Галвус Мет и Глибенез Ретард

Сахарный диабет 2 типа (в сочетании с диетотерапией и физическими упражнениями): при недостаточной эффективности монотерапии вилдаглиптином или метформином; у пациентов, ранее получавших комбинированную терапию вилдаглиптином и метформином в виде монопрепаратов; в комбинации с производными сульфонилмочевины (тройная комбинированная терапия) у пациентов, ранее получавших терапию производными сульфонилмочевины и метформином без достижения адекватного контроля гликемии; в тройной комбинированной терапии с инсулином у пациентов, ранее получавших инсулинотерапию в стабильной дозе и метформин без достижения адекватного контроля гликемии; в качестве начальной терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при недостаточной эффективности диетотерапии, физических упражнений и необходимости улучшения контроля гликемии.

• сахарный диабет типа 2 (инсулиннезависимый) при неэффективности адекватной диетотерапии.

Для приема внутрь. Режим дозирования подбирают индивидуально в зависимости от эффективности и переносимости терапии. При применении данной комбинации не следует превышать рекомендованную максимальную суточную дозу вилдаглиптина 100 мг.

Рекомендуемую начальную дозу следует подбирать, учитывая длительность течения сахарного диабета и уровень гликемии, состояние пациента и уже применявшиеся у пациента схемы лечения вилдаглиптином и/или метформином.

Перед началом терапии метформинсодержащими препаратами следует определить СКФ, далее следует контролировать данный показатель минимум ежегодно. У пациентов с риском ухудшения уже существующего нарушения функции почек, а также у пожилых пациентов функцию почек следует контролировать чаще, например, каждые 3-6 месяцев.

Максимальную суточную дозу метформина следует разделить на 2 или 3 приема. У пациентов с СКФ <60 мл/мин перед началом терапии метформинсодержащими препаратами следует оценить факторы, способствующие увеличению риска развития лактацидоза. У пациентов с СКФ <30 мл/мин применение данной комбинации противопоказано, что обусловлено наличием метформина в составе препарата.

Дозу рассчитывают в зависимости от СКФ.

Поскольку у пациентов старше 65 лет часто отмечается нарушение функции почек, дозу компонентов комбинации у данных пациентов следует корректировать, основываясь на показателях функции почек. При применении у пациентов старше 65 лет необходимо регулярно контролировать функцию почек.

Дозу препарата следует подбирать индивидуально. Таблетки следует принимать внутрь целиком, запивая достаточным количеством жидкости. Таблетки нельзя разжевывать, делить на части или разламывать.

Начальная доза составляет 5 мг/сут во время завтрака. При необходимости дозу препарата повышают с учетом уровня глюкозы в крови на 5 мг с интервалом, по крайней мере, в несколько дней. Эффективный контроль над уровнем глюкозы в крови обеспечивается при применении препарата 1 раз/сут. Максимальная доза составляет 20 мг/сут.

Пациентов, получающих глипизид в виде таблеток с обычной скоростью высвобождения в дозе от 5 до 20 мг/сут, можно перевести на прием Глибенез ретард 1 раз/сут в эквивалентной общей суточной дозе или ниже таковой.

Во избежание гипогликемических реакций у больных группы риска, включая пожилых пациентов, ослабленных и истощенных больных, а также у пациентов, нерегулярно принимающих пищу, и у больных с нарушением функции почек или печени поддерживающие дозы должны быть более умеренными по сравнению с рекомендованными выше.

Больных со стабильным течением сахарного диабета типа 2 можно перевести с инсулина на прием Глибенеза ретард, при этом следует соблюдать следующие рекомендации.

Если потребность в инсулине не превышает 20 МЕ/сут, его можно отменить и назначить Глибенез ретард в обычных дозах.

Если потребность в инсулине превышает 20 МЕ/сут, дозу инсулина следует снизить на 50% и назначить Глибенез ретард в обычных дозах. Возможность последующего снижения дозы инсулина зависит от индивидуальной реакции больного на лечение. В обоих случаях повышать дозу препарата Глибенез ретард следует с интервалом в несколько дней.

В течение периода отмены инсулина больным необходимо самостоятельно контролировать уровень глюкозы в крови и немедленно обратиться к врачу при наличии каких-либо отклонений этих показателей от нормы. В некоторых случаях, особенно когда пациент получает более 40 ME инсулина/сут, на время его перевода на терапию таблетированными гипогликемическими препаратами желательна госпитализация.

