Галвус Мет и Эсциталопрам

Сахарный диабет 2 типа (в сочетании с диетотерапией и физическими упражнениями): при недостаточной эффективности монотерапии вилдаглиптином или метформином; у пациентов, ранее получавших комбинированную терапию вилдаглиптином и метформином в виде монопрепаратов; в комбинации с производными сульфонилмочевины (тройная комбинированная терапия) у пациентов, ранее получавших терапию производными сульфонилмочевины и метформином без достижения адекватного контроля гликемии; в тройной комбинированной терапии с инсулином у пациентов, ранее получавших инсулинотерапию в стабильной дозе и метформин без достижения адекватного контроля гликемии; в качестве начальной терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при недостаточной эффективности диетотерапии, физических упражнений и необходимости улучшения контроля гликемии.

• депрессивные эпизоды любой степени тяжести;
• панические расстройства с/без агорафобии;
• социальное тревожное расстройство (социальная фобия);
• генерализованное тревожное расстройство;
• обсессивно-компульсивное расстройство.

Для приема внутрь. Режим дозирования подбирают индивидуально в зависимости от эффективности и переносимости терапии. При применении данной комбинации не следует превышать рекомендованную максимальную суточную дозу вилдаглиптина 100 мг.

Рекомендуемую начальную дозу следует подбирать, учитывая длительность течения сахарного диабета и уровень гликемии, состояние пациента и уже применявшиеся у пациента схемы лечения вилдаглиптином и/или метформином.

Перед началом терапии метформинсодержащими препаратами следует определить СКФ, далее следует контролировать данный показатель минимум ежегодно. У пациентов с риском ухудшения уже существующего нарушения функции почек, а также у пожилых пациентов функцию почек следует контролировать чаще, например, каждые 3-6 месяцев.

Максимальную суточную дозу метформина следует разделить на 2 или 3 приема. У пациентов с СКФ <60 мл/мин перед началом терапии метформинсодержащими препаратами следует оценить факторы, способствующие увеличению риска развития лактацидоза. У пациентов с СКФ <30 мл/мин применение данной комбинации противопоказано, что обусловлено наличием метформина в составе препарата.

Дозу рассчитывают в зависимости от СКФ.

Поскольку у пациентов старше 65 лет часто отмечается нарушение функции почек, дозу компонентов комбинации у данных пациентов следует корректировать, основываясь на показателях функции почек. При применении у пациентов старше 65 лет необходимо регулярно контролировать функцию почек.

Эсциталопрам принимают внутрь один раз в сутки (не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости) вне зависимости от приема пищи. Препарат можно применять в любое время суток, желательно принимать препарат в одно и то же время суток. Рекомендуется регулярно осуществлять оценку проводимого лечения.

Депрессивные эпизоды:

Обычно начинают с приема 10 мг эсциталопрама 1 раз в сутки. В зависимости от индивидуальной реакции пациента доза может быть увеличена до максимальной 20 мг в сутки. Антидепрессивный эффект обычно развивается через 2-4 недели после начала лечения. После исчезновения симптомов депрессии необходимо продолжать терапию еще в течение, как минимум, 6 месяцев для закрепления полученного эффекта.

Панические расстройства с/без агорафобии:

При панических расстройствах в течение первой недели лечения рекомендуемая доза - 5 мг в сутки, затем дозу повышают до 10 мг в сутки. Суточная доза, в зависимости от индивидуальной реакции больного, в дальнейшем может быть увеличена до 20 мг в сутки. Максимальный терапевтический эффект достигается примерно через 3 месяца после начала лечения. Терапия длится несколько месяцев.

Социальное тревожное расстройство (социальная фобия):

Обычно назначают 10 мг один раз в сутки. Ослабление симптомов обычно развивается через 2-4 недели после начала лечения. В зависимости от индивидуальной реакции пациента доза впоследствии может быть уменьшена до 5 мг в сутки или увеличена до максимальной 20 мг в сутки. Поскольку социальное тревожное расстройство является заболеванием с хроническим течением, минимальная рекомендуемая длительность терапевтического курса составляет 12 недель. Для предотвращения рецидивов заболевания препарат может назначаться в течение 6 месяцев или дольше в зависимости от индивидуальной реакции пациента.

Генерализованное тревожное расстройство:

Рекомендуемая начальная доза 10 мг один раз в сутки. В зависимости от индивидуальной реакции пациента доза может быть увеличена до максимальной 20 мг в сутки.

Допускается длительное назначение препарата (6 месяцев и дольше) в дозе 20 мг в сутки.

Обсессивно-компульсивное расстройство:

Обычно назначают 10 мг 1 раз в сутки. В зависимости от индивидуальной реакции пациента доза впоследствии может быть увеличена до максимальной 20 мг в сутки. Поскольку обсессивно-компульсивное расстройство является заболеванием с хроническим течением, курс лечения должен быть достаточно длительным для обеспечения полного избавления от симптомов и длиться, по меньшей мере, 6 месяцев. Для предотвращения рецидивов рекомендуется курс лечения не менее 1 года.

Пожилые пациенты (старше 65 лет):

Рекомендуется использовать половину обычной рекомендуемой дозы т.е. 5 мг в сутки. Максимальная доза для пожилых пациентов 10 мг в сутки.

Пациенты с почечной недостаточностью:

При хронической почечной недостаточности легкой и умеренной степени выраженности коррекции режима дозирования не требуется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) препарат следует применять с осторожностью под контролем врача.

Пациенты с печеночной недостаточностью:

При легкой и умеренной печеночной недостаточности (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) рекомендуемая начальная доза в течение первых двух недель лечения составляет 5 мг в сутки. В зависимости от индивидуальной реакции пациента доза может быть увеличена до 10 мг в сутки. При тяжелой печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) необходимо соблюдать осторожность при титровании, лечение проводить под пристальным контролем врача.

Сниженная активность изофермента CYP2C19:

Для пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 рекомендуемая начальная доза в течение первых двух недель лечения составляет 5 мг в сутки. В зависимости от индивидуальной реакции пациента доза может быть увеличена до 10 мг в сутки.

Отмена препарата:

Следует избегать резкой отмены препарата. При прекращении лечения эсциталопрамом доза препарата должна снижаться постепенно с интервалом в 1-2 недели во избежание возникновения синдрома "отмены". При непереносимости снижения дозы возможно возобновление приема препарата в прежней дозе или снижение дозы с большим интервалом. Врач решает этот вопрос индивидуально: для некоторых пациентов может понадобиться срок 2-3 месяца или более.

