Галвус Мет и Линпарза

Сахарный диабет 2 типа (в сочетании с диетотерапией и физическими упражнениями): при недостаточной эффективности монотерапии вилдаглиптином или метформином; у пациентов, ранее получавших комбинированную терапию вилдаглиптином и метформином в виде монопрепаратов; в комбинации с производными сульфонилмочевины (тройная комбинированная терапия) у пациентов, ранее получавших терапию производными сульфонилмочевины и метформином без достижения адекватного контроля гликемии; в тройной комбинированной терапии с инсулином у пациентов, ранее получавших инсулинотерапию в стабильной дозе и метформин без достижения адекватного контроля гликемии; в качестве начальной терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при недостаточной эффективности диетотерапии, физических упражнений и необходимости улучшения контроля гликемии.

Рак яичников

Препарат Линпарза показан для:

• поддерживающей монотерапии впервые выявленного распространенного эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности с мутациями в генах ВRСА у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую химиотерапию первой линии;
• поддерживающей монотерапии платиночувствительного рецидива эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую химиотерапию.

Препарат Линпарза в комбинации с бевацизумабом показан для:

• поддерживающей терапии впервые выявленного распространенного эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую химиотерапию первой линии в комбинации с бевацизумабом.

Рак молочной железы

Препарат Линпарза показан для:

• монотерапии метастатического НЕR2-негативного рака молочной железы у взрослых пациентов с герминальными мутациями в генах ВRСА, ранее получавших неоадъювантную или адъювантную химиотерапию либо химиотерапию по поводу метастатического заболевания.

Аденокарцинома поджелудочной железы

Препарат Линпарза показан для:

• поддерживающей монотерапии метастатической аденокарциномы поджелудочной железы с герминальными мутациями в генах ВRСА у взрослых пациентов, у которых не наблюдалось прогрессирования заболевания на платиносодержащей химиотерапии первой линии.

Рак предстательной железы

Препарат Линпарза показан для:

• монотерапии метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы с герминальными или соматическими мутациями генов, участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации, у пациентов с прогрессированием заболевания после терапии новыми гормональными препаратами.

Для приема внутрь. Режим дозирования подбирают индивидуально в зависимости от эффективности и переносимости терапии. При применении данной комбинации не следует превышать рекомендованную максимальную суточную дозу вилдаглиптина 100 мг.

Рекомендуемую начальную дозу следует подбирать, учитывая длительность течения сахарного диабета и уровень гликемии, состояние пациента и уже применявшиеся у пациента схемы лечения вилдаглиптином и/или метформином.

Перед началом терапии метформинсодержащими препаратами следует определить СКФ, далее следует контролировать данный показатель минимум ежегодно. У пациентов с риском ухудшения уже существующего нарушения функции почек, а также у пожилых пациентов функцию почек следует контролировать чаще, например, каждые 3-6 месяцев.

Максимальную суточную дозу метформина следует разделить на 2 или 3 приема. У пациентов с СКФ <60 мл/мин перед началом терапии метформинсодержащими препаратами следует оценить факторы, способствующие увеличению риска развития лактацидоза. У пациентов с СКФ <30 мл/мин применение данной комбинации противопоказано, что обусловлено наличием метформина в составе препарата.

Дозу рассчитывают в зависимости от СКФ.

Поскольку у пациентов старше 65 лет часто отмечается нарушение функции почек, дозу компонентов комбинации у данных пациентов следует корректировать, основываясь на показателях функции почек. При применении у пациентов старше 65 лет необходимо регулярно контролировать функцию почек.

Определение мутаций следует проводить в квалифицированной лаборатории с помощью валидированного теста.

Поддерживающая монотерапия впервые выявленного распространенного рака яичников с мутациями в генах BRCA: у пациенток должна быть подтверждена мутация гена BRCA - герминальная или соматическая - до начала применения препарата Линпарза .

Метастатический HER2-негативный рак молочной железы: у пациентов должна быть подтверждена герминальная мутация гена BRCA до начала применения препарата Линпарза .

Поддерживающая терапия метастатической аденокарциномы поджелудочной железы после терапии первой линии: у пациентов должна быть подтверждена герминальная мутация гена BRCA до начала применения препарата Линпарза .

Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы при наличии мутации генов, участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации: у пациентов должна быть подтверждена мутация генов, участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации (при исследовании ДНК из образца опухолевой ткани, циркулирующей ДНК из плазмы крови, герминальной ДНК из крови или других неопухолевых образцов) до начала применения препарата Линпарза .

Препарат Линпарза доступен в виде таблеток дозировкой 100 мг и 150 мг.

Рекомендуемая доза препарата Линпарза составляет 300 мг (2 таблетки по 150 мг) 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 600 мг. Таблетки дозировкой 100 мг предназначены для приема в случае необходимости снижения дозы.

Продолжительность терапии

Поддерживающая монотерапия впервые выявленного распространенного рака яичников с мутациями в генах ВRСА: рекомендуется продолжать терапию до 2 лет или до прогрессирования заболевания. В случае полного ответа (отсутствие радиологических признаков заболевания) терапия должна быть прекращена через 2 года после начала лечения. При сохранении частичного ответа через 2 года после начала терапии лечение может быть продолжено свыше 2 лет, если, по мнению врача, это может принести пользу пациентке.

Платиночувствительный рецидив рака яичников: терапию рекомендуется продолжать до прогрессирования заболевания.

Поддерживающая монотерапия впервые выявленного распространенного рака яичников в комбинации с бевацизумабом: рекомендуется продолжать терапию до 2 лет или до прогрессирования заболевания. В случае полного ответа (отсутствие радиологических признаков заболевания) терапия должна быть прекращена через 2 года после начала лечения. При сохранении частичного ответа через 2 года после начала терапии лечение может быть продолжено свыше 2 лет, если, по мнению врача, это может принести пользу пациентке. Информация о дозировании бевацизумаба приведена в инструкции по применению этого препарата.

Метастатический HER2-негативный рак молочной железы: терапию рекомендуется продолжать до прогрессирования заболевания.

Поддерживающая терапия метастатической аденокарциномы поджелудочной железы после терапии первой линии: терапию рекомендуется продолжать до прогрессирования заболевания.

Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы при наличии мутации генов, участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации: терапию рекомендуется продолжать до прогрессирования заболевания.

Важные различия дозирования таблеток и капсул препарата Линпарза

Препарат Линпарза также доступен в форме капсул дозировкой 50 мг. По вопросам дозирования капсул, пожалуйста, обратитесь к инструкции по применению капсул. Препарат Линпарза в форме капсул (50 мг) не допускается заменять на аналогичную дозу препарата Линпарза в форме таблеток (100 мг и 150 мг) из-за различий в дозировании и биодоступности каждой из этих лекарственных форм.