При переводе больных с приема другого препарата группы сульфонилмочевины на Глибенез ретард необходимо тщательное наблюдение в течение по крайней мере 2 недель с целью выявления гипогликемии (путем контроля симптомов или уровня глюкозы крови). При переводе больных на Глибенез ретард рекомендуется назначать его в умеренной дозе.

При назначении комбинированной терапии в случае добавления к Глибенезу ретард другого гипогликемического препарата его следует назначать в более низких дозах и под контролем уровня глюкозы в крови; при добавлении Глибенеза ретард к другому гипогликемическому препарату, можно начать применение Глибенеза ретард с дозы 5 мг.

Сахарный диабет 1 типа; почечная недостаточность или нарушение функции почек тяжелой степени при СКФ <30 мл/мин; острые состояния с риском развития нарушения функции почек: дегидратация (при диарее, рвоте), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания, состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхолегочные заболевания); острая и хроническая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, острая сердечно-сосудистая недостаточность (шок), дыхательная недостаточность; нарушения функции печени; острый или хронический метаболический ацидоз (включая диабетический кетоацидоз в сочетании с комой или без таковой); лактацидоз (в т.ч. в анамнезе); не следует применять за 48 ч перед хирургическими операциями, радиоизотопными, рентгенологическими исследованиями с введением контрастных средств и в течение 48 ч после их проведения; хронический алкоголизм, острое отравление алкоголем; соблюдение низкокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут); беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к вилдаглиптину или метформину.

С осторожностью

Препараты, содержащие метформин, рекомендуется применять с осторожностью у пациентов старше 60 лет при выполнении тяжелой физической работы, в связи с повышенным риском развития у них лактацидоза.

• сахарный диабет типа 1 (инсулинзависимый);
• диабетический кетоацидоз;
• диабетическая кома и прекома;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к глипизиду или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при выраженном стенозировании какого-либо отдела ЖКТ (патологическом или ятрогенном), при почечной или печеночной недостаточности, при лихорадке, травме, инфекционных заболеваниях, хирургических вмешательствах и прочих состояниях, при которых возможна потеря контроля над уровнем глюкозы в крови (может потребоваться отмена препарата и назначение инсулина).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, тремор. При применении вилдаглиптина в комбинации с метформином в различных дозах гипогликемия отмечалась в 0.9% случаев (для сравнения в группе плацебо в комбинации с метформином - в 0.4%).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, гастроэзофагеальный рефлюкс, дисгевзия; нечасто - диарея, метеоризм; очень редко - гепатит.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита; часто - гипогликемия; очень редко - лактацидоз.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень редко - инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - озноб.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - гипергидроз; очень редко - кожные реакции (в частности, эритема, зуд, крапивница).

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия.

Со стороны сосудов: нечасто - периферические отеки.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, апластическая анемия, панцитопения.

Со стороны обмена веществ: гипогликемия (может быть тяжелой, длительной и в некоторых случаях может привести к коме), гипонатриемия, возможны дисульфирамоподобные реакции, повышение уровня остаточного азота, мочевины и креатинина (связь этих изменений с приемом Глибенез ретард не установлена).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: спутанность сознания, головная боль, тремор, затуманенность и ухудшение зрения (эти симптомы обычно являются преходящими, не требуют отмены препарата и могут быть проявлением симптомов гипогликемии).

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, тошнота, рвота, запор или диарея, дискомфорт в эпигастральной области, метеоризм, холестатическая желтуха, токсический гепатит, печеночная порфирия, незначительное или умеренное повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, крапивница, макуло-папулезная сыпь.

Прочие: недомогание.

При применении производных сульфонилмочевины могут также наблюдаться многоформная эритема, фотосенсибилизация, поздняя кожная (симптоматическая) порфирия, эозинофилия, полиурия и дизурия.

Комбинированное гипогликемическое средство для приема внутрь.

Вилдаглиптин, представитель класса стимуляторов островкового аппарата поджелудочной железы, селективно ингибирует фермент ДПП-4, улучшая гликемический контроль. Ингибирование активности ДПП-4 вызывает увеличение как базального, так и постпрандиальнго эндогенного уровня инкретиновых гормонов: глюкагоноподобного пептида 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП).

Применение вилдаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа приводит к быстрому и полному ингибированию активности ДПП-4, которое наблюдается на протяжении 24 ч.

Повышая концентрацию ГПП-1 и ГИП, вилдаглиптин вызывает увеличение чувствительности β-клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой секреции инсулина. Применение вилдаглиптина в дозах 50 мг и 100 мг в сутки у пациентов с сахарным диабетом 2 типа вызывало значительное улучшение показателей функции β-клеток.