Сахарный диабет 1 типа; почечная недостаточность или нарушение функции почек тяжелой степени при СКФ <30 мл/мин; острые состояния с риском развития нарушения функции почек: дегидратация (при диарее, рвоте), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания, состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхолегочные заболевания); острая и хроническая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, острая сердечно-сосудистая недостаточность (шок), дыхательная недостаточность; нарушения функции печени; острый или хронический метаболический ацидоз (включая диабетический кетоацидоз в сочетании с комой или без таковой); лактацидоз (в т.ч. в анамнезе); не следует применять за 48 ч перед хирургическими операциями, радиоизотопными, рентгенологическими исследованиями с введением контрастных средств и в течение 48 ч после их проведения; хронический алкоголизм, острое отравление алкоголем; соблюдение низкокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут); беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к вилдаглиптину или метформину.

С осторожностью

Препараты, содержащие метформин, рекомендуется применять с осторожностью у пациентов старше 60 лет при выполнении тяжелой физической работы, в связи с повышенным риском развития у них лактацидоза.

• повышенная чувствительность к эсциталопраму и другим компонентам препарата;
• одновременный прием с ингибиторами МАО, МАО-А (например, моклобемид) или обратимыми неселективными ингибиторами МАО;
• врожденный синдром удлинения интервала QT;
• одновременный прием с препаратами, способными удлинять интервал QT (например, антиаритмические препараты IA и III классов, трициклические антидепрессанты, антибиотики группы макролидов);
• одновременный прием пимозида;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не подтверждены).

С осторожностью

Выраженная почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин); маниакальные расстройства (в т.ч. в анамнезе); фармакологически неконтролируемая эпилепсия; депрессия с суицидальными идеями и попытками (при приеме препарата повышается риск возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения особенно в течение первых нескольких месяцев курса лекарственной терапии или во время изменений дозы); сахарный диабет; возраст до 25 лет (в связи с риском развития суицидального поведения); возраст старше 65 лет; ИБС; цирроз печени; склонность к кровоизлияниям и кровотечениям; гипонатриемия; дефицит изофермента CYP2C19; одновременное применение с серотонинергическими препаратами (суматриптаном, трамадолом, триптофаном, фентанилом), препаратами, снижающими порог судорожной готовности, препаратами лития, препаратами, содержащими зверобой продырявленный, нейролептиками, бупропионом, пероральными антикоагулянтами и лекарственными препаратами, влияющими на свертываемость крови, НПВП, препаратами, способными вызвать гипонатриемию, препаратами, метаболизирующимися с участием изофермента CYP2C19, омепразолом, циметидином, флувоксамином, дезипрамином, метопрололом, кломипрамином, нортриптилином, галоперидолом, рисперидоном; электросудорожная терапия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, тремор. При применении вилдаглиптина в комбинации с метформином в различных дозах гипогликемия отмечалась в 0.9% случаев (для сравнения в группе плацебо в комбинации с метформином - в 0.4%).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, гастроэзофагеальный рефлюкс, дисгевзия; нечасто - диарея, метеоризм; очень редко - гепатит.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита; часто - гипогликемия; очень редко - лактацидоз.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень редко - инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - озноб.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - гипергидроз; очень редко - кожные реакции (в частности, эритема, зуд, крапивница).

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия.

Со стороны сосудов: нечасто - периферические отеки.

Побочные реакции на фоне использования эсциталопрама наблюдаются в течение первых одной-двух недель лечения и обычно существенно ослабевают по мере продолжения терапии и улучшения состояния больных.

Частота нежелательных побочных реакций (по классификации ВОЗ): очень часто – ≥10%; часто – ≥1%, но <10 %; нечасто – ≥0.1%, но <1%; редко – ≥0.01%, но < 0.1%; очень редко – < 0.01 %, неизвестно - в настоящее время данные о распространенности побочных реакций отсутствуют.

Возможно появление следующих побочных реакций:

Со стороны крови и лимфатической системы: неизвестно – тромбоцитопения.

Аллергические реакции: нечасто – повышенная чувствительность; очень редко – анафилактические реакции.

Со стороны центральной нервной системы: очень часто – сонливость, головная боль, тремор, головокружение; часто – мигрень, парестезия, расстройство сна; нечасто – экстрапирамидные расстройства, синкопальные состояния, нарушения вкусовых ощущений; редко – серотониновый синдром (сочетание возбуждения, тремора, миоклонуса и гипертермии); неизвестно – дискинезия, двигательные нарушения, судорожные расстройства.

Со стороны психической сферы: очень часто – ажитация, нервозность; часто – снижение либидо, нарушение оргазма (у женщин), беспокойство, спутанность сознания, сонливость, нарушение концентрации внимания, странные сновидения, амнезия; нечасто – агрессия, деперсонализация, галлюцинации, эйфория, повышение либидо, бруксизм, панические атаки; неизвестно – мании, суицидальные мысли¹, психомоторное возбуждение, акатизия².

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота; часто - диарея, сухость во рту, снижение аппетита или наоборот его повышение, запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: неизвестно – гепатит.

Со стороны кожных покровов: очень часто – повышенная потливость, часто – кожная сыпь, зуд; нечасто – фотосенсибилизация, крапивница, алопеция, пурпура; неизвестно - ангионевротический отек, кровоподтеки (экхимозы).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто – ощущение сердцебиения; часто – тахикардия, артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия; редко - брадикардия, снижение артериального давления, аритмия; неизвестно – удлинение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны органов кроветворения: редко – геморрагии (например, гинекологические кровотечения, кровотечения желудочно-кишечного тракта).

Со стороны органов чувств: очень часто – нарушение аккомодации; часто – нарушение вкусовых ощущений, нарушения зрения, нечасто – мидриаз, тиннитус (звон в ушах).

Со стороны дыхательной системы: часто – ринит, синусит, зевота; нечасто – кашель, носовое кровотечение; редко – диспноэ, трахеит.

Со стороны репродуктивной системы: часто - нарушение сексуальной функции, а именно нарушение эякуляции, снижение либидо, импотенция, нарушения менструального цикла; нечасто – метроррагия, меноррагия; неизвестно – галакторея, приапизм.

Со стороны мочевыделительной системы: часто – болезненное мочеиспускание, задержка мочи.

Метаболические нарушения: часто – снижение или повышение аппетита, увеличение веса; нечасто – снижение веса; редко – недостаточная секреция антидиуретического гормона (АДГ), гипонатриемия, гипокалиемия; неизвестно – анорексия².

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто – миалгия, артралгия, увеличение риска травм и переломов.

Лабораторные показатели: часто – изменение лабораторных показателей функции печени; нечасто – повышение активности «печеночных» ферментов, изменение электрокардиограммы (удлинение интервала QT), гипонатриемия.

Прочие: часто - слабость; нечасто – отеки; редко - гипертермия.

