Галвус Мет и Тредаптив

Сахарный диабет 2 типа (в сочетании с диетотерапией и физическими упражнениями): при недостаточной эффективности монотерапии вилдаглиптином или метформином; у пациентов, ранее получавших комбинированную терапию вилдаглиптином и метформином в виде монопрепаратов; в комбинации с производными сульфонилмочевины (тройная комбинированная терапия) у пациентов, ранее получавших терапию производными сульфонилмочевины и метформином без достижения адекватного контроля гликемии; в тройной комбинированной терапии с инсулином у пациентов, ранее получавших инсулинотерапию в стабильной дозе и метформин без достижения адекватного контроля гликемии; в качестве начальной терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при недостаточной эффективности диетотерапии, физических упражнений и необходимости улучшения контроля гликемии.

• лечение дислипидемии, особенно у пациентов со смешанной дислипидемией (повышение концентрации холестерина ЛПНП и
  триглицеридов, снижение концентрации ЛПВП в крови), первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная).

Препарат Тредаптив следует применять у пациентов в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, когда ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в монотерапии неэффективны. Препарат может применяться у пациентов в монотерапии только при непереносимости ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Во время лечения препаратом Тредаптив следует продолжать соблюдение диеты и применения нефармакологических методов лечения (например, физические нагрузки, снижение массы тела).

Для приема внутрь. Режим дозирования подбирают индивидуально в зависимости от эффективности и переносимости терапии. При применении данной комбинации не следует превышать рекомендованную максимальную суточную дозу вилдаглиптина 100 мг.

Рекомендуемую начальную дозу следует подбирать, учитывая длительность течения сахарного диабета и уровень гликемии, состояние пациента и уже применявшиеся у пациента схемы лечения вилдаглиптином и/или метформином.

Перед началом терапии метформинсодержащими препаратами следует определить СКФ, далее следует контролировать данный показатель минимум ежегодно. У пациентов с риском ухудшения уже существующего нарушения функции почек, а также у пожилых пациентов функцию почек следует контролировать чаще, например, каждые 3-6 месяцев.

Максимальную суточную дозу метформина следует разделить на 2 или 3 приема. У пациентов с СКФ <60 мл/мин перед началом терапии метформинсодержащими препаратами следует оценить факторы, способствующие увеличению риска развития лактацидоза. У пациентов с СКФ <30 мл/мин применение данной комбинации противопоказано, что обусловлено наличием метформина в составе препарата.

Дозу рассчитывают в зависимости от СКФ.

Поскольку у пациентов старше 65 лет часто отмечается нарушение функции почек, дозу компонентов комбинации у данных пациентов следует корректировать, основываясь на показателях функции почек. При применении у пациентов старше 65 лет необходимо регулярно контролировать функцию почек.

Внутрь, вечером во время еды. Таблетки не разжевывать. Начальная доза препарата - одна таблетка один раз в сутки (1000 мг/20 мг). Через 4 недели пациентам рекомендуется переходить на поддерживающую дозу - две таблетки один раз в сутки (2000 мг/40 мг). Изучение доз выше 2000 мг/40 мг не проводилось и применение не рекомендуется. Для уменьшения проявлений основного побочного эффекта "приливов" крови к коже головы, шеи и верхней части туловища, во время приема препарата не следует употреблять алкоголь, горячие напитки и острую пищу.

Если пациент прекратил прием препарата Тредаптив на срок менее 7 дней, лечение можно возобновить в обычной дозе. Если перерыв превысил 7 дней, возобновлять лечение следует с начальной дозы одна таблетка (1000 мг/20 мг), а через неделю можно снова перейти на поддерживающую дозу две таблетки (2000 мг/40 мг).

Пациенты, переходящие от лечения препаратом никотиновой кислоты с замедленным высвобождением в дозе ≥ 2000 мг на лечение препаратом Тредаптив , могут начать прием препарата Тредаптив с двух таблеток (2000 мг/40 мг). Пациенты, переходящие от лечения препаратом никотиновой кислоты с замедленным высвобождением в дозе ≤2000 мг на лечение препаратом Тредаптив , должны начинать прием препарата Тредаптив с одной таблетки (1000 мг/20 мг). Пациенты, переходящие от лечения препаратом никотиновой кислоты с немедленным высвобождением на лечение препаратом Тредаптив , должны начинать прием препарата Тредаптив с одной таблетки (1000 мг/20 мг), а затем через 4 недели перейти на поддерживающую дозу - две таблетки (2000 мг/40 мг).

Применение у пациентов пожилого возраста

Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется.

Применение у детей

Так как безопасность и эффективность препарата Тредаптив у детей не изучена, не рекомендуется назначать препарат детям.

Применение у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью

Изучение применения препарата Тредаптив у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью не проводилось. Как и другие препараты на основе никотиновой кислоты, препарат Тредаптив противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, в том числе неясной этиологии. Препарат Тредаптив следует с осторожностью назначать пациентам с почечной недостаточностью, поскольку никотиновая кислота и его метаболиты выводятся преимущественно почками.

Комбинированное лечение

Препарат Тредаптив можно комбинировать с ингибиторами ГМГ-КоЛ-редуктазы для усиления гипогликемического действия. В клинических исследованиях среди 1072 пациентов, получавших лечение препаратом Тредаптив , никотиновой кислотой в форме с замедленным высвобождением или плацебо и получавших ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (29% аторвастатин, 54% симвастатин, 17% другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (правастатин, флувастатин, розувастатин, ловастатин)) 9% принимали еще и эзетимиб.

Ацетилсалициловая кислота не устраняет "приливы" крови к коже ГОЛОВЫ, шеи или верхней части туловища, вызванные приемом никотиновой кислоты в липидснижающих дозах, поэтому совместное назначение не обосновано.

Поскольку секвестранты желчных кислот снижают биодостунность никотиновой кислоты, препарат Тредаптив рекомендуется принимать не позднее, чем за 1 ч до, и не ранее чем через 4 ч после приема препаратов из группы секвестрантов желчных кислот.

Сахарный диабет 1 типа; почечная недостаточность или нарушение функции почек тяжелой степени при СКФ <30 мл/мин; острые состояния с риском развития нарушения функции почек: дегидратация (при диарее, рвоте), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания, состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхолегочные заболевания); острая и хроническая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, острая сердечно-сосудистая недостаточность (шок), дыхательная недостаточность; нарушения функции печени; острый или хронический метаболический ацидоз (включая диабетический кетоацидоз в сочетании с комой или без таковой); лактацидоз (в т.ч. в анамнезе); не следует применять за 48 ч перед хирургическими операциями, радиоизотопными, рентгенологическими исследованиями с введением контрастных средств и в течение 48 ч после их проведения; хронический алкоголизм, острое отравление алкоголем; соблюдение низкокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут); беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к вилдаглиптину или метформину.

С осторожностью

Препараты, содержащие метформин, рекомендуется применять с осторожностью у пациентов старше 60 лет при выполнении тяжелой физической работы, в связи с повышенным риском развития у них лактацидоза.

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
• тяжелая печеночная недостаточность или заболевание печени неясного генеза;
• пептическая язва в активной фазе;
• артериальное кровотечение;
• детский возраст до 18 лет;
• беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при назначении пациентам с заболеваниями печени в анамнезе и/или чрезмерно употребляющим алкоголь. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы у пациентов, предрасположенных к развитию миотоксических осложнений или с семейным анамнезом мышечных заболеваний (миотоксичность). Для всех пациентов при одновременном назначении препарата Тредаптив с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы необходимо отслеживать появление симптомов миопатии/рабдомиолиза.

Следует соблюдать осторожность при назначении пациентам с нарушением функции почек; сахарным диабетом или риском его развития; нестабильной стенокардией или в острой стадии инфаркта миокарда, особенно пациентам, получающим нитраты, блокаторы медленных кальциевых каналов и α-адреноблокаторы; пациентам с подагрой или предрасположенностью к ней (гиперурикемия); при одновременном назначении с фибратами.