Степень улучшения функции β-клеток зависит от степени их исходного повреждения, так у лиц без сахарного диабета (с нормальной концентрацией глюкозы в плазме крови) вилдаглиптин не стимулирует секрецию инсулина и не снижает концентрацию глюкозы. Повышая концентрацию эндогенного ГПП-1, вилдаглиптин увеличивает чувствительность α-клеток к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой регуляции секреции глюкагона. Снижение повышенной концентрации глюкагона после еды, в свою очередь, вызывает снижение инсулинорезистентности.

Увеличение соотношения инсулин/глюкагон на фоне гипергликемии, обусловленное повышением концентрации инкретиновых гормонов, вызывает уменьшение продукции глюкозы печенью как во время, так и после приема пищи, что приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме крови.

Кроме того, на фоне применения вилдаглиптина отмечалось снижение концентрации липидов в плазме крови после приема пищи, что не связано с улучшением функции островковых клеток поджелудочной железы, опосредованным влиянием вилдаглиптина на активность инкретиновых гормонов.

Известно, что повышение концентрации ГПП-1 может приводить к замедлению опорожнения желудка, однако на фоне применения вилдаглиптина подобного эффекта не наблюдается.

Метформин снижает продукцию глюкозы печенью, уменьшает всасывание глюкозы в кишечнике и снижает инсулинорезистентность за счет усиления захвата и утилизации глюкозы периферическими тканями. Метформин индуцирует внутриклеточный синтез гликогена, действуя на гликогенсинтетазу, и усиливает транспорт глюкозы некоторыми мембранными белками-переносчиками глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4). Улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, снижая концентрацию глюкозы в плазме крови как до, так и после еды. В отличие от производных сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемии ни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ни у здоровых лиц (за исключением особых случаев). Метформин не приводит к развитию гиперинсулинемии. При применении метформина секреция инсулина не меняется, в то время как концентрация инсулина в плазме крови натощак и в течение дня может снижаться.

Комбинация этих компонентов позволяет более эффективно контролировать концентрацию глюкозы крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение 24 ч.

Гипогликемический препарат, производное сульфонилмочевины.

Снижает уровень глюкозы в крови путем стимуляции секреции инсулина поджелудочной железой; этот эффект зависит от числа функционирующих β-клеток в островках Лангерганса поджелудочной железы. Важное значение имеет стимуляция секреции инсулина глипизидом в ответ на прием пищи. Под влиянием препарата инсулинотропный эффект в ответ на прием пищи у больных сахарным диабетом усиливается. Повышенное высвобождение инсулина и С-пептида в ответ на прием пищи сохраняется в течение по крайней мере 6 месяцев после лечения. Снижение уровня HbA_1c и уровня глюкозы в крови натощак сопоставимо у больных более молодого и пожилого возраста.

Глибенез ретард не оказывает влияния на плазменный профиль липопротеидов у больных сахарным диабетом типа 2, что полностью коррелирует со снижением уровня глюкозы натощак.

Прием пищи не влияет на степень и скорость всасывания вилдаглиптина в составе данной комбинации в фиксированных дозах. Значения С_max и AUC метформина в составе фиксированной комбинации при одновременном приеме с пищей снижались на 26% и 7% соответственно. Кроме того, на фоне приема пищи замедлялось всасывание метформина, что приводило к увеличению времени достижения С_max (Т_max, от 2 до 4 ч). Подобное изменение С_max и AUC на фоне приема пищи отмечалось и в случае применения метформина в отдельности, однако в последнем случае изменения были менее значительными. Влияние пищи на фармакокинетику вилдаглиптина и метформина в составе данной комбинации не отличалось от такового при приеме обоих препаратов в отдельности.