Пропуск дозы

В случае пропуска дозы следует принять следующую обычную дозу препарата в обычное время.

Коррекция дозы

Коррекция дозы при нежелательных реакциях

Для купирования нежелательных реакций можно приостановить терапию, а также уменьшить дозу препарата в дальнейшем.
Рекомендуемая уменьшенная доза препарата составляет 250 мг (1 таблетка 150 мг и 1 таблетка 100 мг) 2 раза в сутки (соответствует суточной дозе 500 мг).

Если требуется дальнейшее снижение дозы препарата, дозу рекомендуется уменьшить до 200 мг (2 таблетки по 100 мг) 2 раза в сутки (соответствует суточной дозе 400 мг).

Коррекция дозы препарата при одновременном применении с ингибиторами CYP3A

Одновременное применение мощных или умеренных ингибиторов CYP3A не рекомендуется, следует рассмотреть вопрос о применении альтернативных препаратов. При необходимости сопутствующего применения мощного ингибитора CYP3A рекомендуется снижение дозы препарата Линпарза до 100 мг (1 таблетка 100 мг) 2 раза в сутки (соответствует суточной дозе 200 мг). При необходимости сопутствующего применения умеренного ингибитора CYP3A рекомендуется снижение дозы препарата Линпарза до 150 мг (1 таблетка 150 мг) 2 раза/сут (соответствует суточной дозе 300 мг) (см. разделы "Лекарственное взаимодействие" и "Особые указания").

Применение у особых групп пациентов

Дети

Препарат Линпарза противопоказан детям и подросткам, поскольку безопасность и эффективность применения препарата в этой популяции не установлены.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Коррекция начальной дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется. Данные о применении олапариба у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничены.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина от 31 до 50 мл/мин) рекомендуемая доза препарата Линпарза составляет 200 мг (2 таблетки по 100 мг) 2 раза в сутки (соответствует суточной дозе 400 мг).

Препарат Линпарза противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек или с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина≤30 мл/мин), т.к. безопасность и фармакокинетика олапариба у таких пациентов не изучались.

В случае нарушения функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина от 51 до 80 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Препарат Линпарза может применяться у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (класс А или В по шкале Чайлда-Пью) без коррекции дозы (см. раздел "Фармакокинетика"). Препарат Линпарза противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлда-Пью), поскольку его безопасность и фармакокинетика у таких пациентов не изучалась.

Способ применения

Для приема внутрь. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, не растворяя, не измельчая и не разламывая их. Препарат можно принимать независимо от приема пищи

Сахарный диабет 1 типа; почечная недостаточность или нарушение функции почек тяжелой степени при СКФ <30 мл/мин; острые состояния с риском развития нарушения функции почек: дегидратация (при диарее, рвоте), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания, состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхолегочные заболевания); острая и хроническая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, острая сердечно-сосудистая недостаточность (шок), дыхательная недостаточность; нарушения функции печени; острый или хронический метаболический ацидоз (включая диабетический кетоацидоз в сочетании с комой или без таковой); лактацидоз (в т.ч. в анамнезе); не следует применять за 48 ч перед хирургическими операциями, радиоизотопными, рентгенологическими исследованиями с введением контрастных средств и в течение 48 ч после их проведения; хронический алкоголизм, острое отравление алкоголем; соблюдение низкокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут); беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к вилдаглиптину или метформину.

С осторожностью

Препараты, содержащие метформин, рекомендуется применять с осторожностью у пациентов старше 60 лет при выполнении тяжелой физической работы, в связи с повышенным риском развития у них лактацидоза.

• повышенная чувствительность к олапарибу или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• нарушение функции почек тяжелой степени;
• нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлда-Пью);
• беременность и период грудного вскармливания (во время терапии и в течение 1 месяца после последнего приема препарата);
• дети и подростки в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

Совместный прием с мощными индукторами или ингибиторам изоферментов цитохрома CYP3A, нарушение функции почек средней степени тяжести.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, тремор. При применении вилдаглиптина в комбинации с метформином в различных дозах гипогликемия отмечалась в 0.9% случаев (для сравнения в группе плацебо в комбинации с метформином - в 0.4%).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, гастроэзофагеальный рефлюкс, дисгевзия; нечасто - диарея, метеоризм; очень редко - гепатит.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита; часто - гипогликемия; очень редко - лактацидоз.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень редко - инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - озноб.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - гипергидроз; очень редко - кожные реакции (в частности, эритема, зуд, крапивница).

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия.

Со стороны сосудов: нечасто - периферические отеки.

Обзор профиля безопасности

Монотерапия олапарибом обычно сопровождалась изменениями лабораторных показателей и/или клиническими симптомами слабой или средней степени тяжести (1-й или 2-й степени по классификации "Общие терминологические критерии нежелательных явлений" (СТСАЕ)), как правило, не требующими прекращения терапии.

Перечень нежелательных реакций

Профиль безопасности основан на обобщенных данных 2351 пациента с солидными опухолями, получавших монотерапию препаратом Линпарза и 535 пациентов, получавших монотерапию препаратом Линпарза в комбинации с бевацизумабом в клинических исследованиях в рекомендованной дозе.

Профиль безопасности препарата Линпарза в комбинации с бевацизумабом соответствовал профилю безопасности каждого из препаратов.

Ниже приведены нежелательные реакции в соответствии с предпочтительными терминами, сгруппированные по классам систем и органов, отмеченные в завершенных клинических исследованиях монотерапии препаратом Линпарза , в которых известна экспозиция пациентов к препарату. В пределах классов систем и органов нежелательные реакции перечислены в порядке уменьшения частоты и затем в порядке уменьшения серьезности. Используются следующие определения частоты возникновения нежелательных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, < 1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Таблица 1. Нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях монотерапии препаратом Линпарза

¹Анемия включает предпочтительные термины: анемия, макроцитарная анемия, эритропения, снижение гематокрита, снижение гемоглобина, нормохромная анемия, нормохромная нормоцитарная анемия, нормоцитарная анемия и снижение количества эритроцитов: нейтропения включает предпочтительные термины: агранулоцитоз, фебрильная нейтропения, снижение количества гранулоцитов. гранулоцитопения, идиопатическая нейтропения, нейтропения, нейтропеническая инфекция, нейтропенический сепсис и снижение количества нейтрофилов; тромбоцитопения включает предпочтительные термины: снижение количества тромбоцитов, снижение образования тромбоцитов, снижение тромбокрита и тромбоцитопения; лейкопения включает предпочтительные термины: лейкопения и снижение количества лейкоцитов; лимфопения включает предпочтительные термины: снижение количества В-лимфоцитов, снижение количества лимфоцитов, лимфопения и снижение количества Т-лимфоцитов; кашель включает предпочтительные термины: кашель и продуктивный кашель; сыпь включает предпочтительные термины: эксфолиативная сыпь, генерализованная эритема, эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь и зудящая сыпь; гиперчувствительность включает предпочтительные термины: лекарственная гиперчувствительность и гиперчувствительность; дерматит включает предпочтительные термины: дерматит, аллергический дерматит и эксфолиативный дерматит: одышка включает предпочтительные термины: одышка и одышка при физической нагрузке; стоматит включает предпочтительные термины: афтозные язвы, изъязвления в полости рта и стоматит.