При применении препарата Тредаптив протромбиновое время не увеличивается, однако при необходимости хирургического вмешательства необходима тщательная оценка параметров свертывания крови.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, тремор. При применении вилдаглиптина в комбинации с метформином в различных дозах гипогликемия отмечалась в 0.9% случаев (для сравнения в группе плацебо в комбинации с метформином - в 0.4%).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, гастроэзофагеальный рефлюкс, дисгевзия; нечасто - диарея, метеоризм; очень редко - гепатит.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита; часто - гипогликемия; очень редко - лактацидоз.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень редко - инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - озноб.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - гипергидроз; очень редко - кожные реакции (в частности, эритема, зуд, крапивница).

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия.

Со стороны сосудов: нечасто - периферические отеки.

Препарат Тредаптив в целом хорошо переносится. Побочные реакции, как правило, легкие и быстро проходящие после отмены препарата.

"Приливы" крови к коже головы, шеи и верхней части туловища - это наиболее частая побочная реакция препарата Тредаптив . В четырех объединенных плацебо-контролируемых и исследованиях с активным контролем (4747 пациентов) у 12.3 % пациентов из 2548, принимавших препарат Тредаптив , "приливы" крови были расценены, как возможно, вероятно или связанные с приемом препарата. В этих исследованиях количество пациентов, принимавших препарат Тредаптив , никотиновую кислоту (с замедленным высвобождением) или плацебо/симвастатин, и прекративших прием в связи с выявлением "приливов" крови к коже головы, шеи и верхней части туловища, сопровождающихся покраснением, чувством жара, кожным зудом или покалыванием, составило 7.2%, 16.6% и 0.4%, соответственно. Количество пациентов, прекративших прием препарата Тредаптив в связи с возникновением других специфических нежелательных явлений, составило < 1 %.

Во время лечения препаратом Тредаптив продолжительностью до 1 года в комбинации с ингибиторами ГМК-КоА-редуктазы и без них, помимо "приливов" крови к коже головы, шеи и верхней части туловища, у пациентов отмечали следующие (возможно, вероятно и определенно связанные с применением препарата) побочные реакции с частотой >1 %:

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, диспепсия, тошнота, рвота.

Нарушения со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, парестезии.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: эритема, зуд, сыпь, крапивница.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: чувство жара.

Реакции гиперчувствительности:

выраженная реакция гиперчувствитслыюсти наблюдалась с частотой < 1 % и характеризовалась множественными симптомами: ангионевротический отек, кожный зуд, эритема, парестезия, потеря сознания, крапивница, "приливы" крови, одышка, тошнота, непроизвольное мочеиспускание и дефекация, холодный пот, озноб и дрожь, повышение артериального давления (АД), отек губ, жжение, кожные высыпания, артралгии, периферические отеки нижних конечностей и тахикардия.

Лабораторные параметры

Выраженное и персистирующее увеличение активности трансаминаз наблюдали редко. Частота клинически значимого увеличения активностей сывороточных трансаминаз (аланинаминотрансфераза (АЛТ) и/или аспартатаминотрансфераза (ACT)) более чем в З раза относительно верхней границы нормы, составила 1.0% у пациентов, принимавших препарат Тредаптив в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или без. Эти отклонения обычно не сопровождались какими-либо клиническими симптомами, а после отмены препарата показатели возвращались к норме самостоятельно.

Клинически значимое повышение активности креатинфосфокиназы, превышающее верхнюю границу нормы более чем в 10 раз, наблюдали у 0.3 % пациентов, получавших препарат Тредаптив в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или без. Помимо указанных отклонений лабораторных параметров также наблюдали повышение активности лактатдегидрогиназы (ЛДГ), глюкозы натощак, мочевой кислоты, общего билирубина и амилазы, и снижение сывороточного содержания фосфора и числа тромбоцитов.

Дополнительные неблагоприятные побочные реакции были зарегистрированы в период применения препарата Тредаптив или других препаратов никотиновой кислоты (в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или без них) или во время клинических исследований препарата Тредаптив с частотой < 1%:

Инфекционные и паразитарные заболевания: ринит.

Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактический шок, ангионевротический отек, реакции гиперчувствительности 1 типа.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: снижение толерантности к глюкозе, обострение течения подагры.

Нарушения психики: возбуждение, бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы: мигрень, синкопы.

Hapушения со стороны органа зрения: кистозный отек макулы, токсическая амблиопия.

Нарушения со стороны сердца: фибрилляция предсердий и другие виды аритмии, сердцебиение, тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов: выраженное снижение АД, оргостатическая гипотензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе, отек слизистой полости рта, отрыжка, пептическая язва.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: желтуха.

Нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани: слабость и боль в мышцах.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: акантокератодермия, сухость кожи, гиперпигментация, макулярная сыпь, повышенное потоотделение (ночные и холодные поты), везикулярная и везикулезно-буллезная сыпь.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: астения, озноб, отек лица, генерализованные отеки, боль, периферические отеки.

Комбинированное гипогликемическое средство для приема внутрь.

Вилдаглиптин, представитель класса стимуляторов островкового аппарата поджелудочной железы, селективно ингибирует фермент ДПП-4, улучшая гликемический контроль. Ингибирование активности ДПП-4 вызывает увеличение как базального, так и постпрандиальнго эндогенного уровня инкретиновых гормонов: глюкагоноподобного пептида 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП).

Применение вилдаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа приводит к быстрому и полному ингибированию активности ДПП-4, которое наблюдается на протяжении 24 ч.

Повышая концентрацию ГПП-1 и ГИП, вилдаглиптин вызывает увеличение чувствительности β-клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой секреции инсулина. Применение вилдаглиптина в дозах 50 мг и 100 мг в сутки у пациентов с сахарным диабетом 2 типа вызывало значительное улучшение показателей функции β-клеток.

Степень улучшения функции β-клеток зависит от степени их исходного повреждения, так у лиц без сахарного диабета (с нормальной концентрацией глюкозы в плазме крови) вилдаглиптин не стимулирует секрецию инсулина и не снижает концентрацию глюкозы. Повышая концентрацию эндогенного ГПП-1, вилдаглиптин увеличивает чувствительность α-клеток к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой регуляции секреции глюкагона. Снижение повышенной концентрации глюкагона после еды, в свою очередь, вызывает снижение инсулинорезистентности.

Увеличение соотношения инсулин/глюкагон на фоне гипергликемии, обусловленное повышением концентрации инкретиновых гормонов, вызывает уменьшение продукции глюкозы печенью как во время, так и после приема пищи, что приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме крови.

Кроме того, на фоне применения вилдаглиптина отмечалось снижение концентрации липидов в плазме крови после приема пищи, что не связано с улучшением функции островковых клеток поджелудочной железы, опосредованным влиянием вилдаглиптина на активность инкретиновых гормонов.

Известно, что повышение концентрации ГПП-1 может приводить к замедлению опорожнения желудка, однако на фоне применения вилдаглиптина подобного эффекта не наблюдается.

Метформин снижает продукцию глюкозы печенью, уменьшает всасывание глюкозы в кишечнике и снижает инсулинорезистентность за счет усиления захвата и утилизации глюкозы периферическими тканями. Метформин индуцирует внутриклеточный синтез гликогена, действуя на гликогенсинтетазу, и усиливает транспорт глюкозы некоторыми мембранными белками-переносчиками глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4). Улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, снижая концентрацию глюкозы в плазме крови как до, так и после еды. В отличие от производных сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемии ни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ни у здоровых лиц (за исключением особых случаев). Метформин не приводит к развитию гиперинсулинемии. При применении метформина секреция инсулина не меняется, в то время как концентрация инсулина в плазме крови натощак и в течение дня может снижаться.

Комбинация этих компонентов позволяет более эффективно контролировать концентрацию глюкозы крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение 24 ч.

