Р450, поэтому его влияния на концентрацию других лекарственных средств в плазме не ожидается.

Симптомы: возможны мышечная слабость, фасцикуляция, некоторые или все симптомы холинергического криза (сильная тошнота, рвота, спастическая боль в животе, повышенное слюноотделение, слезотечение, недержание мочи и кала, повышенное потоотделение, брадикардия, снижение АД, коллапс, судорога). Выраженная мышечная слабость в сочетании с гиперсекрецией слизистой оболочки трахеи и бронхоспазмом может привести к летальному исходу. В сообщениях, полученных в постмаркетинговый период, описаны случаи развития двунаправлено-веретенообразной желудочковой тахикардии, удлинения интервала QT, желудочковой тахикардии, сопровождающейся кратковременной потерей сознания, при случайном приеме 32 мг галантамина.

Лечение: при необходимости проводят симптоматическую терапию. В тяжелых случаях в качестве антидота в/в вводят атропин (начальная.доза - 0,5-1 мг; частота введения и последующие дозы зависят от динамики клинического состояния пациента).

Описаны единичные случаи передозировки препаратом Икземпра. Наблюдаемые при этом побочные реакции включали периферическую нейропатию, усталость, костно-мышечиые боли/миалгию и желудочно-кишечные симптомы (тошнота, анорексия, диарея, абдоминальные боли, стоматит).

Антидота при передозировке препаратом нет. Лечение при передозировке должно заключаться в симптоматической лекарственной терапии в соответствии с клиническими проявлениями и в тщательном наблюдении за пациентом.