Описание некоторых нежелательных реакций

Гематологическая токсичность

Анемия и другие явления гематологической токсичности обычно имеют небольшую степень тяжести (1-я или 2-я степени тяжести по СТСАЕ), однако отмечались также явления 3-й и более тяжелых степеней. Анемия была наиболее часто регистрировавшейся в клинических исследованиях нежелательной реакцией со степенью тяжести по СТСАЕ≥3 и впервые выявлялась, как правило, в течение первых 3 месяцев терапии. Была продемонстрирована зависимость между экспозицией олапариба и снижением уровня гемоглобина. В клинических исследованиях монотерапии препарата Линпарза частота сдвигов (снижений) со степенью тяжести по СТСАЕ ≥2 относительно исходного уровня составила 23% для гемоглобина, 19% для абсолютного числа нейтрофилов, 6% для числа тромбоцитов, 29% для числа лимфоцитов и 20% для числа лейкоцитов (все значения приблизительные).

Частота повышения среднего объема эритроцитов от низкого или нормального исходного уровня до уровня выше верхней границы нормы составляла приблизительно 55%. Показатель возвращался в норму после прекращения терапии без явных клинических последствий.

Рекомендуется выполнить клинический анализ крови до начала терапии, повторять его ежемесячно в течение первых 12 месяцев терапии и далее периодически для мониторинга клинически значимых изменений гематологических параметров во время лечения, которые могут потребовать приостановки терапии или снижения дозы препарата и/или дополнительного лечения (см. разделы "Режим дозирования" и "Особые указания").

Другие изменения лабораторных показателей

В клинических исследованиях препарата Линпарза частота сдвигов (повышений) по СТСАЕ≥2 степени тяжести концентрации креатинина крови составляла приблизительно 11%. Данные двойного слепого плацебо-контролируемого исследования показали, что медиана увеличения до 23% от исходного значения концентрации креатинина остается постоянной во времени; после отмены терапии показатель возвращается к исходному значению без явных клинических последствий. У 90% пациентов исходно была 0-я степень тяжести повышения уровня креатинина крови по СТСАЕ и у 10% пациентов - 1-я степень тяжести.

Тошнота и рвота

Тошнота, как правило, отмечается очень рано, у большинства пациентов она появляется в течение первого месяца терапии препаратом Линпарза . Рвота также отмечается рано, у большинства пациентов появляется в течение первых двух месяцев терапии препаратом Линпарза . У большинства пациентов тошнота и рвота возникают периодически.

Комбинированное гипогликемическое средство для приема внутрь.

Вилдаглиптин, представитель класса стимуляторов островкового аппарата поджелудочной железы, селективно ингибирует фермент ДПП-4, улучшая гликемический контроль. Ингибирование активности ДПП-4 вызывает увеличение как базального, так и постпрандиальнго эндогенного уровня инкретиновых гормонов: глюкагоноподобного пептида 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП).

Применение вилдаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа приводит к быстрому и полному ингибированию активности ДПП-4, которое наблюдается на протяжении 24 ч.

Повышая концентрацию ГПП-1 и ГИП, вилдаглиптин вызывает увеличение чувствительности β-клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой секреции инсулина. Применение вилдаглиптина в дозах 50 мг и 100 мг в сутки у пациентов с сахарным диабетом 2 типа вызывало значительное улучшение показателей функции β-клеток.

Степень улучшения функции β-клеток зависит от степени их исходного повреждения, так у лиц без сахарного диабета (с нормальной концентрацией глюкозы в плазме крови) вилдаглиптин не стимулирует секрецию инсулина и не снижает концентрацию глюкозы. Повышая концентрацию эндогенного ГПП-1, вилдаглиптин увеличивает чувствительность α-клеток к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой регуляции секреции глюкагона. Снижение повышенной концентрации глюкагона после еды, в свою очередь, вызывает снижение инсулинорезистентности.

Увеличение соотношения инсулин/глюкагон на фоне гипергликемии, обусловленное повышением концентрации инкретиновых гормонов, вызывает уменьшение продукции глюкозы печенью как во время, так и после приема пищи, что приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме крови.

Кроме того, на фоне применения вилдаглиптина отмечалось снижение концентрации липидов в плазме крови после приема пищи, что не связано с улучшением функции островковых клеток поджелудочной железы, опосредованным влиянием вилдаглиптина на активность инкретиновых гормонов.

Известно, что повышение концентрации ГПП-1 может приводить к замедлению опорожнения желудка, однако на фоне применения вилдаглиптина подобного эффекта не наблюдается.

Метформин снижает продукцию глюкозы печенью, уменьшает всасывание глюкозы в кишечнике и снижает инсулинорезистентность за счет усиления захвата и утилизации глюкозы периферическими тканями. Метформин индуцирует внутриклеточный синтез гликогена, действуя на гликогенсинтетазу, и усиливает транспорт глюкозы некоторыми мембранными белками-переносчиками глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4). Улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, снижая концентрацию глюкозы в плазме крови как до, так и после еды. В отличие от производных сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемии ни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ни у здоровых лиц (за исключением особых случаев). Метформин не приводит к развитию гиперинсулинемии. При применении метформина секреция инсулина не меняется, в то время как концентрация инсулина в плазме крови натощак и в течение дня может снижаться.

Комбинация этих компонентов позволяет более эффективно контролировать концентрацию глюкозы крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение 24 ч.

Олапариб является мощным ингибитором ферментов поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP) PARP-1, PARP-2 и PARP-3 человека. Было показано, что олапариб при монотерапии и в комбинации с традиционными химиотерапевтическими препаратами ингибирует рост определенных клеточных линий опухолей in vitro и рост опухолей in vivo.