Препарат Тредаптив представляет собой комбинированный препарат, содержащий действующие вещества: никотиновую кислоту, которая в дозах > 1000 мг/сутки является гиполипидемическим средством, и ларопипрант, мощный селективный антагонист рецептора подтип 1 (DP₁) простагландина D2 (PGD₂). Никотиновая кислота в липидснижающих дозах снижает концентрацию холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов очень низкий плотности (ХС-ЛПОНП), аполипопротеина В (апо В, основной белок ЛПНП), триглицеридов (ТГ), и липопротеина (a) (Lp(a), модифицированная ЛПНП частица), а также повышает концентрацию холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и аполипопротеина A-I (апо A-I, основной компонент белка ЛПВП).

Ларопипрант подавляет, вызываемые PGD2 "приливы" крови к коже головы, шеи и верхней части туловища, которые сопровождают прием никотиновой кислоты в липидснижающих дозах. Ларопипрант не влияет на концентрацию липидов и не оказывает влияние на фармакодинамику никотиновой кислоты.

Механизм действия

Никотиновая кислота: механизмы, посредством которых никотиновая кислота модифицирует профиль плазменных липидов, до конца неясны. Никотиновая кислота в липидснижающих дозах подавляет выход свободных жирных кислот из адипоцитов жировой ткани и транзиторно понижает их плазменную концентрацию. Свободные жирные кислоты (ЖК) далее захватываются гепатоцитами для дальнейшего синтеза триглицеридов в составе ХС-ЛПОНП, что в условиях сниженного количества свободных ЖК сопровождается снижением итогового количества синтезированных ХС-ЛПОНП и-апо В. Поскольку ХС-ЛПНП формируются в результате катаболизма ЛПОНП, то снижение количества продуцируемого печенью ХС-ЛПОНП может сопровождаться снижением плазменных концентраций ХС-ЛПНП и общего холестерина. Помимо указанного механизма, основными путями снижения концентрации ТГ может быть опосредованное никотиновой кислотой подавление липогенеза de novo, а также подавление процесса этерификации, т.е. формирования триглицеридов из жирных кислот в гепатоцитах.

Ларопипрант: "приливы" крови к коже головы, шеи и верхней части туловища, вызванные приемом никотиновой кислоты в липидснижающих дозах, обусловлены высвобождением в коже простагландина D₂. Известны два подтипа связанных с G-протеином рецептора простагландина D₂ - DP₁ и DP₂. Результаты экспериментальных генетических и фармакологических исследований свидетельствуют, что в индуцируемом никотиновой кислотой расширении периферических сосудов задействованы именно DP₁ рецепторы. В отличие от ацетилсалициловой кислоты и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), неизбирательно подавляющих продукцию многих простагландинов, ларопипрант является селективным антагонистом только простагландина PGD₂, подавляющим индуцированные никотиновой кислотой "приливы" крови к коже головы, шеи и верхней части туловища, избирательно блокируя действие простагландина простагландина D₂ на рецепторы DP₁

Действие никотиновой кислоты на липиды

Клинические. и эпидемиологические данные свидетельствуют, что высокие концентрации ОХС, ХС-ЛПНП, апо В и ТГ способствуют формированию атеросклеротического поражения сосудов и являются фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. И наоборот, высокие концентрации ХС-ЛПВП и апо А-I снижают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Снижение холестерина ЛПНП приводит к снижению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Увеличение соотношения фракций ЛПВП₂ : ЛПВП₃ также снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Предположительно, ЛПВП участвуют в обратном транспорте холестерина из тканей в печень, подавляют в сосудистой стенке воспаление, обусловленное атеросклеротическим процессом, а также обладают антиоксидантным и антитромботическим действием.

Липопротеины, обогащенные холестерином и триглицеридами, включая ЛПОНП, липопротеины промежуточной плотности (ЛППП), так же как и ЛПНП, способствуют формированию, и прогрессированию атеросклероза. Lp(a) представляет собой модифицированную частицу ЛПНП, тоже вносящую свой вклад в повышение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Повышенная плазменная концентрация триглицеридов зачастую сочетается с низкой концентрацией ХС-ЛПВП и малых частиц ЛПНП и ассоциируется с другими нелипидными метаболическими факторами риска развития ишемической болезни сердца (ИБС). Таким образом, плазменная концентрация триглицеридов не является независимым фактором риска развития ИБС. Считается, что наибольшим потенциалом атерогенности обладают малые плотные частицы ЛПНП. Никотиновая кислота в дозах > 1000 мг/сутки, снижает концентрацию ХС-ЛПНП, ОХС, ТГ, ХС-ЛПОНП, апо В (основного ЛПНП) и липопротеина (a) (Lp(a)). Никотиновая кислота, в липидснижающих дозах также повышает концентрацию ХС-ЛПВП и его основного белкового компонента - апо A-I. Никотиновая кислота в большей мере увеличивает концентрацию фракции ЛПВП₂, чем ЛПВП₃, увеличивая таким образом соотношение ЛПВП₂ : ЛПВП₃. Кроме этого, никотиновая кислота в липидснижающих дозах индуцирует смешение в распределении ЛПВП от мелких плотных частиц к частицам более крупного размера. Оценка клинической значимости этого эффекта нуждается в дальнейших исследованиях.

Ларопипрант

Подавление "приливов" крови к коже головы, шеи и верхней части туловища, вызываемых никотиновой кислотой в липидснижающих дозах.

"Приливы" крови к коже, вызываемые никотиновой кислотой в липидснижающих дозах, обусловлены расширением поверхностных сосудов кожи и сопровождаются покраснением, ощущением тепла/жара, кожного зуда или покалывания, преимущественно в области головы, шеи и верхней части туловища. "Приливы" крови к коже опосредуется в основном простагландином D₂(PGD₂), выделяемым клетками кожи. После однократного приема внутрь никотиновой кислоты в липидснижающих дозах начало "приливов" крови к коже головы, шеи и верхней части туловища совпадает со значительным увеличением плазменной концентрации 9α,11β-PGF₂, являющегося метаболитом PGD₂ Применение никотиновой кислоты в липидснижающих дозах не сопровождается увеличением плазменных концентраций метаболитов гистамина и концентраций основных метаболитов простагландина Е₂ в моче.

Ларопипрант - эффективный и селективный антагонист 1 подтипа рецепторов PGD₂ -DP₁. В доклинических исследованиях было показано, что воздействие на данные рецепторы является основным механизмом развития "приливов" крови к коже головы, шеи и верхней части туловища, обусловленных действием никотиновой кислоты в липидснижающих дозах. Ларопипрант уменьшает выраженность "приливов" крови к коже, вызываемых никотиновой кислотой. Снижение "приливов" крови (по опросникам пациентов) коррелировало с уменьшением симптомов вазодилатации, связанных с действием никотиновой кислоты (по данным измерений интенсивности кровотока в сосудах кожи). В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с целью оценки дополнительного эффекта ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг на выраженность "приливов" крови к коже головы, шеи и верхней части туловища, вызванных применением препарата Тредаптив (2000 мг/40 мг) принимали участие 77 здоровых добровольцев. Исследование проводили в четырех группах по типам лечения: А - препарат Тредаптив (2000 мг/40 мг) с плацебо; В- препарат Тредаптив (2000 мг/40 мг) с ацетилсалициловой кислотой в дозе 325 мг; С — плацебо; D - препарат Тредаптив (1000 мг/20 мг) с ацетилсалициловой кислотой в дозе 325 мг. У здоровых добровольцев, получавших препарат Тредаптив
(2000 мг/40 мг) предварительный прием ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг не оказывал дополнительного эффекта по уменьшению выраженности "приливов" крови к коже, вызванных никотиновой кислотой в липидснижающих дозах.

Влияние на функцию тромбоцитов

Ларопипрант является эффективным и селективным антагонистом 1 подтипа рецепторов PGD₂ (DP₁). Ларопипрант также обладает сродством к рецепторам тромбоксана А₂ (TP), которое в 190 раз слабее сродства к рецепторам DP_1.