При приеме внутрь натощак вилдаглиптин быстро всасывается, а его С_max достигается через 1.75 ч после приема. При одновременном приеме с пищей скорость абсорбции вилдаглиптина снижается незначительно: отмечается уменьшение С_max на 19% и увеличение времени ее достижения до 2.5 ч. Однако прием пищи не оказывает влияния на степень всасывания и AUC. Вилдаглиптин быстро всасывается, а его абсолютная биодоступность после приема внутрь составляет 85%. С_max и AUC в терапевтическом диапазоне доз увеличиваются примерно пропорционально дозе. Степень связывания вилдаглиптина с белками плазмы крови низкая (9.3%). Препарат распределяется равномерно между плазмой и эритроцитами. Распределение вилдаглиптина происходит предположительно экстраваскулярно, после в/в введения V_ss составляет 71 л. В организме человека метаболизируется 69% дозы вилдаглиптина. Основной метаболит, LAY151 (57% дозы), фармакологически неактивен и является продуктом гидролиза циано-компонента. Около 4% дозы подвергается амидному гидролизу. В исследованиях in vivo у животных с дефицитом ДПП-4 отмечается частичное положительное влияние данного фермента на гидролиз вилдаглиптина. После приема внутрь меченного радиоактивной меткой вилдаглиптина около 85% дозы выводится почками и 15% через кишечник, почечная экскреция неизмененного вилдаглиптина составляет 23%. При в/в введении у здоровых добровольцев средний Т_1/2 достигает 2 ч, общий плазменный клиренс и почечный клиренс вилдаглиптина составляют 41 л/ч и 13 л/ч соответственно. Т_1/2 после приема внутрь составляет около 3 ч независимо от дозы.

Вилдаглиптин быстро всасывается, абсолютная биодоступность после приема внутрь составляет 85%. C_max и AUC вилдаглиптина увеличиваются приблизительно пропорционально дозе при применении в диапазоне терапевтических доз.

У пациентов c нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени AUC вилдаглиптина увеличивалась по сравнению со здоровыми добровольцами в 1.4, 1.7 и 2 раза соответственно. AUC метаболита LAY151 увеличивалась в 1.6, 3.2, и 7.3 раз, а метаболита BQS867 - в 1.4, 2.7, и 7.3 раз у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно. Ограниченные данные у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП) указывают на то, что показатели у данной группы схожи с таковыми у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени. Концентрация метаболита LAY151 у пациентов с терминальной стадией ХБП увеличивалась в 2-3 раза по сравнению с концентрацией у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени. Выведение вилдаглиптина при гемодиализе ограничено (3% при проведении процедуры длительностью более чем 3-4 ч через 4 ч после однократного приема).

Абсолютная биодоступность метформина при приеме внутрь в дозе 500 мг натощак составляла 50-60%. С_max достигается через 2.5 ч после приема. При увеличении однократной дозы препарата от 500 мг до 1500 мг, и от 850 мг до 2250 мг внутрь, отмечалось отсутствие зависимости фармакокинетических параметров от дозы. Этот эффект обусловлен не столько изменением выведения метформина, сколько замедлением его всасывания. На фоне приема пищи степень и скорость всасывания метформина также несколько снижались. Так, при однократном приеме препарата в дозе 850 мг вместе с пищей отмечалось снижение С_max примерно на 40%, AUC на 25% и увеличение Т_max на 35 мин. Клиническое значение данных фактов не установлено.

При однократном приеме внутрь в дозе 850 мг кажущийся V_d метформина составляет 654±358 л. Метформин практически не связывается с белками плазмы крови, в то время как производные сульфонилмочевины связываются с ними более чем на 90%. Метформин проникает в эритроциты (вероятно усиление этого процесса со временем). При применении метформина по стандартной схеме (стандартные доза и частота приема) C_ss в плазме крови достигается в течение 24-48 ч и, как правило, не превышает 1 мкг/мл. В ходе контролируемых клинических исследований С_max метформина в плазме крови не превышала 5 мкг/мл (даже при приеме в максимальных дозах).

При однократном в/в введении метформина здоровым добровольцам, он выводится почками в неизмененном виде. При этом препарат не метаболизируется в печени (у человека не выявлено никаких метаболитов) и не выводится с желчью.

Поскольку почечный клиренс метформина примерно в 3.5 раза превышает КК, основным путем выведения препарата является канальцевая секреция. При приеме внутрь примерно 90% всосавшейся дозы выводится почками в течение первых 24 ч; при этом Т_1/2 из крови составляет около 6.2 ч. Т_1/2 метформина из цельной крови составляет около 17.6 ч, что указывает на накопление значительной части препарата в эритроцитах.

У пациентов с нарушением функции почек (оцениваемой по КК) Т_1/2 метформина из плазмы и цельной крови увеличивается, а его почечный клиренс снижается пропорционально снижению КК.

По ограниченным данным фармакокинетических исследований у здоровых добровольцев в возрасте ≥65 лет отмечалось снижение суммарного плазменного клиренса метформина и увеличение Т_1/2 и С_max по сравнению с более молодыми добровольцами. Эти особенности фармакокинетики метформина у лиц старше 65 лет, вероятно, прежде всего, связаны с изменением функции почек, в связи с чем у пациентов старше 80 лет применение данной комбинации возможно только при нормальном КК.