¹- имеются сообщения о случаях суицидальных настроений и суицидального поведения во время приема эсциталопрама или сразу же после прекращения лечения.

² - сообщения о данных явлениях поступили в отношении лечебного класса СИОЗС.

В пострегистрационный период были отмечены случаи удлинения интервала QT и вентрикулярной аритмии, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт", преимущественно у пациентов женского пола, с гипокалиемией или ранее существующим удлинением интервала QT или другими сердечно-сосудистыми заболеваниями. В двойных-слепых плацебо-контролируемых исследованиях ЭКГ у здоровых добровольцев изменение от базового значения QTc (коррекция по формуле Фридеричиа) составило 4.3 мсек при дозе 10 мг/сут. и 10.7 мсек – при 30 мг/сут.

Класс-эффект

При проведении эпидемиологических исследований с участием пациентов в возрасте 50 лет и более сообщалось о повышенном риске переломов костей у пациентов, получающих СИОЗС и трициклические антидепрессанты. Механизм, приводящий к данному риску, неизвестен.

Симптомы отмены после окончания лечения

Прекращение приема СИОЗС/СИОЗСН (селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина) (особенно резкая), как правило, приводит к возникновению симптомов "отмены". Наиболее часто наблюдаются головокружение, расстройства чувствительности (включая парестезию и ощущения прохождения тока), нарушения сна (включая бессонницу и яркие сны), возбуждение или беспокойство, тошнота и/или рвота, тремор, спутанность сознания, повышенное потоотделение, головная боль, диарея, учащенное сердцебиение, эмоциональная нестабильность, раздражительность и расстройство зрения. Как правило, данные явления носят легкую или умеренную степень тяжести и проходят самостоятельно, однако у некоторых пациентов они могут принимать тяжелую форму и быть более продолжительными. Рекомендуется проводить постепенную отмену препарата путем снижения его дозы.

Комбинированное гипогликемическое средство для приема внутрь.

Вилдаглиптин, представитель класса стимуляторов островкового аппарата поджелудочной железы, селективно ингибирует фермент ДПП-4, улучшая гликемический контроль. Ингибирование активности ДПП-4 вызывает увеличение как базального, так и постпрандиальнго эндогенного уровня инкретиновых гормонов: глюкагоноподобного пептида 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП).

Применение вилдаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа приводит к быстрому и полному ингибированию активности ДПП-4, которое наблюдается на протяжении 24 ч.

Повышая концентрацию ГПП-1 и ГИП, вилдаглиптин вызывает увеличение чувствительности β-клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой секреции инсулина. Применение вилдаглиптина в дозах 50 мг и 100 мг в сутки у пациентов с сахарным диабетом 2 типа вызывало значительное улучшение показателей функции β-клеток.

Степень улучшения функции β-клеток зависит от степени их исходного повреждения, так у лиц без сахарного диабета (с нормальной концентрацией глюкозы в плазме крови) вилдаглиптин не стимулирует секрецию инсулина и не снижает концентрацию глюкозы. Повышая концентрацию эндогенного ГПП-1, вилдаглиптин увеличивает чувствительность α-клеток к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой регуляции секреции глюкагона. Снижение повышенной концентрации глюкагона после еды, в свою очередь, вызывает снижение инсулинорезистентности.

Увеличение соотношения инсулин/глюкагон на фоне гипергликемии, обусловленное повышением концентрации инкретиновых гормонов, вызывает уменьшение продукции глюкозы печенью как во время, так и после приема пищи, что приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме крови.

Кроме того, на фоне применения вилдаглиптина отмечалось снижение концентрации липидов в плазме крови после приема пищи, что не связано с улучшением функции островковых клеток поджелудочной железы, опосредованным влиянием вилдаглиптина на активность инкретиновых гормонов.

Известно, что повышение концентрации ГПП-1 может приводить к замедлению опорожнения желудка, однако на фоне применения вилдаглиптина подобного эффекта не наблюдается.

Метформин снижает продукцию глюкозы печенью, уменьшает всасывание глюкозы в кишечнике и снижает инсулинорезистентность за счет усиления захвата и утилизации глюкозы периферическими тканями. Метформин индуцирует внутриклеточный синтез гликогена, действуя на гликогенсинтетазу, и усиливает транспорт глюкозы некоторыми мембранными белками-переносчиками глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4). Улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, снижая концентрацию глюкозы в плазме крови как до, так и после еды. В отличие от производных сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемии ни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ни у здоровых лиц (за исключением особых случаев). Метформин не приводит к развитию гиперинсулинемии. При применении метформина секреция инсулина не меняется, в то время как концентрация инсулина в плазме крови натощак и в течение дня может снижаться.

Комбинация этих компонентов позволяет более эффективно контролировать концентрацию глюкозы крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение 24 ч.

Эсциталопрам – антидепрессант, селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС) с высокой аффинностью к первичному активному центру. Эсциталопрам также связывается с аллостерическим центром белка-транспортера серотонина с аффинностью ниже в 1000 раз. Аллостерическая модуляция белка-транспортера усиливает связывание эсциталопрама в первичном месте связывания, что приводит к более полному ингибированию обратного захвата серотонина.

Эсциталопрам не имеет совсем или имеет очень слабую способность связываться с рядом рецепторов, включая: серотониновые 5-HT_1А, 5-HT₂ рецепторы, дофаминовые D₁- и D₂-рецепторы, α₁-, α₂-, β-адренергические рецепторы, гистаминовые H₁-, мускариновые холинергические, бензодиазепиновые и опиатные рецепторы.

Ингибирование обратного захвата 5-НТ является единственным возможным механизмом действия, который объясняет фармакологическое и клиническое воздействие эсциталопрама.

Эсциталопрам является S-энантиомером рацемического циталопрама с собственной лечебной активностью. Доказано, что R-энантиомер не является инертным, а противодействует серотонинергическим свойствам и соответствующим фармакологическим эффектам S-энантиомера.

Прием пищи не влияет на степень и скорость всасывания вилдаглиптина в составе данной комбинации в фиксированных дозах. Значения С_max и AUC метформина в составе фиксированной комбинации при одновременном приеме с пищей снижались на 26% и 7% соответственно. Кроме того, на фоне приема пищи замедлялось всасывание метформина, что приводило к увеличению времени достижения С_max (Т_max, от 2 до 4 ч). Подобное изменение С_max и AUC на фоне приема пищи отмечалось и в случае применения метформина в отдельности, однако в последнем случае изменения были менее значительными. Влияние пищи на фармакокинетику вилдаглиптина и метформина в составе данной комбинации не отличалось от такового при приеме обоих препаратов в отдельности.