Влияние ларопипранта на функции тромбоцитов было изучено в серии исследований. В терапевтических дозах ларопипрант не оказывал клинически значимого влияния на функции тромбоцитов, включая время кровотечения и индуцируемую коллагеном агрегацию тромбоцитов. Продемонстрировано, что ларопипрант не снижал антиагрегантного действия ацетилсалициловой кислоты и не оказывал влияния на время кровотечения на фоне приема ацетилсалициловой кислоты.

Клинические исследования

В группах пациентов, получавших лечение препаратом Тредаптив в дозе 2000 мг/40 мг в комбинации с или без ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы по сравнению с плацебо, наблюдалось существенное снижете концентраций ХС - ЛПНП (-18.9%, -0.5% соответственно), ТГ (-21.7%, 3.6% соответственно), соотношения ХС - ЛПНП:ХС - ЛПВП (-28.9%, 2.3% соответственно), ХС не-ЛПВП (холестерин не-липопротеинов высокой плотности) (- 19.0%, 0.8% соответственно), апо В ( - 16.4%, 2.5% соответственно), ОХС (-9.2%, -0.6% соответственно), Lp(a) (-17.6%, 1.1% соответственно) и соотношения ОХС:ХС - ЛПВП (- 21.2 %, 1.9% соответственно) и в то же время существенно увеличивался ХС - ЛПВП (18.8% - 1.2% соответственно), и апо A-I (11.2%, 4.3% соответственно) по отношению к исходным значениям. В целом, лечебный эффект по всем параметрам липидпого профиля был постоянным во всех подгруппах пациентов. Среди пациентов, получавших лечение препаратом Тредаптив или никотиновой кислотой в форме с замедленным высвобождением, или плацебо, и принимавшие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (29% аторвастатин [5 - 80 мг], 54% симвастатин [10-80 мг], 17% другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы [2.5-180 мг] (правастатин, флувастатин, розувастатип, ловастатин)) 9% дополнительно принимали эзетимиб [10 мг]. Эффект, оказываемый на липидный профиль, был одинаков, независимо от того, получали ли пациенты монотерапию препаратом Тредаптив или в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы и/или с эзетимнбом.

В многоцентровом двойном слепом 12 недельном факториалыюм исследовании сравнивалась группа пациентов, получавших лечение препаратом Тредаптив (1000 мг/20 мг) в комбинации с симвастатином, с группами пациентов, получавших монотерапию симвастатином и монотерапига препаратом Тредаптив (1000 мг/20 мг) на протяжении 4 недель. Было показано существенное снижение копценлраций ХС-ЛПНП (-44.2%, -37.4%, -8.2% соответственно), ТГ (- 25.8%, -15.7%, -18.7% соответственно), ОХС (- 27.9 %, - 25.8 %, - 4.9 % соответственно) и существенное увеличение концентрации ХС-ЛПВП (19.2%, 4.2%, 12.5% соответственно). При сравнении групп пациентов, принимавших препарат Тредаптив (2000 мг/40 мг) в комбинации с симвастатином с группой пациентов, получавших монотерапию симвастатином и ионотерапию препаратом Тредаптив (2000 мг/40 мг) па протяжении 12 недель наблюдалось существенное снижение концентраций ХС-ЛПНП (-47.9%, - 37.0 %, -17.0 % соответственно), ТГ (- 33.3 %, -14.7 %, - 21.6 % соответственно), апо В ( - 41.0 %, - 28.8 %, - 17.1 % соответственно) и ОХС (- 2.6 %, - 24.9 %, - 9.1 % соответственно), так же как соотношений ХС-ЛПНП : ХС-ЛПВП (-57.1%, -39.8% -31.2% соответственно) и ОХС: ХС - ЛПВП (-43.0%, -28.0%, -24.9% соответственно), ХС не - ЛПВП (-45.8%, -33.4%, -18.1% соответственно), и наблюдалось существенное увеличение концентрации ХС-ЛПВП (27.5 %, 6.0 %, 23.4 % соответственно). Дальнейший анализ данных показал, что применение препарата Тредаптив (2000 мг/40 мг) в комбинации с симвастатином по сравнению с ионотерапией симвастатином, существенно повышало концентрацию апо A-I (8.6 %, 2.3% соответственно) и существенно снижало концентрацию Lp(a) (-19.8%, 0.0% соответственно). Исследование эффективности и безопасности применения препарата Тредаптив в комбинации с симвастатином в дозах больше 40 мг не проводилось.

Прием пищи не влияет на степень и скорость всасывания вилдаглиптина в составе данной комбинации в фиксированных дозах. Значения С_max и AUC метформина в составе фиксированной комбинации при одновременном приеме с пищей снижались на 26% и 7% соответственно. Кроме того, на фоне приема пищи замедлялось всасывание метформина, что приводило к увеличению времени достижения С_max (Т_max, от 2 до 4 ч). Подобное изменение С_max и AUC на фоне приема пищи отмечалось и в случае применения метформина в отдельности, однако в последнем случае изменения были менее значительными. Влияние пищи на фармакокинетику вилдаглиптина и метформина в составе данной комбинации не отличалось от такового при приеме обоих препаратов в отдельности.

При приеме внутрь натощак вилдаглиптин быстро всасывается, а его С_max достигается через 1.75 ч после приема. При одновременном приеме с пищей скорость абсорбции вилдаглиптина снижается незначительно: отмечается уменьшение С_max на 19% и увеличение времени ее достижения до 2.5 ч. Однако прием пищи не оказывает влияния на степень всасывания и AUC. Вилдаглиптин быстро всасывается, а его абсолютная биодоступность после приема внутрь составляет 85%. С_max и AUC в терапевтическом диапазоне доз увеличиваются примерно пропорционально дозе. Степень связывания вилдаглиптина с белками плазмы крови низкая (9.3%). Препарат распределяется равномерно между плазмой и эритроцитами. Распределение вилдаглиптина происходит предположительно экстраваскулярно, после в/в введения V_ss составляет 71 л. В организме человека метаболизируется 69% дозы вилдаглиптина. Основной метаболит, LAY151 (57% дозы), фармакологически неактивен и является продуктом гидролиза циано-компонента. Около 4% дозы подвергается амидному гидролизу. В исследованиях in vivo у животных с дефицитом ДПП-4 отмечается частичное положительное влияние данного фермента на гидролиз вилдаглиптина. После приема внутрь меченного радиоактивной меткой вилдаглиптина около 85% дозы выводится почками и 15% через кишечник, почечная экскреция неизмененного вилдаглиптина составляет 23%. При в/в введении у здоровых добровольцев средний Т_1/2 достигает 2 ч, общий плазменный клиренс и почечный клиренс вилдаглиптина составляют 41 л/ч и 13 л/ч соответственно. Т_1/2 после приема внутрь составляет около 3 ч независимо от дозы.

Вилдаглиптин быстро всасывается, абсолютная биодоступность после приема внутрь составляет 85%. C_max и AUC вилдаглиптина увеличиваются приблизительно пропорционально дозе при применении в диапазоне терапевтических доз.

У пациентов c нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени AUC вилдаглиптина увеличивалась по сравнению со здоровыми добровольцами в 1.4, 1.7 и 2 раза соответственно. AUC метаболита LAY151 увеличивалась в 1.6, 3.2, и 7.3 раз, а метаболита BQS867 - в 1.4, 2.7, и 7.3 раз у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно. Ограниченные данные у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП) указывают на то, что показатели у данной группы схожи с таковыми у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени. Концентрация метаболита LAY151 у пациентов с терминальной стадией ХБП увеличивалась в 2-3 раза по сравнению с концентрацией у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени. Выведение вилдаглиптина при гемодиализе ограничено (3% при проведении процедуры длительностью более чем 3-4 ч через 4 ч после однократного приема).