Всасывание

Через 2-3 ч после приема препарата концентрация глипизида в плазме крови начинает постепенно возрастать и C_max достигается через 6-12 ч.

При последующем применении препарата 1 раз/сут эффективная концентрация глипизида в плазме поддерживается на протяжении 24 ч; уровень ее колебаний от минимальных до максимальных значений в плазме крови меньше, чем при применении таблеток глипизида с обычной скоростью высвобождения 2 раза/сут.

Средняя относительная биодоступность глипизида после приема внутрь таблеток с контролируемым высвобождением в дозе 20 мг по сравнению с обычными таблетками глипизида (10 мг 2 раза/сут) в равновесном состоянии составляет 81±22%. Длительное применение препарата не приводит к кумуляции глипизида. Прием во время еды не оказывает влияния на время всасывания. При однократном приеме препарата непосредственно перед завтраком с обильным содержанием жиров отмечается значимое увеличение среднего значения С_max глипизида (на 40%), при этом AUC меняется несущественно.

Распределение

C_ss в плазме крови достигается на 5-й день применения препарата. При многократном применении препарата фармакокинетика носит линейный характер в диапазоне доз от 5 до 60 мг, при этом концентрация в плазме крови повышается пропорционально дозе. Однократный прием внутрь 4 таб. Глибенез ретард по 5 мг, 2 таб. по 10 мг и 1 таб. по 20 мг является биоэквивалентным.

Глипизид на 98-99% связывается с белками сыворотки крови, в основном с альбумином.

Метаболизм и выведение

Биотрансформируется в печени. Менее 10% дозы выводится в неизмененном виде с мочой и калом; примерно 90% дозы выводится в виде метаболитов с мочой (80%) и калом (10%).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Для достижения C_ss у больных в возрасте старше 65 лет требуется на 1-2 дня больше.

Клиренс глипизида из плазмы может увеличиваться у пациентов с заболеванием печени.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Препарат можно назначать при беременности только в случае, когда ожидаемая польза превосходит возможный риск для плода, при этом препарат следует отменить по крайней мере за месяц до ожидаемых родов и назначить другую терапию для поддержания уровня глюкозы в крови как можно ближе к нормальному значению.

Неизвестно, выводится ли глипизид с грудным молоком. Однако, учитывая, что некоторые производные сульфонилмочевины поступают в грудное молоко (что обусловливает возможный риск развития гипогликемии у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании) необходимо решить, следует ли прекратить кормление грудью или отменить препарат, принимая во внимание его значение для матери. Если препарат отменяют, а диетотерапия не позволяет обеспечить адекватный контроль уровня глюкозы в крови, следует назначить терапию инсулином.

У пациентов, получающих лечение инсулином, данная комбинация не может заменить инсулинотерапию.

Регулярно в ходе лечения препаратом рекомендуется определять биохимические показатели функции печени. При выявлении повышения активности аминотрансфераз следует провести повторное исследование с целью подтверждения результата, а затем регулярно проводить определение биохимических показателей функции печени до их нормализации. Если превышение активности АСТ или АЛТ в 3 или более раз выше ВГН подтверждено повторным исследованием, лечение рекомендуется отменить.

Лактацидоз представляет собой очень редкое, но тяжелое метаболическое осложнение, наиболее часто возникающее при резком ухудшении функции почек, а также при кардио-респираторных синдромах, сепсисе. При резком ухудшении функции почек происходит накопление метформина в организме, что способствует увеличению риска развития лактацидоза.

В случае дегидратации (например, связанной с тяжелой диареей или рвотой, лихорадкой или при уменьшении потребления жидкости) пациенту, принимающему, метформинсодержащие препараты, следует немедленно прекратить прием вышеуказанных препаратов и обратиться за медицинской помощью.

У пациентов, принимающих препараты, содержащие метформин, следует с осторожностью начинать терапию препаратами, способными резко ухудшать функцию почек (например, гипотензивные препараты, диуретики, НПВП). К другим факторам риска относятся: злоупотребление алкоголем, нарушение функции печени, неадекватно контролируемый сахарный диабет, кетоацидоз, продолжительное голодание, состояния, ассоциированные с гипоксией, а также одновременное применение лекарственных средств, способных вызывать лактацидоз. При подозрении на лактацидоз следует отменить терапию метформинсодержащими лекарственными средствами, пациента немедленно госпитализировать.