При приеме внутрь натощак вилдаглиптин быстро всасывается, а его С_max достигается через 1.75 ч после приема. При одновременном приеме с пищей скорость абсорбции вилдаглиптина снижается незначительно: отмечается уменьшение С_max на 19% и увеличение времени ее достижения до 2.5 ч. Однако прием пищи не оказывает влияния на степень всасывания и AUC. Вилдаглиптин быстро всасывается, а его абсолютная биодоступность после приема внутрь составляет 85%. С_max и AUC в терапевтическом диапазоне доз увеличиваются примерно пропорционально дозе. Степень связывания вилдаглиптина с белками плазмы крови низкая (9.3%). Препарат распределяется равномерно между плазмой и эритроцитами. Распределение вилдаглиптина происходит предположительно экстраваскулярно, после в/в введения V_ss составляет 71 л. В организме человека метаболизируется 69% дозы вилдаглиптина. Основной метаболит, LAY151 (57% дозы), фармакологически неактивен и является продуктом гидролиза циано-компонента. Около 4% дозы подвергается амидному гидролизу. В исследованиях in vivo у животных с дефицитом ДПП-4 отмечается частичное положительное влияние данного фермента на гидролиз вилдаглиптина. После приема внутрь меченного радиоактивной меткой вилдаглиптина около 85% дозы выводится почками и 15% через кишечник, почечная экскреция неизмененного вилдаглиптина составляет 23%. При в/в введении у здоровых добровольцев средний Т_1/2 достигает 2 ч, общий плазменный клиренс и почечный клиренс вилдаглиптина составляют 41 л/ч и 13 л/ч соответственно. Т_1/2 после приема внутрь составляет около 3 ч независимо от дозы.

Вилдаглиптин быстро всасывается, абсолютная биодоступность после приема внутрь составляет 85%. C_max и AUC вилдаглиптина увеличиваются приблизительно пропорционально дозе при применении в диапазоне терапевтических доз.

У пациентов c нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени AUC вилдаглиптина увеличивалась по сравнению со здоровыми добровольцами в 1.4, 1.7 и 2 раза соответственно. AUC метаболита LAY151 увеличивалась в 1.6, 3.2, и 7.3 раз, а метаболита BQS867 - в 1.4, 2.7, и 7.3 раз у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно. Ограниченные данные у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП) указывают на то, что показатели у данной группы схожи с таковыми у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени. Концентрация метаболита LAY151 у пациентов с терминальной стадией ХБП увеличивалась в 2-3 раза по сравнению с концентрацией у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени. Выведение вилдаглиптина при гемодиализе ограничено (3% при проведении процедуры длительностью более чем 3-4 ч через 4 ч после однократного приема).

Абсолютная биодоступность метформина при приеме внутрь в дозе 500 мг натощак составляла 50-60%. С_max достигается через 2.5 ч после приема. При увеличении однократной дозы препарата от 500 мг до 1500 мг, и от 850 мг до 2250 мг внутрь, отмечалось отсутствие зависимости фармакокинетических параметров от дозы. Этот эффект обусловлен не столько изменением выведения метформина, сколько замедлением его всасывания. На фоне приема пищи степень и скорость всасывания метформина также несколько снижались. Так, при однократном приеме препарата в дозе 850 мг вместе с пищей отмечалось снижение С_max примерно на 40%, AUC на 25% и увеличение Т_max на 35 мин. Клиническое значение данных фактов не установлено.

При однократном приеме внутрь в дозе 850 мг кажущийся V_d метформина составляет 654±358 л. Метформин практически не связывается с белками плазмы крови, в то время как производные сульфонилмочевины связываются с ними более чем на 90%. Метформин проникает в эритроциты (вероятно усиление этого процесса со временем). При применении метформина по стандартной схеме (стандартные доза и частота приема) C_ss в плазме крови достигается в течение 24-48 ч и, как правило, не превышает 1 мкг/мл. В ходе контролируемых клинических исследований С_max метформина в плазме крови не превышала 5 мкг/мл (даже при приеме в максимальных дозах).

При однократном в/в введении метформина здоровым добровольцам, он выводится почками в неизмененном виде. При этом препарат не метаболизируется в печени (у человека не выявлено никаких метаболитов) и не выводится с желчью.

Поскольку почечный клиренс метформина примерно в 3.5 раза превышает КК, основным путем выведения препарата является канальцевая секреция. При приеме внутрь примерно 90% всосавшейся дозы выводится почками в течение первых 24 ч; при этом Т_1/2 из крови составляет около 6.2 ч. Т_1/2 метформина из цельной крови составляет около 17.6 ч, что указывает на накопление значительной части препарата в эритроцитах.

У пациентов с нарушением функции почек (оцениваемой по КК) Т_1/2 метформина из плазмы и цельной крови увеличивается, а его почечный клиренс снижается пропорционально снижению КК.

По ограниченным данным фармакокинетических исследований у здоровых добровольцев в возрасте ≥65 лет отмечалось снижение суммарного плазменного клиренса метформина и увеличение Т_1/2 и С_max по сравнению с более молодыми добровольцами. Эти особенности фармакокинетики метформина у лиц старше 65 лет, вероятно, прежде всего, связаны с изменением функции почек, в связи с чем у пациентов старше 80 лет применение данной комбинации возможно только при нормальном КК.

Всасывание

Абсолютная биодоступность эсциталопрама составляет 80% и не зависит от приема пищи. C_max в плазме достигается в среднем через 4 часа после многократного применения.

Распределение

Кажущийся V_d после перорального приема составляет от 12 до 26 л/кг. Связывание эсциталопрама с белками плазмы крови человека - не более 80% (в среднем около 56%). Проникает в грудное молоко.

Метаболизм

Эсциталопрам метаболизируется путем деметилирования, дезаминирования и окисления с участием цитохрома P450. Биотрансформация эсциталопрама в деметилированный метаболит происходит главным образом с помощью изофермента CYP2C19. Возможно некоторое участие изоферментов CYP3A4 и CYP2D6. Ингибирование одного из этих ферментов может быть компенсировано другими ферментами.

В плазме крови человека преобладает эсциталопрам в неизмененном виде. В равновесном состоянии концентрация S-ДЦТ (эс-деметилциталопрам) в плазме составляет примерно 33% от концентрации эсциталопрама. Уровень S-ДДЦТ (эс-дидеметилциталопрам) не определялся у большинства субъектов. Исследования in vitro показали, что метаболиты не вносят существенного вклада в антидепрессивное действие эсциталопрама.

Выведение

T_1/2 эсциталопрама после многократного применения составляет 27-32 часа. Общий клиренс при пероральном применении составляет около 0.6 л/мин. У основных метаболитов эсциталопрама T_1/2 более продолжителен.