Абсолютная биодоступность метформина при приеме внутрь в дозе 500 мг натощак составляла 50-60%. С_max достигается через 2.5 ч после приема. При увеличении однократной дозы препарата от 500 мг до 1500 мг, и от 850 мг до 2250 мг внутрь, отмечалось отсутствие зависимости фармакокинетических параметров от дозы. Этот эффект обусловлен не столько изменением выведения метформина, сколько замедлением его всасывания. На фоне приема пищи степень и скорость всасывания метформина также несколько снижались. Так, при однократном приеме препарата в дозе 850 мг вместе с пищей отмечалось снижение С_max примерно на 40%, AUC на 25% и увеличение Т_max на 35 мин. Клиническое значение данных фактов не установлено.

При однократном приеме внутрь в дозе 850 мг кажущийся V_d метформина составляет 654±358 л. Метформин практически не связывается с белками плазмы крови, в то время как производные сульфонилмочевины связываются с ними более чем на 90%. Метформин проникает в эритроциты (вероятно усиление этого процесса со временем). При применении метформина по стандартной схеме (стандартные доза и частота приема) C_ss в плазме крови достигается в течение 24-48 ч и, как правило, не превышает 1 мкг/мл. В ходе контролируемых клинических исследований С_max метформина в плазме крови не превышала 5 мкг/мл (даже при приеме в максимальных дозах).

При однократном в/в введении метформина здоровым добровольцам, он выводится почками в неизмененном виде. При этом препарат не метаболизируется в печени (у человека не выявлено никаких метаболитов) и не выводится с желчью.

Поскольку почечный клиренс метформина примерно в 3.5 раза превышает КК, основным путем выведения препарата является канальцевая секреция. При приеме внутрь примерно 90% всосавшейся дозы выводится почками в течение первых 24 ч; при этом Т_1/2 из крови составляет около 6.2 ч. Т_1/2 метформина из цельной крови составляет около 17.6 ч, что указывает на накопление значительной части препарата в эритроцитах.

У пациентов с нарушением функции почек (оцениваемой по КК) Т_1/2 метформина из плазмы и цельной крови увеличивается, а его почечный клиренс снижается пропорционально снижению КК.

По ограниченным данным фармакокинетических исследований у здоровых добровольцев в возрасте ≥65 лет отмечалось снижение суммарного плазменного клиренса метформина и увеличение Т_1/2 и С_max по сравнению с более молодыми добровольцами. Эти особенности фармакокинетики метформина у лиц старше 65 лет, вероятно, прежде всего, связаны с изменением функции почек, в связи с чем у пациентов старше 80 лет применение данной комбинации возможно только при нормальном КК.

Всасывание

Никотиновая кислота: после одновременного приема никотиновой кислоты с нищей в дозе 2 г в составе двух таблеток препарата Тредаптив с замедленным высвобождением никотиновой кислоты, время достижения максимальной плазменной концентрации (ТC_max) составило в среднем 4 ч, среднее значение площади под кривой "концентрация — время" (AUC_0-∞) составило 58.0 мкмоль/л×ч, а среднее значение максимальной плазменной концентрации (C_max) составило около 20.2 мкмоль/л. Биодоступность (с пищей и без) составляет не менее 72%, исходя из количества никотиновой кислоты, выделяемой почками. Биодостунность никотиновой кислоты не снижается при одновремешюм приеме внутрь с жирной пищей.

Ларопипрант: после одновременного приема ларопипранта с пищей в количестве 40 мг в составе, двух таблеток препарата Тредаптив ларопипрант быстро всасывался и ТC_max, составило в среднем 1 ч, среднее значение AUC_0-∞ составило примерно 13 мкмоль/л×ч, а среднее значение C_max - около 1.6 мкмоль/л. Скорость и интенсивность всасывания не изменялись при одновременном приеме с жирной пищей. Фармакокинетика ларопипранта имеет линейный характер, значения AUC и C_max увеличиваются приблизительно пропорционально увеличению дозы. Среднее значение абсолютной биодоступности ларопипранта составляло примерно 71% после приема двух таблеток препарата Тредаптив (40 мг ларопипранта) натощак.

Распределение

Никотиновая кислота: с белками плазмы связывается менее 20% введенной дозы.

Ларопипрант: средний объем распределения в равновесном состоянии после однократного внутривенного введения 40 мг ларопипранта здоровым добровольцам составил примерно 70 л. Ларопипрант практически полностью (>99%) связывается с белками плазмы, независимо от значения плазменной концентрации. Ларопипрант проходит через плацентарный барьер у крыс и кроликов.

Метаболизм

Никотиновая кислота: никотиновая кислота метаболизируется двумя путями в зависимости от дозы и скорости введения. Первый путь завершается формированием, никотинамидадениндинуклеотнда (НАД) и никотинамида. У людей никотинамид далее метаболизируется до N-метилникотинамида (МНА) и N-4-метил-2-пиридон-5-карбоксамида (2PY). Второй путь завершается конъюгацией глицина и никотиновой кислоты с образованием никотинуроновой кислоты. При введении низких доз никотиновой кислоты или сниженной скорости абсорбции метаболизм проходит преимущественно первым путем. При введении высоких доз или высокой скорости абсорбции по мере насыщения никотинуроновой кислотой (первый путь метаболизма) большее количество принимаемой внутрь никотиновой - кислоты попадает в системный кровоток в виде никотиновой кислоты (т.е. в неизмененном виде). При введении никотиновой кислоты в дозах 1 -2 г увеличение плазменной концентрации никотинуроновой кислоты происходит дозозависимо, и это свидетельствует о том, что при втором пути метаболизма не происходит насыщения при приеме препарата в терапевтических дозах.

Ларопипрант: ларопипрант метаболизируется преимущественно путем ацилглюкуронидизации и лишь незначительная часть подвергается окислению. Далее ацилглюкуронид выводится через кишечник (с желчью) и почками. Ларопипрант и его ацилглюкуронид являются основными компонентами, циркулирующими в системном кровотоке у человека.

Основным компонентом, выделяемым с калом (73% радиоактивности), являлся ларопипрант (состоящий из собственно неабсорбировавшегося ларопипранта и/или его гидролизованного конъюгата с глюкуроновой кислотой). В моче ларопипрант определялся в основном в виде ацилглюкуронида (64% радиоактивности) и лишь 5 % радиоактивности приходилось на неизмененный ларопипрант. Окисление ларопипрапта происходит с участием изофермента CYP3A4, а в процессе глюкуронидизации задействованы несколько изоформ уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (1А1, 1АЗ, 1А9 и 2В7).

Выведение

Никотиновая кислота: никотиновая кислота выводится преимущественно почками в виде метаболитов.

Ларопипрант: ларопипрант выводится преимущественно путем ацилглюкоуронидизации с последующей элиминацией глюкуронида через кишечник (с желчью) и почки. После приема внутрь меченного ¹⁴С лароиипранта примерно 68 % введенной радиоактивности обнаруживали в кале (преимущественно в неизмененном виде). Практически вся введенная доза выводилась в течение 96 ч. Период полувыведения (T_1/2) после одновременного приема с пищей 40 мг ларопипранта (в составе двух таблеток препарата Тредаптив ) составил примерно 17 ч. Равновесное состояние достигалось в течение 2 дней при однократном режиме дозирования с признаками минимальной кумуляции (увеличение AUC примерно в 1.3 раза и C_max примерно в 1.1 раза).

Дети

Исследования препарата Тредаптив у детей не проводили.

Пациенты пожилого возраста

Никотиновая кислота: фармакокинетическис данные для пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) отсутствуют. У пациентов 18-65 лет возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику никотиновой кислоты в липидснижающих дозах. Нет изменений биодоступности никотиновой кислоты при приеме внутрь в зависимости от возраста.

Ларопипрант: коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется. Возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ларопипранта.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Изучение препарата Тредаптив у пациентов с нарушением функции печени не проводили.

Никотиновая кислота: (см. раздел "Противопоказания").

Ларопипрант: поскольку препарат выводится преимущественно в виде метаболитов, умеренная печеночная недостаточность оказывает существенное влияние на фармакокинетику ларопипранта, увеличивая значения AUC и C_max примерно в 2.8 и 2.2 раза соответственно.