Установлено, что метформин примерно в 7% случаев вызывает бессимптомное снижение концентрации витамина B₁₂ в сыворотке крови. Подобное снижение в очень редких случаях приводит к развитию анемии. После отмены метформина и/или заместительной терапии витамином B₁₂ сывороточная концентрация витамина B₁₂ быстро нормализуется. У пациентов, получающих метформинсодержащие препараты, не реже 1 раза в год следует контролировать показатели общеклинического анализа крови. При выявлении отклонений гематологических показателей от нормы следует уточнить этиологию таких нарушений и провести соответствующее лечение. У некоторых пациентов (например, пациентов с недостаточным потреблением или нарушениями всасывания витамина B₁₂ или кальция) существует предрасположенность к снижению концентрации витамина B₁₂ в сыворотке крови. У таких пациентов определение концентрации витамина B₁₂ в сыворотке крови не реже 1 раза в 2-3 года может иметь диагностическую ценность.

Сердечно-сосудистый коллапс (шок), острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, для которых характерна гипоксемия, ассоциированы с лактатацидозом, а также могут способствовать преренальной азотемии. При возникновении вышеуказанных состояний применение метформин-содержащих препаратов следует немедленно отменить.

На время хирургических вмешательств с общей, спинальной или эпидуральной анестезией (за исключением малых операций, не связанных с ограничением потребления пищи и жидкости) применение метформинсодержащих препаратов следует отменить. Возобновление приема возможно не ранее, чем через 48 ч после вмешательства или после восстановления перорального приема пищи после получения лабораторного подтверждения стабилизации функции почек.

Как правило, гипогликемия не отмечается у пациентов, получающих терапию только данной комбинацией, однако она может возникать на фоне низкокалорийной диеты (когда интенсивная физическая нагрузка не компенсируется калорийностью пищи), либо на фоне употребления алкоголя. Развитие гипогликемии наиболее вероятно у пожилых, ослабленных или истощенных пациентов, а также на фоне гипопитуитаризма, надпочечниковой недостаточности или алкогольной интоксикации. У пожилых пациентов и у лиц, получающих бета-адреноблокаторы, диагностика гипогликемии может быть затруднена.

При стрессе (лихорадке, травме, инфекции, хирургическом вмешательстве и т.д.), развивающемся у пациентов, получающих гипогликемические средства по стандартной схеме, возможно резкое снижение эффективности последних на некоторое время. В данном случае может возникнуть необходимость временной отмены препарата данной комбинации и терапии инсулином. Возобновление лечения возможно после окончания острого периода.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При развитии головокружения на фоне применения препаратов, содержащих данную комбинацию, следует воздерживаться от управления транспортными средствами и механизмами.

На фоне приема препарата может развиться тяжелая гипогликемия, которая может привести к коме и потребовать госпитализации. При развитии тяжелой гипогликемии больным проводят адекватную терапию глюкозой и наблюдают в течение не менее 24-48 ч.

Для предупреждения гипогликемии важное значение имеют правильный подбор дозы, инструктирование пациентов, а также регулярный и своевременный прием углеводов (в т.ч. во время завтрака) в случае задержки приема пищи, при недостаточном ее потреблении или несбалансированном приеме углеводов.

Почечная или печеночная недостаточность могут повлиять на распределение глипизида, а также снизить активность глюконеогенеза. Оба эти эффекта повышают риск серьезных гипогликемических реакций. Пожилые, ослабленные и истощенные больные, а также пациенты с заболеваниями щитовидной железы (гипотиреоз или гипертиреоз), с надпочечниковой или гипофизарной недостаточностью особенно чувствительны к гипогликемическому действию препаратов данной группы. Гипогликемию бывает трудно распознать у пожилых людей и пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы. Риск гипогликемии повышается при недостаточной калорийности пищи, после тяжелой или длительной физической нагрузки, при приеме алкоголя или при применении более одного гипогликемического препарата. Поэтому при подобных состояниях может потребоваться более частый контроль уровня глюкозы в крови и коррекция дозы препарата.

В период приема препарата необходимо регулярно контролировать уровень глюкозы в крови. В соответствии со стандартными подходами к терапии следует определять и уровень гликозилированного гемоглобина.

Когда пациент с сахарным диабетом, компенсированным на фоне терапии гипогликемическими препаратами, подвергается воздействию стресса (лихорадка, травма, инфекция или хирургическое вмешательство), то контроль над уровнем глюкозы в крови может быть утрачен. В таких случаях может потребоваться отмена препарата Глибенез ретард и назначение инсулина.