Эсциталопрам и его метаболиты выводятся как через печень (метаболический путь), так и через почки, при этом большая часть введенной дозы выводится в виде метаболитов с мочой.

Линейность фармакокинетики

Фармакокинетика эсциталопрама носит линейный дозозависимый характер. Равновесная концентрация в плазме (C_ss) устанавливается примерно через 1 неделю терапии. Средняя равновесная концентрация 50 нмоль/л (в диапазоне от 20 до 125 нмоль/л) достигается при ежедневной дозе 10 мг.

Пациенты в возрасте старше 65 лет

У пожилых (старше 65 лет) наблюдается более продолжительный T_1/2 и более низкие величины клиренса по сравнению с более молодыми пациентами. Количество вещества эсциталопрама, находящегося в системном кровотоке, рассчитанное с помощью фармакокинетического показателя AUC у пожилых на 50% больше, чем у молодых здоровых добровольцев.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов со сниженной функцией печени эсциталопрам выводится более медленно, клиренс эсциталопрама снижается приблизительно на 37%. T_1/2 эсциталопрама почти в два раза увеличен и равновесные концентрации эсциталопрама в плазме почти в два раза выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени после приема аналогичной дозы.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с легкой и умеренной степенью снижения функции почек выведение эсциталопрама протекает более медленно (клиренс снижается приблизительно на 17%) без значимого влияния на фармакокинетику. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) требуется осторожность.

Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19

У лиц со слабой активностью CYP2C19 концентрация эсциталопрама в два раза выше, чем в случаях с высокой активностью этого изофермента. Значительных изменений концентрации препарата в случаях со слабой активностью изофермента CYP2D6 обнаружено не было.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Беременность

Не следует назначать эсциталопрам беременным женщинам, если потенциальная клиническая польза не преобладает над теоретическим риском, в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности его применения у беременных женщин.

Во время исследования репродуктивной токсичности эсциталопрама на крысах наблюдалась эмбриофетотоксичность, однако не было установлено повышение количества врожденных пороков. Если прием эсциталопрама продолжается на поздних сроках беременности, особенно в III триместре, то за новорожденным следует установить наблюдение.

Если прием эсциталопрама продолжается вплоть до родов или прекращается незадолго до родов, у новорожденного возможно развитие синдрома отмены.

В случае приема матерью селективных ингибиторов обратного захвата серотонина или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина на поздних стадиях беременности у новорожденного могут развиться следующие побочные эффекты: стойкая легочная гипертензия, угнетение дыхания, цианоз, апноэ, судорожные расстройства, скачки температуры, трудности с кормлением, рвота, гипогликемия, мышечная гипотония, гиперрефлексия, тремор, повышенная нервно-рефлекторная возбудимость, раздражительность, летаргический сон, постоянный плач, сонливость, плохой сон. Данные симптомы могут возникать вследствие развития синдрома отмены или серотонинергического действия. В большинстве случаев подобные осложнения возникают в течение 24 ч после рождения.

Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина во время беременности, особенно на поздних сроках, может увеличить риск развития устойчивой легочной гипертензии новорожденных с частотой до 5 случаев на 1000 при частоте в общей популяции 1-2 на 1000.

Период грудного вскармливания

Эсциталопрам и его метаболиты проникают в грудное молоко, поэтому препарат противопоказан при грудном вскармливании. В случае необходимости применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

Проводимые на животных исследования показали, что эсциталопрам может влиять на качество спермы. Случаи из медицинской практики, включающие применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, показали, что воздействие на качество спермы обратимы. До настоящего момента воздействия на фертильность человека обнаружено не было.

У пациентов, получающих лечение инсулином, данная комбинация не может заменить инсулинотерапию.

Регулярно в ходе лечения препаратом рекомендуется определять биохимические показатели функции печени. При выявлении повышения активности аминотрансфераз следует провести повторное исследование с целью подтверждения результата, а затем регулярно проводить определение биохимических показателей функции печени до их нормализации. Если превышение активности АСТ или АЛТ в 3 или более раз выше ВГН подтверждено повторным исследованием, лечение рекомендуется отменить.

Лактацидоз представляет собой очень редкое, но тяжелое метаболическое осложнение, наиболее часто возникающее при резком ухудшении функции почек, а также при кардио-респираторных синдромах, сепсисе. При резком ухудшении функции почек происходит накопление метформина в организме, что способствует увеличению риска развития лактацидоза.

В случае дегидратации (например, связанной с тяжелой диареей или рвотой, лихорадкой или при уменьшении потребления жидкости) пациенту, принимающему, метформинсодержащие препараты, следует немедленно прекратить прием вышеуказанных препаратов и обратиться за медицинской помощью.

У пациентов, принимающих препараты, содержащие метформин, следует с осторожностью начинать терапию препаратами, способными резко ухудшать функцию почек (например, гипотензивные препараты, диуретики, НПВП). К другим факторам риска относятся: злоупотребление алкоголем, нарушение функции печени, неадекватно контролируемый сахарный диабет, кетоацидоз, продолжительное голодание, состояния, ассоциированные с гипоксией, а также одновременное применение лекарственных средств, способных вызывать лактацидоз. При подозрении на лактацидоз следует отменить терапию метформинсодержащими лекарственными средствами, пациента немедленно госпитализировать.

Установлено, что метформин примерно в 7% случаев вызывает бессимптомное снижение концентрации витамина B₁₂ в сыворотке крови. Подобное снижение в очень редких случаях приводит к развитию анемии. После отмены метформина и/или заместительной терапии витамином B₁₂ сывороточная концентрация витамина B₁₂ быстро нормализуется. У пациентов, получающих метформинсодержащие препараты, не реже 1 раза в год следует контролировать показатели общеклинического анализа крови. При выявлении отклонений гематологических показателей от нормы следует уточнить этиологию таких нарушений и провести соответствующее лечение. У некоторых пациентов (например, пациентов с недостаточным потреблением или нарушениями всасывания витамина B₁₂ или кальция) существует предрасположенность к снижению концентрации витамина B₁₂ в сыворотке крови. У таких пациентов определение концентрации витамина B₁₂ в сыворотке крови не реже 1 раза в 2-3 года может иметь диагностическую ценность.

Сердечно-сосудистый коллапс (шок), острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, для которых характерна гипоксемия, ассоциированы с лактатацидозом, а также могут способствовать преренальной азотемии. При возникновении вышеуказанных состояний применение метформин-содержащих препаратов следует немедленно отменить.

На время хирургических вмешательств с общей, спинальной или эпидуральной анестезией (за исключением малых операций, не связанных с ограничением потребления пищи и жидкости) применение метформинсодержащих препаратов следует отменить. Возобновление приема возможно не ранее, чем через 48 ч после вмешательства или после восстановления перорального приема пищи после получения лабораторного подтверждения стабилизации функции почек.