Пациенты с почечной недостаточностью

Изучение препарата Тредаптив у пациентов с нарушением функции почек не проводили.

Никотиновая кислота: (см. раздел "С осторожностью").

Ларопипрант: По сравнению со здоровыми добровольцам у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (не проходивших процедуру гемодиализа) прием ларопипранта в дозе 40 мг не сопровождался клинически значимыми изменениями значений AUC и C_max. Соответственно, у пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности изменения фармакокинетики не ожидаются, однако это не распространяется на пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе.

Половая принадлежность

Никотиновая кислота: коррекции дозы никотиновой кислоты по половому признаку не требуется. Половая принадлежность не оказывает клинически значимого влияния.на фармакокинетику никотиновой кислоты. Биодоступность при приеме внутрь никотиновой кислоты в липидснижающих дозах у мужчин и женщин одинакова. У женщин возможно незначительное увеличение плазменных концентраций никотинуроновой и никотиновой кислоты.

Ларопипрант: коррекции дозы у мужчин и женщин не требуется. Половая принадлежность не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ларопипранта.

Расовая принадлежность

Никотиновая кислота: коррекции дозы никотиновой кислоты по расовой принадлежности не требуется. Расовая принадлежность не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику никотиновой кислоты замедленного высвобождения (основано на данных фармакокинетики для европеоидной и негроидной рас, а также выходцев из стран Южной Америки и коренного индейского населения Северной Америки). Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Тредаптив одновременно с симвастатином или симвастатином/эзетимибом (особенно в дозе симвастатина 40 мг и выше) пациентам китайской национальности.

Ларопипрант: коррекции дозы ларопипранта по расовой принадлежности не требуется. Расовая принадлежность не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ларопипранта (основано на данных фармакокинетики для европеоидной, монголоидной и негроидной рас, а также выходцев из стран Южной Америки и коренного индейского населения Северной Америки).

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Изучение действия препарата Тредаптив на репродуктивную функцию человека не проводилось. Неизвестно, может ли применение препарата во время беременности нанести вред эмбриону или влиять на репродуктивную способность. Препарат Тредаптив не следует назначать во время беременности.

Никотиновая кислота: никотиновая кислота не оказывала тератогенного эффекта при введении суточных доз вплоть до 300 мг/кг крысам и до 300 мг/кг кроликам (с превышением в 253 и 104 раз соответственно AUC никотиновой кислоты замедленного высвобождения у человека при приеме двух таблеток препарата Тредаптив в сутки). Незначительное снижение среднего набора веса самки и веса плода, неполная оссификация пояснично-крестцовых позвонков, а также случаи неполной оссификации шейного позвонка, сегмента грудины и подъязычной кости у плода наблюдаются при введении доз 1000 мг/кг/сутки крысам (с превышением в 959 раз AUC никотиновой кислоты замедленного высвобождения у человека при приеме двух таблеток препарата Тредаптив в сутки). Подобные изменения наблюдались при введении доз 900 мг/кг/сутки кроликам (с превышением в 629 раз AUC никотиновой кислоты замедленного высвобождения у человека при приеме двух таблеток препарата Тредаптив в сутки).

Ларопипрант: ларопипрант не оказывал тератогенного эффекта при введении суточных доз вплоть до 100 мг/кг крысам и 125 мг/кг кроликам (с превышением в 153 и 438 раз соответственно AUC лароиипранта у человека при приеме двух таблеток препарата Тредаптив в сутки). Незначительное снижение среднего набора веса самки и плода, небольшое увеличение смертности детенышей, а также увеличение частоты появления дополнительного ребра и случаи неполной оссификации сегмента грудины у плода наблюдались при введении доз 400 мг/кг/сутки крысам (с превышением в 513 раз AUC ларопипранта у человека при приеме двух таблеток препарата Тредаптив в сутки). Препарат Тредаптив не следует назначать в период грудного вскармливания. Изучение препарата Тредаптив на лактирующих животных не проводилось.

Никотиновая кислота: никотиновая кислота выделяется в грудное молоко.

Ларопипрант: данные о выделении ларопипранта в грудное молоко отсутствуют. Установлено выделение ларопипранта в молоко крыс.

У пациентов, получающих лечение инсулином, данная комбинация не может заменить инсулинотерапию.

Регулярно в ходе лечения препаратом рекомендуется определять биохимические показатели функции печени. При выявлении повышения активности аминотрансфераз следует провести повторное исследование с целью подтверждения результата, а затем регулярно проводить определение биохимических показателей функции печени до их нормализации. Если превышение активности АСТ или АЛТ в 3 или более раз выше ВГН подтверждено повторным исследованием, лечение рекомендуется отменить.

Лактацидоз представляет собой очень редкое, но тяжелое метаболическое осложнение, наиболее часто возникающее при резком ухудшении функции почек, а также при кардио-респираторных синдромах, сепсисе. При резком ухудшении функции почек происходит накопление метформина в организме, что способствует увеличению риска развития лактацидоза.

В случае дегидратации (например, связанной с тяжелой диареей или рвотой, лихорадкой или при уменьшении потребления жидкости) пациенту, принимающему, метформинсодержащие препараты, следует немедленно прекратить прием вышеуказанных препаратов и обратиться за медицинской помощью.

У пациентов, принимающих препараты, содержащие метформин, следует с осторожностью начинать терапию препаратами, способными резко ухудшать функцию почек (например, гипотензивные препараты, диуретики, НПВП). К другим факторам риска относятся: злоупотребление алкоголем, нарушение функции печени, неадекватно контролируемый сахарный диабет, кетоацидоз, продолжительное голодание, состояния, ассоциированные с гипоксией, а также одновременное применение лекарственных средств, способных вызывать лактацидоз. При подозрении на лактацидоз следует отменить терапию метформинсодержащими лекарственными средствами, пациента немедленно госпитализировать.

Установлено, что метформин примерно в 7% случаев вызывает бессимптомное снижение концентрации витамина B₁₂ в сыворотке крови. Подобное снижение в очень редких случаях приводит к развитию анемии. После отмены метформина и/или заместительной терапии витамином B₁₂ сывороточная концентрация витамина B₁₂ быстро нормализуется. У пациентов, получающих метформинсодержащие препараты, не реже 1 раза в год следует контролировать показатели общеклинического анализа крови. При выявлении отклонений гематологических показателей от нормы следует уточнить этиологию таких нарушений и провести соответствующее лечение. У некоторых пациентов (например, пациентов с недостаточным потреблением или нарушениями всасывания витамина B₁₂ или кальция) существует предрасположенность к снижению концентрации витамина B₁₂ в сыворотке крови. У таких пациентов определение концентрации витамина B₁₂ в сыворотке крови не реже 1 раза в 2-3 года может иметь диагностическую ценность.

Сердечно-сосудистый коллапс (шок), острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, для которых характерна гипоксемия, ассоциированы с лактатацидозом, а также могут способствовать преренальной азотемии. При возникновении вышеуказанных состояний применение метформин-содержащих препаратов следует немедленно отменить.

На время хирургических вмешательств с общей, спинальной или эпидуральной анестезией (за исключением малых операций, не связанных с ограничением потребления пищи и жидкости) применение метформинсодержащих препаратов следует отменить. Возобновление приема возможно не ранее, чем через 48 ч после вмешательства или после восстановления перорального приема пищи после получения лабораторного подтверждения стабилизации функции почек.

Как правило, гипогликемия не отмечается у пациентов, получающих терапию только данной комбинацией, однако она может возникать на фоне низкокалорийной диеты (когда интенсивная физическая нагрузка не компенсируется калорийностью пищи), либо на фоне употребления алкоголя. Развитие гипогликемии наиболее вероятно у пожилых, ослабленных или истощенных пациентов, а также на фоне гипопитуитаризма, надпочечниковой недостаточности или алкогольной интоксикации. У пожилых пациентов и у лиц, получающих бета-адреноблокаторы, диагностика гипогликемии может быть затруднена.