Со временем у многих пациентов эффективность любого перорального гипогликемического препарата (в т.ч. и Глибенеза ретард) снижается, что может быть результатом прогрессирования сахарного диабета или снижения чувствительности к лекарственному средству. Этот феномен называют вторичной резистентностью, которую следует отличать от первичной резистентности, когда препарат у конкретного пациента с самого начала не дает эффекта. Прежде чем диагностировать вторичную резистентность, необходимо оценить правильность подбора дозы и строгость соблюдения диеты.

Если у пациентов с нарушением функции почек или печени развивается гипогликемия, то она может оказаться длительной и потребовать адекватного лечения.

В случае развития холестатической желтухи следует прекратить лечение препаратом.

Значительное сокращение времени удерживания препарата в ЖКТ может повлиять на фармакокинетический профиль и, соответственно, на клиническую эффективность препарата. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении Глибенеза ретард пациентам с выраженным стенозированием какого-либо отдела ЖКТ в анамнезе (патологического или ятрогенного).

Пациенты и их родственники должны быть проинформированы о причинах развития гипогликемии, о риске, симптомах и лечении этого заболевания, а также о первичной и вторичной резистентности к препарату.

В препарате Глибенез ретард активный ингредиент окружен нерастворимой оболочкой, которая специально предназначена для медленного высвобождения и всасывания препарата в организме. После завершения этого процесса пустая оболочка таблетки выводится из организма. Пациентов не должен беспокоить тот факт, что они могут обнаружить в кале остатки оболочки в форме таблетки.

Пациентов следует информировать о возможном риске и преимуществах лечения с применением данного препарата, об альтернативных методах терапии, а также о важности соблюдения диеты, программы регулярных физических упражнений и регулярного определения уровня глюкозы в крови.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения препарата у детей не изучались.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата на способность к вождению автомобиля и работе с механизмами не изучалось. Однако больные должны знать симптомы гипогликемии и соблюдать осторожность при вождении автомобиля и работе с механизмами.

Фуросемид увеличивает C_max и AUC метформина, но не влияет на его почечный клиренс. Метформин снижает C_max и AUC фуросемида и также не влияет на его почечный клиренс.

Нифедипин увеличивает всасывание, C_max и AUC метформина; кроме того, он увеличивает выведение его почками. Метформин практически не влияет на фармакокинетические параметры нифедипина.

Глибенкламид не влияет на фармакокинетические/фармакодинамические параметры метформина. Метформин, в целом, снижает C_max и AUC глибенкламида, однако величина эффекта сильно варьирует. По этой причине клиническое значение подобного взаимодействия остается неясным.

Йодсодержащие рентгенконтрастные средства: прием метформинсодержащих препаратов следует временно отменить до процедуры или на время проведения процедуры; возобновлять прием следует не ранее 48 ч после проведения процедуры, после получения лабораторного подтверждения стабилизации функции почек.

Органические катионы, например, амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм, ванкомицин и другие, выводящиеся почками путем канальцевой секреции, теоретически могут взаимодействовать с метформином, за счет конкуренции за общие системы транспорта почечных канальцев. Так, циметидин увеличивает как концентрацию метформина в плазме крови, так и его AUC на 60% и 40%, соответственно.

Другие препараты. Некоторые препараты могут оказывать неблагоприятное влияние на функцию почек, увеличивая таким образом риск развития лактацидоза, например НПВП, в т.ч. селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, (ЦОГ-2), ингибиторы АПФ, диуретики, в особенности "петлевые". У пациентов, получающих терапию метформинсодержащими препаратами при начале, а также на фоне одновременного применения вышеуказанных средств следует тщательно контролировать функцию почек.

Некоторые препараты могут вызывать гипергликемию и способствуют снижению эффективности гипогликемических средств. К подобным препаратам относятся тиазиды и другие диуретики, ГКС, фенотиазины, препараты гормонов щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид. При одновременном применении подобных препаратов или, напротив, в случае их отмены рекомендуется тщательно оценивать эффективность контроля гликемии, а также корректировать дозу метформина.

Не рекомендуется одновременный прием даназола во избежание гипергликемического действия последнего. При необходимости лечения даназолом и после прекращения приема последнего требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы крови.