Ферменты PARP требуются для эффективной репарации однонитевых разрывов ДНК. Для PARP-индуцированной репарации необходимо, чтобы после модификации хроматина PARP самостоятельно видоизменилась и отделилась от ДНК для открытия доступа ферментам базовой эксцизионной репарации к месту разрыва. Когда олапариб связывается с активным участком фермента PARP, связанного с ДНК, он предотвращает отсоединение PARP и фиксирует ее на ДНК, тем самым, блокируя репарацию. В делящихся клетках это приводит к остановке репликационной вилки в месте нахождения комплекса PARP-ДНК и к возникновению двунитевых разрывов ДНК. В нормальных клетках репарация двунитевых разрывов ДНК осуществляется путем гомологичной рекомбинации. В опухолевых клетках, в которых отсутствуют функциональные компоненты репарации путем гомологичной рекомбинации (за счет инактивации генов, прямо или косвенно участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации, таких как BRCA1 или BRCA2, ATM, CDK12 и других), двунитевые разрывы ДНК не могут быть точно и эффективно восстановлены путем гомологичной рекомбинации. Вместо этого репарация проводится альтернативными путями, такими как негомологичное соединение концов, связанными с внесением в ДНК большого количества ошибок, что увеличивает геномную нестабильность. После нескольких циклов репликаций геномная нестабильность может достичь неприемлемых уровней и привести к гибели опухолевых клеток, которые изначально несут большую мутационную нагрузку по сравнению с нормальными клетками. При отсутствии вредных мутаций в ключевых для репарации путем гомологичной рекомбинации генах этот путь репарации ДНК может быть нарушен за счет других механизмов, хотя приводящие к этому отклонения и их проявления не до конца известны. Отсутствие полностью функционального пути репарации посредством гомологичной рекомбинации является одним из ключевых факторов, определяющих чувствительность к препаратам платины клеток рака яичников и других типов рака.

На in vivo моделях с дефицитом BRCA олапариб, применяемый после терапии препаратом платины, приводил к задержке прогрессирования опухоли и увеличивал общую выживаемость по сравнению с терапией только препаратом платины, что коррелировало с продолжительностью поддерживающей терапии олапарибом.

Влияние на интервал QT

Многократный прием олапариба в дозе 300 мг 2 раза/сут не оказывал клинически значимого влияния на реполяризацию миокарда (исходя из отсутствия влияния на интервал QT).

Прием пищи не влияет на степень и скорость всасывания вилдаглиптина в составе данной комбинации в фиксированных дозах. Значения С_max и AUC метформина в составе фиксированной комбинации при одновременном приеме с пищей снижались на 26% и 7% соответственно. Кроме того, на фоне приема пищи замедлялось всасывание метформина, что приводило к увеличению времени достижения С_max (Т_max, от 2 до 4 ч). Подобное изменение С_max и AUC на фоне приема пищи отмечалось и в случае применения метформина в отдельности, однако в последнем случае изменения были менее значительными. Влияние пищи на фармакокинетику вилдаглиптина и метформина в составе данной комбинации не отличалось от такового при приеме обоих препаратов в отдельности.

При приеме внутрь натощак вилдаглиптин быстро всасывается, а его С_max достигается через 1.75 ч после приема. При одновременном приеме с пищей скорость абсорбции вилдаглиптина снижается незначительно: отмечается уменьшение С_max на 19% и увеличение времени ее достижения до 2.5 ч. Однако прием пищи не оказывает влияния на степень всасывания и AUC. Вилдаглиптин быстро всасывается, а его абсолютная биодоступность после приема внутрь составляет 85%. С_max и AUC в терапевтическом диапазоне доз увеличиваются примерно пропорционально дозе. Степень связывания вилдаглиптина с белками плазмы крови низкая (9.3%). Препарат распределяется равномерно между плазмой и эритроцитами. Распределение вилдаглиптина происходит предположительно экстраваскулярно, после в/в введения V_ss составляет 71 л. В организме человека метаболизируется 69% дозы вилдаглиптина. Основной метаболит, LAY151 (57% дозы), фармакологически неактивен и является продуктом гидролиза циано-компонента. Около 4% дозы подвергается амидному гидролизу. В исследованиях in vivo у животных с дефицитом ДПП-4 отмечается частичное положительное влияние данного фермента на гидролиз вилдаглиптина. После приема внутрь меченного радиоактивной меткой вилдаглиптина около 85% дозы выводится почками и 15% через кишечник, почечная экскреция неизмененного вилдаглиптина составляет 23%. При в/в введении у здоровых добровольцев средний Т_1/2 достигает 2 ч, общий плазменный клиренс и почечный клиренс вилдаглиптина составляют 41 л/ч и 13 л/ч соответственно. Т_1/2 после приема внутрь составляет около 3 ч независимо от дозы.

Вилдаглиптин быстро всасывается, абсолютная биодоступность после приема внутрь составляет 85%. C_max и AUC вилдаглиптина увеличиваются приблизительно пропорционально дозе при применении в диапазоне терапевтических доз.

У пациентов c нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени AUC вилдаглиптина увеличивалась по сравнению со здоровыми добровольцами в 1.4, 1.7 и 2 раза соответственно. AUC метаболита LAY151 увеличивалась в 1.6, 3.2, и 7.3 раз, а метаболита BQS867 - в 1.4, 2.7, и 7.3 раз у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно. Ограниченные данные у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП) указывают на то, что показатели у данной группы схожи с таковыми у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени. Концентрация метаболита LAY151 у пациентов с терминальной стадией ХБП увеличивалась в 2-3 раза по сравнению с концентрацией у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени. Выведение вилдаглиптина при гемодиализе ограничено (3% при проведении процедуры длительностью более чем 3-4 ч через 4 ч после однократного приема).

Абсолютная биодоступность метформина при приеме внутрь в дозе 500 мг натощак составляла 50-60%. С_max достигается через 2.5 ч после приема. При увеличении однократной дозы препарата от 500 мг до 1500 мг, и от 850 мг до 2250 мг внутрь, отмечалось отсутствие зависимости фармакокинетических параметров от дозы. Этот эффект обусловлен не столько изменением выведения метформина, сколько замедлением его всасывания. На фоне приема пищи степень и скорость всасывания метформина также несколько снижались. Так, при однократном приеме препарата в дозе 850 мг вместе с пищей отмечалось снижение С_max примерно на 40%, AUC на 25% и увеличение Т_max на 35 мин. Клиническое значение данных фактов не установлено.