Как правило, гипогликемия не отмечается у пациентов, получающих терапию только данной комбинацией, однако она может возникать на фоне низкокалорийной диеты (когда интенсивная физическая нагрузка не компенсируется калорийностью пищи), либо на фоне употребления алкоголя. Развитие гипогликемии наиболее вероятно у пожилых, ослабленных или истощенных пациентов, а также на фоне гипопитуитаризма, надпочечниковой недостаточности или алкогольной интоксикации. У пожилых пациентов и у лиц, получающих бета-адреноблокаторы, диагностика гипогликемии может быть затруднена.

При стрессе (лихорадке, травме, инфекции, хирургическом вмешательстве и т.д.), развивающемся у пациентов, получающих гипогликемические средства по стандартной схеме, возможно резкое снижение эффективности последних на некоторое время. В данном случае может возникнуть необходимость временной отмены препарата данной комбинации и терапии инсулином. Возобновление лечения возможно после окончания острого периода.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При развитии головокружения на фоне применения препаратов, содержащих данную комбинацию, следует воздерживаться от управления транспортными средствами и механизмами.

При применении препаратов, принадлежащих к терапевтической группе СИОЗС, включая эсциталопрам, следует учитывать следующее.

Парадоксальная тревога

У некоторых пациентов с паническим расстройством в начале лечения антидепрессантами может наблюдаться усиление тревоги. Подобная парадоксальная реакция обычно исчезает в течение первых 2 недель лечения. Чтобы снизить вероятность возникновения анксиогенного эффекта рекомендуется использовать низкие начальные дозы.

Эпилептические припадки

Следует отменить эсциталопрам в случае первичного развития судорожных припадков. Не рекомендуется применение у пациентов с нестабильной эпилепсией; при контролируемых припадках необходимо тщательное наблюдение. При увеличении частоты судорожных припадков СИОЗС, включая эсциталопрам, должны быть отменены.

Мания

Эсциталопрам следует с осторожностью применять у пациентов с манией/гипоманией в анамнезе. При развитии маниакального состояния эсциталопрам необходимо отменить.

Сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом лечение эсциталопрамом может изменить концентрацию глюкозы в крови. Поэтому может потребоваться коррекция доз инсулина и/или пероральных гипогликемических препаратов.

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение депрессивных состояний

Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, нанесения себе телесных повреждений и суицида (суицидальные явления). Этот риск сохраняется до наступления выраженной ремиссии. Поскольку улучшения может не наблюдаться в течение первых нескольких недель терапии или даже большего промежутка времени, пациенты должны находиться под постоянным наблюдением до наступления улучшения их состояния.

Общая клиническая практика показывает, что на ранних стадиях выздоровления возможно увеличение риска самоубийства.

Другие психические состояния, для лечения которых назначают эсциталопрам, могут также быть связаны с повышенным риском возникновения суицидальных событий и явлений. Кроме того, эти состояния могут являться сопутствующей патологией по отношению к депрессивному эпизоду. При лечении пациентов с другими психическими расстройствами следует соблюдать те же самые предосторожности, что при лечении пациентов с депрессивным эпизодом.

Пациенты, имеющие в анамнезе суицидальное поведение, или пациенты со значимым уровнем размышления на суицидальные темы до начала лечения в большей степени подвержены риску суицидальных мыслей или попыток суицида, поэтому во время лечения за ними должно вестись тщательное наблюдение. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов с участием взрослых пациентов с психическими нарушениями показал, что при приеме антидепрессантов у пациентов моложе 25 лет существует повышенный риск суицидального поведения по сравнению с приемом плацебо. Медикаментозное лечение этих пациентов и, в частности, пациентов с высокой степенью риска суицида, должно сопровождаться тщательным наблюдением, особенно на ранней стадии лечения и при изменениях дозы.

Пациенты (и лица, ухаживающие за пациентами) должны быть предупреждены о необходимости контролировать любые проявления клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей, а также необычных изменений в поведении, и немедленно обращаться за медицинской консультацией при появлении этих симптомов.

Акатизия/психомоторное возбуждение

Прием СИОЗС ассоциируется с развитием акатизии, характеризующейся развитием субъективно неприятного или угнетающего беспокойства и потребности в постоянном движении, часто в сочетании с неспособностью спокойно сидеть или стоять. Это чаще всего проявляется в течение первых нескольких недель лечения. У пациентов с такими симптомами повышение дозы может привести к ухудшению.

Гипонатриемия

Гипонатриемия, возможно связанная с нарушением секреции АДГ на фоне приема СИОЗС возникает редко и обычно исчезает при отмене терапии. Осторожность должна проявляться при назначении эсциталопрама и других СИОЗС лицам, входящим в группу риска развития гипонатриемии: пожилым людям, пациентам с циррозом печени и принимающим препараты, способные вызывать гипонатриемию.

Кровотечение

При приеме СИОЗС были отмечены случаи развития кожных кровоизлияний (экхимоз и пурпура). Необходимо с осторожностью применять эсциталопрам у пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты и лекарственные средства, влияющие на свертываемость крови, а также у пациентов со склонностью к кровотечениям.

Электросудорожная терапия

Поскольку клинический опыт одновременного применения СИОЗС и электросудорожной терапии (ЭСТ) ограничен, то при одновременном применении эсциталопрама и ЭСТ следует соблюдать осторожность.

Серотониновый синдром

Сочетать эсциталопрам и ингибиторы МАО-А не рекомендуется из-за риска развития серотонинового синдрома.

Необходимо с осторожностью применять эсциталопрам одновременно с лекарственными препаратами, обладающими серотонинергическим действием, например, суматриптаном или другими триптанами, трамадолом и триптофаном. У пациентов, принимающих эсциталопрам и другие СИОЗС одновременно с серотонинергическими препаратами, в редких случаях развивался серотониновый синдром. На его развитие может указывать комбинация таких симптомов, как ажитация, тремор, миоклонус и гипертермия. Если это произошло, следует немедленно прекратить одновременное лечение СИОЗС и серотонинергическими препаратами и начать симптоматическое лечение.

Ишемическая болезнь сердца

В связи с ограниченным клиническим опытом рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с ИБС.

Случаи удлинения интервала QT

Было установлено, что эсциталопрам становится причиной дозозависимого удлинения интервала QT и желудочковой аритмии, включая двунаправленную тахикардию, были зарегистрированы преимущественно у пациентов женского пола, с гипокалиемией, или уже с существующими удлинением интервала QT или другими сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Рекомендуется проявлять осторожность при назначении препарата пациентам с сильной брадикардией, пациентам после недавно перенесенного острого инфаркта миокарда или с некомпенсированной сердечной недостаточностью.

Электролитные нарушения, такие как гипокалиемия и гипомагниемия, увеличивают риск развития аритмии.

Если эсциталопрам назначается пациентам с хроническим заболеванием сердца, перед началом лечения следует сделать ЭКГ.

Если во время лечения эсциталопрамом проявляются признаки сердечной аритмии, следует отменить лечение и сделать ЭКГ.

Симптомы отмены при прекращении терапии СИОЗС

Симптомы отмены при прекращении лечения являются общими, особенно если лечение прекратили резко.

В клинических исследованиях нежелательные явления при отмене лечения наблюдались примерно у 25% пациентов, получавших эсциталопрам, и у 15% пациентов, принимавших плацебо.

Риск при отмене лечения может зависеть от нескольких факторов, в т.ч. от длительности, дозы при лечении, а также скорости снижения дозы. Наиболее часто наблюдаются такие реакции, как головокружение, сенсорные нарушения (включая парестезию и ощущения удара током), нарушения сна (включая бессонницу и яркие сны), возбуждение или беспокойство, тошнота и/или рвота, тремор, спутанность сознания, потоотделение, головная боль, диарея, учащенное сердцебиение, эмоциональная неустойчивость, раздражительность и расстройства зрения. Как правило, данные симптомы носят легкую или умеренную степень тяжести, однако у некоторых пациентов они могут принимать тяжелую форму.

Они обычно возникают в течение первых нескольких дней после отмены лечения, при этом гораздо реже сообщается о сходных симптомах у пациентов, которые случайно пропустили дозу.

Как правило, эти симптомы являются самоизлечивающимися и обычно проходят в течение 2 недель, хотя у некоторых людей они могут наблюдаться более длительное время (2-3 месяца и более). Поэтому рекомендуется постепенно снижать дозу эсциталопрама после отмены лечения в течение нескольких недель или месяцев, в зависимости от потребностей пациента.

Применение препарата у детей и подростков, не достигших 18 лет

Антидепрессанты не следует назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет из-за повышенного риска возникновения суицидального поведения (попыток суицида и суицидальных мыслей), враждебности (с преобладанием агрессивного поведения, склонности к конфронтации и раздражения). В случае принятия на основании клинической оценки решения о начале терапии антидепрессантами пациент должен находиться под тщательным наблюдением.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения эсциталопрама следует воздержаться от занятия потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Фуросемид увеличивает C_max и AUC метформина, но не влияет на его почечный клиренс. Метформин снижает C_max и AUC фуросемида и также не влияет на его почечный клиренс.

Нифедипин увеличивает всасывание, C_max и AUC метформина; кроме того, он увеличивает выведение его почками. Метформин практически не влияет на фармакокинетические параметры нифедипина.

Глибенкламид не влияет на фармакокинетические/фармакодинамические параметры метформина. Метформин, в целом, снижает C_max и AUC глибенкламида, однако величина эффекта сильно варьирует. По этой причине клиническое значение подобного взаимодействия остается неясным.

Йодсодержащие рентгенконтрастные средства: прием метформинсодержащих препаратов следует временно отменить до процедуры или на время проведения процедуры; возобновлять прием следует не ранее 48 ч после проведения процедуры, после получения лабораторного подтверждения стабилизации функции почек.

Органические катионы, например, амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм, ванкомицин и другие, выводящиеся почками путем канальцевой секреции, теоретически могут взаимодействовать с метформином, за счет конкуренции за общие системы транспорта почечных канальцев. Так, циметидин увеличивает как концентрацию метформина в плазме крови, так и его AUC на 60% и 40%, соответственно.

Другие препараты. Некоторые препараты могут оказывать неблагоприятное влияние на функцию почек, увеличивая таким образом риск развития лактацидоза, например НПВП, в т.ч. селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, (ЦОГ-2), ингибиторы АПФ, диуретики, в особенности "петлевые". У пациентов, получающих терапию метформинсодержащими препаратами при начале, а также на фоне одновременного применения вышеуказанных средств следует тщательно контролировать функцию почек.

Некоторые препараты могут вызывать гипергликемию и способствуют снижению эффективности гипогликемических средств. К подобным препаратам относятся тиазиды и другие диуретики, ГКС, фенотиазины, препараты гормонов щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид. При одновременном применении подобных препаратов или, напротив, в случае их отмены рекомендуется тщательно оценивать эффективность контроля гликемии, а также корректировать дозу метформина.

Не рекомендуется одновременный прием даназола во избежание гипергликемического действия последнего. При необходимости лечения даназолом и после прекращения приема последнего требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы крови.

Хлорпромазин при применении в больших дозах (100 мг/сут) повышает гликемию, снижая высвобождение инсулина. При лечении нейролептиками и после прекращения приема последних требуется коррекция доз компонентов комбинации под контролем концентрации глюкозы крови.

Инъекционные бета₂-симпатомиметики повышают гликемию вследствие стимуляции β₂-адренорецепторов. В этом случае необходим контроль гликемии. При необходимости рекомендуется применение инсулина.

При одновременном применении метформина с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно усиление гипогликемического действия.

Поскольку при применении метформина у пациентов с острой алкогольной интоксикацией повышается риск развития лактацидоза (в особенности, при голодании, истощении или печеночной недостаточности).

Фармакодинамические взаимодействия

Противопоказано совместное применение

С необратимыми неселективными ингибиторами МАО

Сообщалось о случаях серьезных нежелательных реакций у пациентов, получающих комбинированную терапию СИОЗС и необратимыми неселективными ингибиторами МАО, а также у пациентов, недавно прекративших терапию СИОЗС и начавших терапию такими ингибиторами МАО. В некоторых случаях у пациентов развивался серотониновый синдром. Эсциталопрам может быть назначен через 14 дней после прекращения лечения необратимыми неселективными ингибиторами МАО. Как минимум 7 дней должно пройти после окончания приема эсциталопрама, прежде чем можно назначать лечение необратимыми неселективными ингибиторами МАО.

С обратимыми селективными ингибиторами МАО типа А (моклобемид)

Из-за риска развития серотонинового синдрома совместное применение эсциталопрама с обратимыми селективными ингибиторами МАО, такими, как моклобемид, противопоказано. Если есть обоснованная необходимость в применении такой комбинации, лечение стоит начинать с минимальной рекомендуемой дозы под усиленным клиническим наблюдением.

С обратимыми неселективными ингибиторами МАО (линезолид)

Антибиотик линезолид является обратимым неселективным ингибитором МАО и не должен применять у пациентов, получающих терапию эсциталопрамом. Если есть обоснованная необходимость в применении такой комбинации, лечение стоит начинать с минимальных доз под внимательным клиническим наблюдением.