При стрессе (лихорадке, травме, инфекции, хирургическом вмешательстве и т.д.), развивающемся у пациентов, получающих гипогликемические средства по стандартной схеме, возможно резкое снижение эффективности последних на некоторое время. В данном случае может возникнуть необходимость временной отмены препарата данной комбинации и терапии инсулином. Возобновление лечения возможно после окончания острого периода.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При развитии головокружения на фоне применения препаратов, содержащих данную комбинацию, следует воздерживаться от управления транспортными средствами и механизмами.

При назначении препарат Тредаптив" в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих препаратов.

Влияние на печень

Не изучены клинические особенности, связанные с переходом лечения от форм с немедленным высвобождением никотиновой кислоты на лечение препаратом Тредаптив , содержащим никотиновую кислоту с замедленным высвобождением. Однако, известны случаи развития тяжелой гепатотоксичности вплоть до молниеносного некроза печени на фоне приема одной и той же дозы при переходе от форм с немедленным высвобождением к формам с замедленным высвобождением никотиновой кислоты. Таким образом, при переходе с лечения препаратами никотиновой кислоты в формах с немедленным высвобождением на лечение препаратом Тредаптив начальная доза препарата не должна превышать 1000 мг/20 мг.

Препарат Тредаптив следует с осторожностью назначать пациентам, употребляющим алкоголь, и/или пациентам с заболеваниями печени в анамнезе. Тяжелые нарушения функции печени, в том-числе неясной этиологии, являются противопоказанием к лечению препаратом Тредаптив .

Как и при лечении другими гиполипидемическими препаратами, лечение препаратами никотиновой кислоты может сопровождаться изменением функциональных проб печени. У пациентов, принимавших препарат Тредаптив (2548 пациентов в течение 12-52 недель, в том числе лечение в течение 8-48 недель дозой 2000 мг/40 мг), частота увеличения активности АЛТ и/или ACT, связанная с лечением (при 3-х кратном превышении верхней границы нормы) составила 1% и практически не отличалась от показателей в группах лечения никотиновой кислотой в формах с замедленным высвобождением, а также плацебо/симвастатином (0.5% и 0.9%, соответственно). Повышение активности трансаминаз является обратимым после отмены препарата Тредаптив .

Рекомендуется проведение оценки функции печени до начала лечения препаратом Тредаптив , а также каждые 6-12 недель на первом году лечения, затем не реже одного раза в 6 месяцев. При повышении активности трансаминаз рекомендуется регулярное наблюдение до возврата показателей к нормальным значениям. В случае устойчивого повышения активности "печеночных" трансаминаз (при 3-х кратном превышении верхней границы нормы) рекомендуется снижение дозы препарата или его отмена.

Влияние на скелетную мускулатуру.

Редкие случаи миопатии (рабдомиолиза) были сопряжены с одновременным приемом никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (>1 г/сутки) и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. У 2548 пациентов после лечения препаратом Тредаптив в течение 12-52 недель (в том числе от 8 до 48 недель дозами 2000 мг/40 мг; комбинированного лечения с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы у 1601 пациента) частота повышения активности креатинфосфокиназы (более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы) составила 0.3%, и не отличалась от сводного показателя в группах лечения никотиновой кислотой и плацебо/симвастатином (0.2% и 0.2%, соответственно). Частота развития миопатии и рабдомиолиза на фоне лечения препаратом Тредаптив была сравнима с частотой при лечении плацебо или ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. При одновременном назначении препарата Тредаптив с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует тщательно оценить потенциальные пользу и риск, а также внимательно отслеживать у пациентов появление таких симптомов как повышенная чувствительность, слабость и боль в мышцах, особенно в начальном периоде лечения и после увеличения дозы любого из препаратов. При появлении указанных симптомов следует периодически определять концентрацию креатинфосфокиназы, хотя это не является гарантией предотвращения развития тяжелой миопатии.

При промежуточном анализе результатов текущего клинического исследования независимым комитетом по мониторингу безопасности выявлена повышенная вероятность развития миопатии у пациентов китайской национальности, принимавших препарат Тредаптив одновременно с симвастатином в дозе 40 мг. Поэтому необходимо принимать дополнительные меры предосторожности при назначении препарата Тредаптив одновременно с симвастатином или эзетимибом/симвастатином (особенно в дозе симвастатина 40 мг и выше) пациентам китайской национальности. Поскольку риск развития миопатии при приеме зависит от дозы ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы, не рекомендуется применять препарат Тредаптив одновременно с симвастатином в дозе 80 мг или симвастатин/эзетимиб в дозе 80/10 мг пациентам китайской национальности. Вероятность повышения риска развития миопатии при применении препарата Тредаптив одновременно с симвастатином или симвастатином/эзетимибом у других пациентов монголоидной расы неизвестна.

Нарушение функции почек

Поскольку никотиновая кислота и ее метаболиты выводятся преимущественно почками, препарат Тредаптив следует назначать с осторожностью пациентам с нарушенной функцией почек.

Влияние на концентрацию глюкозы в плазме

Известно, что прием никотиновой кислоты натощак сопровождается увеличением концентрации глюкозы в плазме крови. У 798 пациентов к 24 неделе лечения препаратом Тредаптив или никотиновой кислотой в лекарственной форме с замедленным высвобождением натощак (541 пациент) средний прирост плазменной концентрации глюкозы составил 4 мг/дл. Средний прирост концентрации гликированного гемоглобина у пациентов с сахарным диабетом составил соответственно 0.2 % и 0.1 % после лечения препаратом Тредаптив (n=136) или никотиновой кислотой в лекарственной форме с замедленным высвобождением (n=78) (допускалось изменение гипогликемической терапии). Необходимо проводить наблюдение за пациентами с сахарным диабетом или риском его развития, и проводить по мере необходимости коррекцию диеты и гипогликемической терапии.

Острый коронарный синдром

Как и при применении других препаратов на основе никотиновой кислоты препарат Тредаптив следует с осторожностью назначать пациентам с нестабильной стенокардией или в острой стадии инфаркта миокарда, особенно если пациенты получают нитраты, блокаторы медленных кальциевых каналов и α-адреноблокаторы.

Влияние на формулу крови

Как и в случае с другими препаратами на основе никотиновой кислоты, лечение препаратом Тредаптив может сопровождаться незначительным снижением числа тромбоцитов. По данным клинического исследования к 24 неделе лечения препаратом Тредаптив в дозе 2000 мг/40 мг среднее снижение числа nромбоцитов составило 14%. Лечение препаратом Тредаптив не было сопряжено с увеличением протромбинового времени. Однако, при необходимости хирургического вмешательства необходима тщательная оценка параметров свертывания крови.

Влияние на концентрацию мочевой кислоты

Как и в случае с другими препаратами на основе никотиновой кислоты, лечение препаратом Тредаптив может сопровождаться незначительным увеличением концентрации мочевой кислоты. У пациентов к 24 неделе лечения препаратом Тредаптив в дозе 2000 мг/40 мг средний прирост концентрации мочевой кислоты составил 14.7% от исходной концентрации. Таким образом, препарат Тредаптив следует с осторожностью назначать пациентам с подагрой или предрасположенностью к ней.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не проводилось исследований для оценки влияния на способность управлять автомобилем или работать с техникой. Тем не менее, при вождении автомобиля и управлении техникой следует помнить, что на фоне приема препарата Тредаптив возможно головокружение.

Фуросемид увеличивает C_max и AUC метформина, но не влияет на его почечный клиренс. Метформин снижает C_max и AUC фуросемида и также не влияет на его почечный клиренс.

Нифедипин увеличивает всасывание, C_max и AUC метформина; кроме того, он увеличивает выведение его почками. Метформин практически не влияет на фармакокинетические параметры нифедипина.

Глибенкламид не влияет на фармакокинетические/фармакодинамические параметры метформина. Метформин, в целом, снижает C_max и AUC глибенкламида, однако величина эффекта сильно варьирует. По этой причине клиническое значение подобного взаимодействия остается неясным.