При однократном приеме внутрь в дозе 850 мг кажущийся V_d метформина составляет 654±358 л. Метформин практически не связывается с белками плазмы крови, в то время как производные сульфонилмочевины связываются с ними более чем на 90%. Метформин проникает в эритроциты (вероятно усиление этого процесса со временем). При применении метформина по стандартной схеме (стандартные доза и частота приема) C_ss в плазме крови достигается в течение 24-48 ч и, как правило, не превышает 1 мкг/мл. В ходе контролируемых клинических исследований С_max метформина в плазме крови не превышала 5 мкг/мл (даже при приеме в максимальных дозах).

При однократном в/в введении метформина здоровым добровольцам, он выводится почками в неизмененном виде. При этом препарат не метаболизируется в печени (у человека не выявлено никаких метаболитов) и не выводится с желчью.

Поскольку почечный клиренс метформина примерно в 3.5 раза превышает КК, основным путем выведения препарата является канальцевая секреция. При приеме внутрь примерно 90% всосавшейся дозы выводится почками в течение первых 24 ч; при этом Т_1/2 из крови составляет около 6.2 ч. Т_1/2 метформина из цельной крови составляет около 17.6 ч, что указывает на накопление значительной части препарата в эритроцитах.

У пациентов с нарушением функции почек (оцениваемой по КК) Т_1/2 метформина из плазмы и цельной крови увеличивается, а его почечный клиренс снижается пропорционально снижению КК.

По ограниченным данным фармакокинетических исследований у здоровых добровольцев в возрасте ≥65 лет отмечалось снижение суммарного плазменного клиренса метформина и увеличение Т_1/2 и С_max по сравнению с более молодыми добровольцами. Эти особенности фармакокинетики метформина у лиц старше 65 лет, вероятно, прежде всего, связаны с изменением функции почек, в связи с чем у пациентов старше 80 лет применение данной комбинации возможно только при нормальном КК.

Фармакокинетика олапариба в таблетках при дозе 300 мг характеризуется кажущимся плазменным клиренсом примерно 7 л/ч, кажущимся объемом распределения примерно 158 л и периодом полувыведения 15 ч. При многократном приеме наблюдался коэффициент накопления AUC (площадь под кривой зависимости концентрации от времени) 1.8, а фармакокинетика, по-видимому, в небольшой степени имела зависимый от времени характер.

Всасывание

После приема внутрь в форме таблеток (2 таблетки по 150 мг) олапариб быстро всасывается, медиана времени достижения максимальной концентрации в плазме (C_max) составляет 1.5 ч.

Одновременный прием препарата с пищей замедлял скорость всасывания (время достижения максимальной концентрации в плазме (T_max) увеличивалось на 2.5 ч, а C_max снижалась приблизительно на 21%), но существенно не влиял на степень абсорбции олапариба (терапевтический диапазон AUC: 1.08; 90% доверительный интервал (ДИ) 1.01; 1.16). Поэтому препарат Линпарза можно принимать независимо от приема пищи (см. раздел "Режим дозирования").

Распределение

В условиях in vitro связывание олапариба с белками плазмы составляет примерно 82% при его концентрации в плазме 10 мкг/мл, которая примерно соответствует C_max. In vitro степень связывания олапариба с белками плазмы человека зависела от дозы; связанная фракция составляла приблизительно 91% при 1 мкг/мл, уменьшаясь до 82% при 10 мкг/мл и до 70% при 40 мкг/мл. В растворах очищенных белков связанная с альбумином фракция олапариба составляла приблизительно 56% и не зависела от концентрации олапариба. При использовании той же тест-системы фракция, связанная с альфа-1-кислым гликопротеином, составляла 29% при концентрации олапариба 10 мкг/мл с тенденцией к уменьшению степени связывания при более высоких концентрациях.

Метаболизм

In vitro было показано, что основными ферментами, участвующими в метаболизме олапариба, являются изоферменты цитохрома Р450 СYР3А4/5.

После приема внутрь ¹⁴С-олапариба пациентами женского пола основная часть радиоактивности в плазме крови была обусловлена неизмененным олапарибом (70%), он также являлся основным компонентом, обнаруживаемым в моче и кале (15% и 6% от принятой дозы соответственно). Олапариб подвергается в организме большому числу метаболических превращений, которые наиболее часто затрагивают пиперазиновое и фторбензильное кольца, в основном, путем окисления с образованием ряда производных, которые в дальнейшем подвергаются глюкуронидной или сульфатной конъюгации. В плазме, моче и кале были выявлены до 20, 37 и 20 метаболитов, соответственно, большинство из них составляли менее 1% от принятого препарата. Основными циркулирующими в крови метаболитами были пиперазин-3-ольный фрагмент с открытым кольцом и два монооксигенированных метаболита (каждый составлял приблизительно 10% радиоактивности), при этом один из монооксигенированных метаболитов также был основным метаболитом, обнаруживаемым в моче и кале (6% и 5% радиоактивности соответственно).

In vitro олапариб минимально ингибировал или не ингибировал UGT2В7 или изоферменты цитохрома CYP1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, и не ожидается, что он окажется клинически значимым, зависимым от времени ингибитором какого-либо из перечисленных изоферментов цитохрома Р450. Олапариб ингибировал UGT1А1 in vitro, однако физиологически обоснованное моделирование фармакокинетики указывает на то, что это явление не имеет клинической значимости. По результатам оценки активности ферментов, олапариб не являлся индуктором изоферментов СYР2С9 или СУР2С19. In vitro олапариб является субстратом и ингибитором эффлюксного переносчика - гликопротеина Р (IC₅₀= 76 мкМ), однако данный факт, скорее всего, не имеет клинического значения.

Результаты исследований in vitro также показали, что олапариб не является субстратом ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ1, ВСRР или МRР2, является слабым ингибитором ВСRР и не является ингибитором ОАТР1В3, ОАТ1 или МRР2.

Выведение

После однократного приема ¹⁴С-олапариба примерно 86% общей радиоактивности было выведено в течение 7 дней, примерно 44% почками и 42% через кишечник. Большая часть введенной дозы была выведена в виде метаболитов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

При популяционных фармакокинетических анализах возраст, пол, масса тела или расовая принадлежность (включая пациентов европеоидной расы и пациентов японского происхождения) не оказывали существенного влияния на фармакокинетику олапариба.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина от 51 до 80 мл/мин) после однократного приема внутрь 300 мг олапариба AUC повышалась на 24%, а C_max на 15% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени коррекция дозы препарата Линпарза не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина от 31 до 50 мл/мин) AUC повышалась на 44%, а C_max на 26% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек после однократного приема внутрь 300 мг олапариба. У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести рекомендуется коррекция дозы препарата Линпарза (см. раздел "Режим дозирования"). Применение олапариба у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) не изучалось.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлда-Пью) AUC была повышена на 15%, а C_max на 13%; у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлда-Пью) AUC была повышена на 8%, а C_max снижена на 13% по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести коррекция дозы препарата Линпарза не требуется (см. раздел "Режим дозирования"). Применение олапариба у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлда-Пью) не изучалось.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин

У женщин репродуктивного возраста следует исключить беременность до начала терапии и избегать беременности во время терапии. Тест на беременность следует выполнять всем женщинам в пременопаузе перед началом лечения. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время терапии и в течение 1 месяца после последнего приема препарата Линпарза . Поскольку нельзя исключить, что олапариб может снижать экспозицию субстратов CYP3A посредством индукции этих изоферментов, эффективность гормональных контрацептивов может снижаться при их совместном приеме с олапарибом. Поэтому во время терапии следует рассмотреть возможность использования дополнительного негормонального метода контрацепции и регулярно проводить тест на беременность (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Беременность

В исследованиях на животных продемонстрирована репродуктивная токсичность, включая серьезные тератогенные эффекты и влияние на эмбриофетальную выживаемость у самок крыс при более низких системных экспозициях препарата, чем системные экспозиции у людей при применении олапариба в терапевтических дозах. Отсутствуют данные об использовании олапариба у беременных женщин, однако, исходя из механизма действия олапариба, препарат Линпарза не следует применять во время беременности и у женщин репродуктивного возраста, которые не используют надежные методы контрацепции во время терапии и в течение 1 месяца после последнего приема препарата Линпарза .

Период грудного вскармливания

Не проводились исследования экскреции олапариба с грудным молоком животных. Неизвестно, выделяется ли олапариб или его метаболиты с грудным молоком у женщин. Прием препарата Линпарза противопоказан в период грудного вскармливания; учитывая фармакологические свойства препарата, грудное вскармливание противопоказано в течение 1 месяца после последнего приема препарата (см. раздел "Противопоказания").

Фертильность

Отсутствуют клинические данные о влиянии препарата на фертильность. В исследования на животных не наблюдалось влияния препарата на оплодотворение, но выявлено нежелательное влияние на эмбриофетальную выживаемость.

У пациентов, получающих лечение инсулином, данная комбинация не может заменить инсулинотерапию.

Регулярно в ходе лечения препаратом рекомендуется определять биохимические показатели функции печени. При выявлении повышения активности аминотрансфераз следует провести повторное исследование с целью подтверждения результата, а затем регулярно проводить определение биохимических показателей функции печени до их нормализации. Если превышение активности АСТ или АЛТ в 3 или более раз выше ВГН подтверждено повторным исследованием, лечение рекомендуется отменить.

Лактацидоз представляет собой очень редкое, но тяжелое метаболическое осложнение, наиболее часто возникающее при резком ухудшении функции почек, а также при кардио-респираторных синдромах, сепсисе. При резком ухудшении функции почек происходит накопление метформина в организме, что способствует увеличению риска развития лактацидоза.

В случае дегидратации (например, связанной с тяжелой диареей или рвотой, лихорадкой или при уменьшении потребления жидкости) пациенту, принимающему, метформинсодержащие препараты, следует немедленно прекратить прием вышеуказанных препаратов и обратиться за медицинской помощью.

У пациентов, принимающих препараты, содержащие метформин, следует с осторожностью начинать терапию препаратами, способными резко ухудшать функцию почек (например, гипотензивные препараты, диуретики, НПВП). К другим факторам риска относятся: злоупотребление алкоголем, нарушение функции печени, неадекватно контролируемый сахарный диабет, кетоацидоз, продолжительное голодание, состояния, ассоциированные с гипоксией, а также одновременное применение лекарственных средств, способных вызывать лактацидоз. При подозрении на лактацидоз следует отменить терапию метформинсодержащими лекарственными средствами, пациента немедленно госпитализировать.

Установлено, что метформин примерно в 7% случаев вызывает бессимптомное снижение концентрации витамина B₁₂ в сыворотке крови. Подобное снижение в очень редких случаях приводит к развитию анемии. После отмены метформина и/или заместительной терапии витамином B₁₂ сывороточная концентрация витамина B₁₂ быстро нормализуется. У пациентов, получающих метформинсодержащие препараты, не реже 1 раза в год следует контролировать показатели общеклинического анализа крови. При выявлении отклонений гематологических показателей от нормы следует уточнить этиологию таких нарушений и провести соответствующее лечение. У некоторых пациентов (например, пациентов с недостаточным потреблением или нарушениями всасывания витамина B₁₂ или кальция) существует предрасположенность к снижению концентрации витамина B₁₂ в сыворотке крови. У таких пациентов определение концентрации витамина B₁₂ в сыворотке крови не реже 1 раза в 2-3 года может иметь диагностическую ценность.

Сердечно-сосудистый коллапс (шок), острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, для которых характерна гипоксемия, ассоциированы с лактатацидозом, а также могут способствовать преренальной азотемии. При возникновении вышеуказанных состояний применение метформин-содержащих препаратов следует немедленно отменить.

На время хирургических вмешательств с общей, спинальной или эпидуральной анестезией (за исключением малых операций, не связанных с ограничением потребления пищи и жидкости) применение метформинсодержащих препаратов следует отменить. Возобновление приема возможно не ранее, чем через 48 ч после вмешательства или после восстановления перорального приема пищи после получения лабораторного подтверждения стабилизации функции почек.

Как правило, гипогликемия не отмечается у пациентов, получающих терапию только данной комбинацией, однако она может возникать на фоне низкокалорийной диеты (когда интенсивная физическая нагрузка не компенсируется калорийностью пищи), либо на фоне употребления алкоголя. Развитие гипогликемии наиболее вероятно у пожилых, ослабленных или истощенных пациентов, а также на фоне гипопитуитаризма, надпочечниковой недостаточности или алкогольной интоксикации. У пожилых пациентов и у лиц, получающих бета-адреноблокаторы, диагностика гипогликемии может быть затруднена.

При стрессе (лихорадке, травме, инфекции, хирургическом вмешательстве и т.д.), развивающемся у пациентов, получающих гипогликемические средства по стандартной схеме, возможно резкое снижение эффективности последних на некоторое время. В данном случае может возникнуть необходимость временной отмены препарата данной комбинации и терапии инсулином. Возобновление лечения возможно после окончания острого периода.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При развитии головокружения на фоне применения препаратов, содержащих данную комбинацию, следует воздерживаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Гематологическая токсичность

У пациентов, получавших олапариб, регистрировались случаи гематологической токсичности, включая клинические и лабораторные признаки анемии, нейтропении, тромбоцитопении и лимфопении, обычно слабой или средней степени тяжести (1-й или 2-й степени по СТСАЕ). Пациенты не должны начинать терапию препаратом Линпарза , пока они не восстановятся после гематологической токсичности, вызванной предшествующей противоопухолевой терапией (концентрация гемоглобина, число тромбоцитов и число нейтрофилов должны быть в пределах 1-й степени тяжести по СТСАЕ). Рекомендуется выполнить клинический анализ крови до начала терапии, повторять его ежемесячно в течение первых 12 месяцев терапии и далее периодически для мониторинга клинически значимых изменений гематологических параметров во время лечения (см. раздел "Побочное действие").

Если у пациента возникла тяжелая гематологическая токсичность или зависимость от частых гемотрансфузий, терапию препаратом Линпарза следует приостановить и провести соответствующее гематологическое обследование. Если отклонения гематологических показателей от нормы сохраняются спустя 4 недели после прекращения приема препарата Линпарза , рекомендуется провести исследование костного мозга и/или цитогенетический анализ крови.

Миелодиспластический синдром/острый миелолейкоз

Частота миелодиспластического синдрома/острого миелолейкоза (МДС/ОМЛ) у пациентов, получавших препарат Линпарза в качестве монотерапии в клинических исследованиях, включая период долгосрочного наблюдения, составила менее 1.5%; большинство случаев завершились летальным исходом. У всех пациентов были предрасполагающие факторы для развития МДС/ОМЛ. Все пациенты ранее получали химиотерапию, содержащую препараты платины, многие также получали другие препараты, повреждающие ДНК. Большинство случаев МДС/ОМЛ наблюдалось у носителей герминальных мутаций генов ВRСА, у некоторых пациентов была другая первичная злокачественная опухоль или дисплазия костного мозга в анамнезе. При подтверждении наличия МДС/ОМЛ во время терапии препаратом Линпарза рекомендуется отменить препарат Линпарза и назначить больному соответствующую терапию.

Пневмонит

Пневмонит регистрировался менее чем у 1% пациентов, получавших препарат Линпарза в качестве монотерапии в клинических исследованиях. Сообщения о пневмоните не имели единой клинической картины. Выявление причинно-следственной связи было затруднено в связи с наличием множества предрасполагающих факторов (рак и/или метастазы в легких, фоновое заболевание легких, курение в анамнезе и/или предшествующая химиотерапия и лучевая терапия). При применении препарата Линпарза в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами были отмечены случаи пневмонита с летальным исходом. Если у пациента отмечено появление новых симптомов или ухудшение имеющихся симптомов со стороны дыхательной системы, таких как одышка, кашель и лихорадка, или выявлены изменения при рентгенологическом исследовании, то терапию препаратом Линпарза следует приостановить и незамедлительно провести дообследование. При подтверждении диагноза пневмонита терапию препаратом Линпарза следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Эмбриофетальная токсичность

Вследствие своего механизма действия (ингибирование PARP) олапариб может вызывать нарушения развития плода в случае приема препарата беременной женщиной. Доклинические исследования показали, что олапариб оказывает неблагоприятное влияние на эмбриофетальную выживаемость у крыс и индуцирует серьезные пороки развития плода при экспозициях ниже ожидаемых у человека при применении препарата в рекомендуемой дозе 300 мг 2 раза/сут.

Прием препарата Линпарза во время беременности противопоказан. В случае наступления беременности при приеме женщиной препарата Линпарза следует проинформировать ее о возможном риске для плода. Женщины с сохраненной репродуктивной функцией должны использовать эффективную контрацепцию во время терапии и в течение 1 месяца после последнего приема препарата Линпарза . Мужчинам, принимающим препарат Линпарза , и их партнерам женского пола с сохраненной репродуктивной функцией следует использовать эффективную контрацепцию во время терапии и в течение 3 месяцев после последнего приема препарата (см. раздел "Беременность и лактация").

Период грудного вскармливания

Не проводились исследования экскреции олапариба в грудное молоко животных или женщин. Прием препарата Линпарза противопоказан в период грудного вскармливания и в течение 1 месяца после последнего приема препарата (см. раздел "Беременность и лактация").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Совместное применение препарата Линпарза с мощными или умеренными ингибиторами изоферментов цитохрома CYP3A не рекомендуется (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Если применение мощного или умеренного ингибитора изоферментов цитохрома CYP3A необходимо, доза препарата Линпарза должна быть снижена (см. раздел "Режим дозирования").

Совместное применение препарата Линпарза с мощными или умеренными индукторами изоферментов цитохрома CYP3A не рекомендуется. Если пациенту, уже получающему препарат Линпарза , необходима терапия мощным или умеренным индуктором CYP3A, следует помнить о возможности существенного снижения клинического эффекта препарата Линпарза (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования влияния олапариба на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводились. При применении препарата Линпарза могут наблюдаться общая слабость, быстрая утомляемость и головокружение; пациентам с такими симптомами следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Фуросемид увеличивает C_max и AUC метформина, но не влияет на его почечный клиренс. Метформин снижает C_max и AUC фуросемида и также не влияет на его почечный клиренс.

Нифедипин увеличивает всасывание, C_max и AUC метформина; кроме того, он увеличивает выведение его почками. Метформин практически не влияет на фармакокинетические параметры нифедипина.

Глибенкламид не влияет на фармакокинетические/фармакодинамические параметры метформина. Метформин, в целом, снижает C_max и AUC глибенкламида, однако величина эффекта сильно варьирует. По этой причине клиническое значение подобного взаимодействия остается неясным.

Йодсодержащие рентгенконтрастные средства: прием метформинсодержащих препаратов следует временно отменить до процедуры или на время проведения процедуры; возобновлять прием следует не ранее 48 ч после проведения процедуры, после получения лабораторного подтверждения стабилизации функции почек.

Органические катионы, например, амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм, ванкомицин и другие, выводящиеся почками путем канальцевой секреции, теоретически могут взаимодействовать с метформином, за счет конкуренции за общие системы транспорта почечных канальцев. Так, циметидин увеличивает как концентрацию метформина в плазме крови, так и его AUC на 60% и 40%, соответственно.

Другие препараты. Некоторые препараты могут оказывать неблагоприятное влияние на функцию почек, увеличивая таким образом риск развития лактацидоза, например НПВП, в т.ч. селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, (ЦОГ-2), ингибиторы АПФ, диуретики, в особенности "петлевые". У пациентов, получающих терапию метформинсодержащими препаратами при начале, а также на фоне одновременного применения вышеуказанных средств следует тщательно контролировать функцию почек.

Некоторые препараты могут вызывать гипергликемию и способствуют снижению эффективности гипогликемических средств. К подобным препаратам относятся тиазиды и другие диуретики, ГКС, фенотиазины, препараты гормонов щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид. При одновременном применении подобных препаратов или, напротив, в случае их отмены рекомендуется тщательно оценивать эффективность контроля гликемии, а также корректировать дозу метформина.

Не рекомендуется одновременный прием даназола во избежание гипергликемического действия последнего. При необходимости лечения даназолом и после прекращения приема последнего требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы крови.

Хлорпромазин при применении в больших дозах (100 мг/сут) повышает гликемию, снижая высвобождение инсулина. При лечении нейролептиками и после прекращения приема последних требуется коррекция доз компонентов комбинации под контролем концентрации глюкозы крови.

Инъекционные бета₂-симпатомиметики повышают гликемию вследствие стимуляции β₂-адренорецепторов. В этом случае необходим контроль гликемии. При необходимости рекомендуется применение инсулина.

При одновременном применении метформина с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно усиление гипогликемического действия.

Поскольку при применении метформина у пациентов с острой алкогольной интоксикацией повышается риск развития лактацидоза (в особенности, при голодании, истощении или печеночной недостаточности).

Фармакодинамическое взаимодействие

Клинические исследования олапариба в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными препаратами, включая препараты, повреждающие ДНК, свидетельствуют о потенцировании и удлинении миелосупрессивной токсичности. Доза препарата Линпарза , рекомендуемая в качестве монотерапии, не подходит для комбинированного применения с другими противоопухолевыми лекарственными препаратами.

Не изучалось комбинированное применение олапариба с вакцинами или иммуносупрессивными препаратами.

Поэтому, в случае применения этих препаратов в комбинации с олапарибом следует соблюдать осторожность и внимательно контролировать состояние пациентов.

Фармакокинетическое взаимодействие

Влияние других препаратов на олапариб

Метаболический клиренс олапариба происходит преимущественно с участием изоферментов цитохрома Р450 CYP3A4/5. В исследовании взаимодействия было показано снижение С_max олапариба на 71% (отношение показателей: 0.29; 90% доверительный интервал (ДИ): 0.24-0.33) и среднего значения AUC на 87% (отношение показателей: 0.13; 90% доверительный интервал (ДИ): 0.11-0.16) при одновременном применении с рифампицином, известным индуктором CYP3A. Поэтому совместное применение известных мощных индукторов этого изофермента (например, фенитоин, рифампицин, рифапентин, карбамазепин, невирапин, фенобарбитал и препараты зверобоя продырявленного) с олапарибом не рекомендуется, поскольку эффективность олапариба может существенно снизиться. Степень влияния индукторов (от умеренных до мощных) (например, эфавиренз, рифабутин) на экспозицию олапариба не установлена, поэтому совместное применение олапариба с этими препаратам также не рекомендуется (см. раздел "Режим дозирования").

В исследовании по изучению влияния итраконазола, известного ингибитора CYP3A, было показано, что его совместное применение с олапарибом приводило к повышению C_max олапариба в 1.42 раза (90% ДИ: 1.33-1.52) и среднего значения AUC в 2.7 раза (90% ДИ: 2.44-2.97). Поэтому применение известных мощных (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром, кобистатом, боцепревиром или телапревиром) или умеренных ингибиторов этого изофермента (например, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил) совместно с олапарибом не рекомендуется (см. раздел "Особые указания"). При необходимости терапии мощными или умеренными ингибиторами CYP3A на фоне терапии олапарибом, доза олапариба должна быть уменьшена. Рекомендованная уменьшенная доза олапариба при совместном применении с мощным ингибитором CYP3A составляет 150 мг 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 300 мг, а при совместном применении с умеренным ингибитором CYP3A - 200 мг 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 400 мг (см. разделы "Режим дозирования" и "Особые указания"). Во время терапии олапарибом также не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок.

In vitro олапариб является субстратом эффлюксного переносчика P-гликопротеина, и поэтому ингибиторы P-гликопротеина могут повышать экспозицию олапариба при их совместном приеме (см. раздел "Особые указания").

Влияние олапариба на другие препараты

Олапариб подавляет изофермент CYP3A4 in vitro и, предположительно является слабым ингибитором изофермента CYP3A in vivo. Поэтому следует с осторожностью применять препараты, являющиеся чувствительными субстратами CYP3A, а также препараты с малой широтой терапевтического действия (например, симвастатин, цизаприд, циклоспорин, алкалоиды спорыньи, фентанил, пимозид, сиролимус, такролимус и кветиапин) совместно с олапарибом. Необходимо проводить соответствующее клиническое наблюдение за пациентами, принимающими совместно с олапарибом препараты, являющиеся субстратами CYP3A с малой широтой терапевтического действия.

Олапариб способен индуцировать изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4, при этом наиболее вероятно клинически значимое индуцирование CYP2B6. Нельзя исключить, что олапариб индуцирует CYP2C9, CYP2C19 и P-гликопротеин. Поэтому олапариб при совместном применении может снижать экспозицию субстратов этих метаболических ферментов и белка-переносчика. Эффективность гормональных контрацептивов может снижаться при совместном применении с олапарибом (см. также разделы "Беременность и лактация" и "Особые указания").

В условиях in vitro олапариб может ингибировать P-гликопротеин (концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) - 76 мкмоль). Поэтому нельзя исключить, что олапариб может вступать в клинически значимое лекарственное взаимодействие с субстратами P-гликопротеина (например, симвастатин, правастатин, дабигатран, дигоксин, колхицин). Необходимо проводить соответствующее клиническое наблюдение за пациентами, принимающими такие препараты совместно с олапарибом.

В условиях in vitro олапариб также может ингибировать ОАТР1В1, ОСТ1, ОСТ2, ОАТЗ, МАТЕ1 и МАТЕ2К. Не исключено, что олапариб может увеличивать экспозицию субстратов ОАТР1В1 (например, бозентан, глибенкламид, репаглинид, статины и валсартан), ОСТ1 (например, метформин), ОСТ2 (например, сывороточный креатинин), ОАТЗ (например, фуросемид и метотрексат), МАТЕ1 (например, метформин) и МАТЕ2К (например, метформин). В частности, следует с осторожностью назначать олапариб одновременно с любым препаратом из группы статинов.

Симптомы передозировки препарата Линпарза не установлены.

Лечение: специфическая терапия отсутствует. В случае передозировки следует проводить общие поддерживающие мероприятия и симптоматическую терапию.