С необратимыми селективными ингибиторами МАО типа В (селегилин)

Необходима осторожность в случае совместного применения эсциталопрама и необратимого селективного ингибитора МАО типа В селегилина из-за риска развития серотонинового синдрома. Селегилин в дозах до 10 мг в день успешно применялся совместно с рацемированным циталопрамом.

Со средствами, удлиняющими интервал QT

Недопустимо применение с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, такими как антиаритмики (прокаинамид, амиодарон и др.), антипсихотические средства/нейролептики (например, пимозид, производные фенотиазина (хлорпромазин, трифлуоперазин, тиоридазин и др.), производные бутирофенона (галоперидол, дроперидол и др.), трициклические и тетрациклические антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, мапротилин и др.), СИОЗС и подобные им антидепрессанты (например, флуоксетин, венлафаксин и др.), противомикробные препараты (макролидные антибиотики и их аналоги, например, эритромицин, кларитромицин; производные хинолона и фторхинолона: спарфлоксацин, моксифлоксацин; пентамидин), противогрибковые средства азолового ряда (кетоконазол, флуконазол), домперидон, ондансетрон, поскольку эсциталопрам в дозах, превышающих 20 мг в сутки, может вызвать аномальные изменения электрической активности сердца (удлинение интервала QT на ЭКГ) и привести к нарушению сердечного ритма (в т.ч. развитие аритмий по типу "пируэт"), которое может оказаться фатальным.

Совместное применение Эсциталопрама должно выполняться с осторожностью при использовании

Лекарственные средства, снижающие порог судорожной готовности

Эсциталопрам может снижать порог судорожной готовности. Требуется проявлять осторожность при одновременном приеме других средств, снижающих порог судорожной готовности (трициклических антидепрессантов, СИОЗС, нейролептиков – производных фенотиазина, тиоксантена и бутирофенона; мефлохина и трамадола).

Серотонинергические лекарственные препараты

Желательно не сочетать прием препарата Эсциталопрам с серотонинергическими препаратами, такими как суматриптан или другие триптаны, а также трамадол, так как это может привести к развитию серотонинового синдрома.

Литий, триптофан

При одновременном применении с триптофаном или с препаратами лития зарегистрированы случаи усиления действия эсциталопрама.

Зверобой продырявленный

Одновременное применение эсциталопрама и препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), может привести к увеличению побочных эффектов.

Антикоагулянты и средства, влияющие на свертываемость крови

При одновременном применении эсциталопрама с непрямыми антикоагулянтами и другими средствами, влияющими на свертывание крови (например, атипичными нейролептиками и производными фенотиазина, большинством трициклических антидепрессантов, ацетилсалициловой кислотой и нестероидными противовоспалительными средствами, тиклопидином и дипиридамолом) может возникнуть нарушение свертывания крови. В подобных случаях при начале или окончании терапии эсциталопрамом необходим регулярный мониторинг свертываемости крови.

При одновременном назначении с варфарином протромбиновое время возрастает на 5%.

Не выявлено взаимодействие эсциталопрама с алкоголем. Однако, как и в случае с другими антидепрессантами, следует воздержаться от употребления алкоголя в течение всего периода лечения препаратом.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику эсциталопрама

Метаболизм эсциталопрама осуществляется в основном при помощи фермента CYP2C19. CYP3A4 и CYP2D6 также могут участвовать в метаболизме, хотя и в меньшей степени. Метаболизм основного метаболита, S-ДЦТ (деметилированный эсциталопрам), частично катализируется CYP2D6.

Одновременное введение эсциталопрама и омепразола 30 мг раз в день (ингибитор CYP2C19) привело к умеренному (приблизительно на 50%) увеличению концентрации эсциталопрама в плазме крови.

Одновременное введение эсциталопрама и циметидина 400 мг 2 раза в день (общий ингибитор ферментов средней силы) привело к умеренному (приблизительно на 70%) увеличению концентрации эсциталопрама в плазме крови. Эсциталопрам необходимо с осторожностью комбинировать с циметидином. Рекомендуется корректировка дозы.

Таким образом, препарат нужно с осторожностью комбинировать с ингибиторами CYP2C19 (такими как омепразол, эзомепразол, флувоксамин, лансопразол, тиклопидин) или циметидином. После отслеживания побочных эффектов, вызванных одновременным применением других препаратов, может потребоваться снижение дозы эсциталопрама.

Влияние эсциталопрама на фармакокинетику других лекарственных средств

Эсциталопрам является ингибитором фермента CYP2D6. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении эсциталопрама и лекарственных препаратов с узким терапевтическим диапазоном, которые в основном метаболизируется данным ферментом, например флекаинида, пропафенона и метопролола (для использования при сердечной недостаточности), или некоторых лекарственных препаратов, воздействующих на ЦНС, которые в основном метаболизируются CYP2D6, например, антидепрессантов, таких как дезипрамин, кломипрамин и нортриптилин или нейролептиков, таких как рисперидон, тиоридазин и галоперидол. Может быть рекомендована корректировка дозы.

Одновременный прием препарата с дезипрамином или метопрололом привел к двукратному увеличению концентрации данных субстратов CYP2D6 в плазме крови.

Исследования in vitro показали, что эсциталопрам может также быть слабым ингибитором CYP2C19. Рекомендуется с осторожностью использовать препарат одновременно с лекарственными средствами, метаболизируемыми CYP2C19

Симптомы

При передозировке эсциталопрамом в основном возникают симптомы со стороны ЦНС (от головокружения, тремора и ажитации до редких случаев развития серотонинового синдрома, судорожных расстройств и комы), ЖКТ (тошнота/рвота), сердечно-сосудистой системы (гипотензия, тахикардия, удлинение интервала QT и аритмия) и нарушения электролитного баланса (гипокалиемия, гипонатриемия).

Кома или летальные случаи передозировки эсциталопрамом являются крайне редкими, большинство из них включают одновременную передозировку с другими лекарственными средствами. Прием дозы в пределах 400-800 мг эсциталопрама не вызывал тяжелых симптомов.

Лечение

Специфического антидота не существует. Проводят симптоматическое и поддерживающее лечение: промывание желудка, назначение энтеросорбентов (в частности активированного угля), обеспечение постоянного притока свежего воздуха, поддержка функции внешнего дыхания, адекватная оксигенация легких. Проводят мониторинг функции сердечно-сосудистой и дыхательной систем наряду с общим симптоматическим и поддерживающим лечением. Форсированный диурез, гемодиализ и гемосорбция не эффективны. Исход благоприятный.