Хлорпромазин при применении в больших дозах (100 мг/сут) повышает гликемию, снижая высвобождение инсулина. При лечении нейролептиками и после прекращения приема последних требуется коррекция доз компонентов комбинации под контролем концентрации глюкозы крови.

Инъекционные бета₂-симпатомиметики повышают гликемию вследствие стимуляции β₂-адренорецепторов. В этом случае необходим контроль гликемии. При необходимости рекомендуется применение инсулина.

При одновременном применении метформина с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно усиление гипогликемического действия.

Поскольку при применении метформина у пациентов с острой алкогольной интоксикацией повышается риск развития лактацидоза (в особенности, при голодании, истощении или печеночной недостаточности).

При одновременном применении с миконазолом отмечается усиление гипогликемического эффекта Глибенеза ретард, которое может привести к появлению симптомов гипогликемии и даже коме.

При одновременном применении Глибенеза ретард с флуконазолом возможно развитие гипогликемии вследствие увеличения периода полувыведения глипизида.

При одновременном применении Глибенеза ретард с НПВС (в т.ч. фенилбутазоном) наблюдается повышение гипогликемического эффекта глипизида за счет вытеснения его из связи с белками плазмы и/или снижения его выведения.

При одновременном приеме высоких доз ацетилсалициловой кислоты гипогликемический эффект Глибенеза ретард усиливается (гипогликемическое действие ацетилсалициловой кислоты).

При одновременном применении с Глибенезом ретард все бета-адреноблокаторы маскируют некоторые симптомы гипогликемии, например, сердцебиение и тахикардию. Большинство некардиоселективных бета-адреноблокаторов повышают частоту и тяжесть гипогликемии.

На фоне одновременного приема ингибиторов АПФ может наблюдаться усиление гипогликемического эффекта Глибенеза ретард, вследствие чего может потребоваться снижение его дозы.

Одновременное применение блокаторов гистаминовых H₂-рецепторов (например, циметидина) может потенцировать гипогликемический эффект глипизида.

Гипогликемическое действие Глибенеза ретард может усиливаться при одновременном приеме с ингибиторами МАО и препаратами, характеризующимися высокой степенью связывания с белками плазмы (в т.ч сульфониламиды, хлорамфеникол, пробенецид и кумарины). При назначении или отмене последних на фоне приема Глибенеза ретард следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови.

При одновременном применении Глибенеза ретард с этанолом наблюдается усиление гипогликемического действия, которое может привести к гипогликемической коме.

При одновременном применении Глибенеза ретард с фенотиазинами (в т.ч. хлорпромазином) в высоких дозах (более 100 мг/сут) наблюдается повышение уровня глюкозы в крови (уменьшение высвобождения инсулина).

При одновременном применении Глибенеза ретард с ГКС повышается уровень глюкозы в крови.

При одновременном применении Глибенеза ретард с симпатомиметиками (в т.ч. ритодрином, сальбутамолом, тербуталином) наблюдается повышение уровня глюкозы в крови вследствие стимуляции β₂-адренорецепторов.

При одновременном применении Глибенеза ретард c тиазидными и другими диуретиками, гормонами щитовидной железы, эстрогенами, гестагенами, пероральными контрацептивами, фенитоином, никотиновой кислотой, блокаторами кальциевых каналов, изониазидом может наблюдаться гипергликемия.

Данных о передозировке препарата Глибенез ретард нет.

Симптомы. При передозировке производных сульфонилмочевины, включая глипизид, может наблюдаться гипогликемия. Возможны тяжелые гипогликемические реакции, сопровождающиеся комой, судорогами или другими неврологическими нарушениями.

Лечение. При легких проявлениях гипогликемии без потери сознания или неврологических симптомов необходимо назначить глюкозу внутрь и скорректировать дозу препарата и/или характер принимаемой пищи. Тщательное наблюдение за пациентом следует продолжать до тех пор, пока не будет уверенности в том, что пациент находится вне опасности. Тяжелые гипогликемические реакции, хотя они возникают нечасто, требуют экстренной медицинской помощи и немедленной госпитализации. Если диагностирована или подозревается гипогликемическая кома, больному следует быстро ввести в/в концентрированный (50%) раствор декстрозы (глюкозы) с последующей инфузией 10% раствора декстрозы со скоростью, обеспечивающей поддержание уровня глюкозы в крови более 100 мг/дл. Больных следует тщательно наблюдать в течение не менее 24-48 ч, т.к. гипогликемия может возобновиться после исчезновения ее клинических признаков. Учитывая активное связывание глипизида с белками, диализ не эффективен.