Йодсодержащие рентгенконтрастные средства: прием метформинсодержащих препаратов следует временно отменить до процедуры или на время проведения процедуры; возобновлять прием следует не ранее 48 ч после проведения процедуры, после получения лабораторного подтверждения стабилизации функции почек.

Органические катионы, например, амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм, ванкомицин и другие, выводящиеся почками путем канальцевой секреции, теоретически могут взаимодействовать с метформином, за счет конкуренции за общие системы транспорта почечных канальцев. Так, циметидин увеличивает как концентрацию метформина в плазме крови, так и его AUC на 60% и 40%, соответственно.

Другие препараты. Некоторые препараты могут оказывать неблагоприятное влияние на функцию почек, увеличивая таким образом риск развития лактацидоза, например НПВП, в т.ч. селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, (ЦОГ-2), ингибиторы АПФ, диуретики, в особенности "петлевые". У пациентов, получающих терапию метформинсодержащими препаратами при начале, а также на фоне одновременного применения вышеуказанных средств следует тщательно контролировать функцию почек.

Некоторые препараты могут вызывать гипергликемию и способствуют снижению эффективности гипогликемических средств. К подобным препаратам относятся тиазиды и другие диуретики, ГКС, фенотиазины, препараты гормонов щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид. При одновременном применении подобных препаратов или, напротив, в случае их отмены рекомендуется тщательно оценивать эффективность контроля гликемии, а также корректировать дозу метформина.

Не рекомендуется одновременный прием даназола во избежание гипергликемического действия последнего. При необходимости лечения даназолом и после прекращения приема последнего требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы крови.

Хлорпромазин при применении в больших дозах (100 мг/сут) повышает гликемию, снижая высвобождение инсулина. При лечении нейролептиками и после прекращения приема последних требуется коррекция доз компонентов комбинации под контролем концентрации глюкозы крови.

Инъекционные бета₂-симпатомиметики повышают гликемию вследствие стимуляции β₂-адренорецепторов. В этом случае необходим контроль гликемии. При необходимости рекомендуется применение инсулина.

При одновременном применении метформина с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно усиление гипогликемического действия.

Поскольку при применении метформина у пациентов с острой алкогольной интоксикацией повышается риск развития лактацидоза (в особенности, при голодании, истощении или печеночной недостаточности).

Взаимодействие никотиновой кислоты с другими лекарственными средствами

Гипотензивные препараты: Никотиновая кислота может потенцировать действие, ганглиоблокаторов и других вазоактивных препаратов с развитием постуральной гипотензии.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: Не отмечено клинически значимого влияния препарата Тредаптив на фармакокинетические параметры симвастатина, на значения AUC и C_max лактон-симвастатина. Отмечено лишь незначительное увеличение AUC и C_max симвастатиновой кислоты.

Ферментные системы цитохрома (СУР): По данным исследований in vitro никотиновая кислота и ее метаболиты (никотинуровая кислота, метилникотинамид и 1-метил-2-пиридон-5-карбоксамид) не подавляли изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, СУРЗА4-опосредованные реакции и 3-глюкуронидизацию-эстрадиола, опосредованную уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазой А1.

Влияние других лекарственных препаратов на никотиновую кислоту.

Секвестранты желчных кислот: В связи со снижением секвестрантами желчных кислот биодоступности "кислых" препаратов, включая никотиновую кислоту, препарат Тредаптив рекомендуется принимать не позднее, чем за 1 ч до, и не раньше чем через 4 ч после приема препаратов из группы секвестрантов желчных кислот.

Биодобавки, содержащие никотиновую кислоту: Изучение одновременного применения препарата Тредаптив с витаминами и другими биодобавками, содержащими большие дозы никотиновой кислоты или никотинамида, не проводилось. При назначении препарата Тредаптив врач должен учитывать уже принимаемую пациентом дозу никотиновой кислоты в составе витаминных препаратов или биодобавок.

Данные лабораторных исследований: В анализе на концентрацию глюкозы в моче никотиновая кислота может спровоцировать ложноположительную реакцию с раствором меди сульфата (реагентом Бенедикта).

Влияние ларопипранта на другие лекарственные препараты

Мидазолам: Применение ларопипранта (40 мг) не оказывало влияния на фармакокинетику мидазолама, являющегося субстратом изофермента CYP3A4. Таким образом, ларопипрант не является ингибитором, либо индуктором изофермента CYP3A4. Хотя ларопипрант не влиял на параметры мидазолама, плазменная концентрация его основного метаболита - 1-гидроксимидазолама - увеличивалась примерно в 2 раза после применения многократных доз ларопипранта. Поскольку 1-гидроксимидазолам является активным метаболитом, нельзя исключить усиления фармакодинамической активности мидазолама, и, следовательно, при одновременном назначении этих препаратов следует соблюдать осторожность.

Другие лекарственные препараты: 1-гидроксимидазолам метаболизируется преимущественно уридин дифосфат-глюкуронозилтрансферазами (УГТ) 2В4 и 2В7. Результаты клинических и in vitro исследований свидетельствуют, что ларопипрант является умеренным ингибитором ферментов УГТ2В4/УГТ2В7. Эти ферменты участвуют в метаболизме единичных препаратов. Хотя ларопипрант увеличивает концентрацию этих препаратов не более, чем в 2 раза при одновременном назначении препарата Тредаптив с препаратами, метаболизируемыми ферментами УГТ2В4 или УГТ2В7, следует соблюдать осторожность (например, с азидотимидином).

Ларопипрант не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры следующих препаратов: симвастатина, варфарина, пероральных контрацептивов, розиглитазона и дигоксина. Таким образом, не ожидается межлекарственных взаимодействий ларопипранта с субстратами изоферментов цитохрома ЗА4, 2С9, 2С8 и Р-гликопротеином. В исследованиях in vitro ларопипрант не подавлял опосредованные изоферментами CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 или CYP2E1 реакции.

Клопидогрел: не наблюдалось существенного влияния ларопипранта на подавление клопидогрелом АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, однако отмечали незначительное подавление клопидогрелом коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов. Клиническая значимость этих явлений не установлена.

Ацетилсалициловая кислота в качестве антиагрегатного средства: В клиническом исследовании одновременный прием ларопипранта и ацетилсалициловой кислоты не оказывал какого-либо влияния на коллаген-индуцированпую агрегацию тромбоцитов, а также на время кровотечения в сравнении с приемом только ацетилсалициловой кислоты.

Ацетилсалициловая кислота и клопидогрел: в клиническом исследовании пациентов с дислипидемией, принимавших одновременно ацетилсалициловую кислоту и клорпидогрел, ларопипрант вызывал транзиторное (в течение 4 -х часов после приема дозы) подавление функции тромбоцитов in vivo (но оценке времени кровотечения и изучению агрегации тромбоцитов). Пациенты, получающие препарат Тредаптив одновременно с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом, должны находиться под регулярным наблюдением.

Влияние других препаратов на ларопипрант

Ингибиторы изофермента CYP3A4: Кларитромицин (мощный ингибитор изофермента цитохрома CYP3A4) не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ларопипранта. Таким образом, не ожидается клинически значимого влияния других ингибиторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетические параметры ларопипранта.

В случае передозировки препаратом Тредаптив рекомендуется проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Имели место случаи передозировки. Максимальная доза препарата Тредаптив составила 5000 мг/100 мг (пять таблеток) без каких-либо последствий для пациентов.

Никотиновая кислота

В случае передозировки никотиновой кислотой рекомендуется проводить поддерживающее лечение.

Ларопипрант

При однократном приеме ларопипранта здоровыми добровольцами в дозе до 900 мг и многократном приеме в дозах до 450 мг/сут в течение 10 дней препарат в целом хорошо переносился. Дозы свыше 900 мг у человека не изучены. На фоне длительного приема ларопипранта в суточных дозах 300 мг и выше у пациентов наблюдали удлинение коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов.