Галвус Мет и Симпони

Сахарный диабет 2 типа (в сочетании с диетотерапией и физическими упражнениями): при недостаточной эффективности монотерапии вилдаглиптином или метформином; у пациентов, ранее получавших комбинированную терапию вилдаглиптином и метформином в виде монопрепаратов; в комбинации с производными сульфонилмочевины (тройная комбинированная терапия) у пациентов, ранее получавших терапию производными сульфонилмочевины и метформином без достижения адекватного контроля гликемии; в тройной комбинированной терапии с инсулином у пациентов, ранее получавших инсулинотерапию в стабильной дозе и метформин без достижения адекватного контроля гликемии; в качестве начальной терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при недостаточной эффективности диетотерапии, физических упражнений и необходимости улучшения контроля гликемии.

Лечение активного ревматоидного артрита (в комбинации с метотрексатом) у взрослых пациентов, у которых ответ на терапию базисными противовоспалительными препаратами, включая метотрексат, оказался неадекватным; лечение тяжелого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита у взрослых пациентов, не получавших ранее метотрексат.

Лечение активного и прогрессирующего псориатического артрита (в виде монотерапии или в комбинации с метотрексатом) у взрослых пациентов, у которых ответ на терапию базисными противовоспалительными препаратами оказался неадекватным.

Лечение тяжелого, активного анкилозирующего спондилита у взрослых пациентов, у которых ответ на стандартную терапию оказался неадекватным.

Для приема внутрь. Режим дозирования подбирают индивидуально в зависимости от эффективности и переносимости терапии. При применении данной комбинации не следует превышать рекомендованную максимальную суточную дозу вилдаглиптина 100 мг.

Рекомендуемую начальную дозу следует подбирать, учитывая длительность течения сахарного диабета и уровень гликемии, состояние пациента и уже применявшиеся у пациента схемы лечения вилдаглиптином и/или метформином.

Перед началом терапии метформинсодержащими препаратами следует определить СКФ, далее следует контролировать данный показатель минимум ежегодно. У пациентов с риском ухудшения уже существующего нарушения функции почек, а также у пожилых пациентов функцию почек следует контролировать чаще, например, каждые 3-6 месяцев.

Максимальную суточную дозу метформина следует разделить на 2 или 3 приема. У пациентов с СКФ <60 мл/мин перед началом терапии метформинсодержащими препаратами следует оценить факторы, способствующие увеличению риска развития лактацидоза. У пациентов с СКФ <30 мл/мин применение данной комбинации противопоказано, что обусловлено наличием метформина в составе препарата.

Дозу рассчитывают в зависимости от СКФ.

Поскольку у пациентов старше 65 лет часто отмечается нарушение функции почек, дозу компонентов комбинации у данных пациентов следует корректировать, основываясь на показателях функции почек. При применении у пациентов старше 65 лет необходимо регулярно контролировать функцию почек.

Вводят п/к в дозе 50 мг ежемесячно в один и тот же день месяца. При отсутствии адекватного ответа на 3-4 инъекции можно рассмотреть увеличение дозы голимумаба до 100 мг ежемесячно, принимая во внимание возможное увеличение риска серьезных побочных реакций, связанный с повышением дозы. При отсутствии эффекта терапии голимумабом в дозе 100 мг в течение 12-14 недель необходимо оценить повторно целесообразность дальнейшего применения.

Сахарный диабет 1 типа; почечная недостаточность или нарушение функции почек тяжелой степени при СКФ <30 мл/мин; острые состояния с риском развития нарушения функции почек: дегидратация (при диарее, рвоте), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания, состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхолегочные заболевания); острая и хроническая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, острая сердечно-сосудистая недостаточность (шок), дыхательная недостаточность; нарушения функции печени; острый или хронический метаболический ацидоз (включая диабетический кетоацидоз в сочетании с комой или без таковой); лактацидоз (в т.ч. в анамнезе); не следует применять за 48 ч перед хирургическими операциями, радиоизотопными, рентгенологическими исследованиями с введением контрастных средств и в течение 48 ч после их проведения; хронический алкоголизм, острое отравление алкоголем; соблюдение низкокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут); беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к вилдаглиптину или метформину.

С осторожностью

Препараты, содержащие метформин, рекомендуется применять с осторожностью у пациентов старше 60 лет при выполнении тяжелой физической работы, в связи с повышенным риском развития у них лактацидоза.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, тремор. При применении вилдаглиптина в комбинации с метформином в различных дозах гипогликемия отмечалась в 0.9% случаев (для сравнения в группе плацебо в комбинации с метформином - в 0.4%).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, гастроэзофагеальный рефлюкс, дисгевзия; нечасто - диарея, метеоризм; очень редко - гепатит.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита; часто - гипогликемия; очень редко - лактацидоз.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень редко - инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - озноб.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - гипергидроз; очень редко - кожные реакции (в частности, эритема, зуд, крапивница).

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия.

Со стороны сосудов: нечасто - периферические отеки.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей (ринит, назофарингит, фарингит, ларингит); часто - бактериальные инфекции (флегмона), вирусные инфекции (грипп и герпес), бронхит, синусит, поверхностные грибковые инфекции; нечасто - септический шок, сепсис, туберкулез, инфекции нижних дыхательных путей (пневмония), оппортунистические инфекции (инвазивные грибковые инфекции (гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, пневмоцистоз), бактериальные, атипичные микобактериальные и протозойные), пиелонефрит, абсцесс, бактериальный артрит, инфекционный бурсит; редко - реактивация гепатита B.

Доброкачественные, злокачественные опухоли и неуточненные новообразования: нечасто - опухоли (рак кожи, плоскоклеточный рак и миелоцитарный невус); редко - лимфома, лейкоз.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия; нечасто - лейкопения, тромбоцитопения; редко - панцитопения; неизвестно - апластическая анемия.

Аллергические реакции: часто - бронхоспазм, гиперчувствительность, крапивница; редко - анафилактические реакции.

Со стороны иммунной системы: часто - положительная реакция на аутоантитела; редко - системный васкулит, саркоидоз, волчаноподобный синдром.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - нарушения щитовидной железы (гипотиреоидит, гипертиреоидит и зоб).

Со стороны обмена веществ: нечасто - повышение глюкозы в крови и повышение липидов.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, парестезия, головная боль; нечасто - демиелинизирующие заболевания (центральная и периферическая формы), нарушения равновесия, расстройства личности.

Нарушения психики: часто - депрессия, бессонница.

Со стороны органов зрения: нечасто - нарушение зрения (помутнение), конъюнктивиты, аллергические реакции (покраснение, раздражение).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия; нечасто - застойная сердечная недостаточность (впервые выявленная или ухудшение имеющейся), аритмия, стенокардия, тромбоз (включая тромбоз глубоких вен и артерий), болезнь Рейно, гиперемия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - бронхиальная астма и сопутствующие симптомы (одышка, гиперактивность бронхов); редко - интерстициальная болезнь легких.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, диспепсия, боль в области ЖКТ, тошнота, повышение активности АЛТ, АСТ; нечасто - воспалительные заболевания ЖКТ (гастрит, колит), рефлюкс, стоматит, холелитиаз, нарушения функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция, дерматит, зуд, сыпь; нечасто - псориаз (выявленный впервые или ухудшение имеющегося заболевания, ладонно-подошвенный, пустулезный), крапивница, системный васкулит.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - переломы костей.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - заболевания мочевого пузыря; редко - заболевания почек.

Со стороны половых органов: нечасто - заболевания молочных желез, нарушения менструации.

Общие нарушения: часто - гипертермия, астения, дискомфорт в области груди.

Местные реакции: часто - эритема, крапивница, уплотнение, боль, кровоподтек, зуд, раздражение, парестезия в месте инъекции, медленное заживления в месте инъекции.

Комбинированное гипогликемическое средство для приема внутрь.

Вилдаглиптин, представитель класса стимуляторов островкового аппарата поджелудочной железы, селективно ингибирует фермент ДПП-4, улучшая гликемический контроль. Ингибирование активности ДПП-4 вызывает увеличение как базального, так и постпрандиальнго эндогенного уровня инкретиновых гормонов: глюкагоноподобного пептида 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП).

Применение вилдаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа приводит к быстрому и полному ингибированию активности ДПП-4, которое наблюдается на протяжении 24 ч.

Повышая концентрацию ГПП-1 и ГИП, вилдаглиптин вызывает увеличение чувствительности β-клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой секреции инсулина. Применение вилдаглиптина в дозах 50 мг и 100 мг в сутки у пациентов с сахарным диабетом 2 типа вызывало значительное улучшение показателей функции β-клеток.

Степень улучшения функции β-клеток зависит от степени их исходного повреждения, так у лиц без сахарного диабета (с нормальной концентрацией глюкозы в плазме крови) вилдаглиптин не стимулирует секрецию инсулина и не снижает концентрацию глюкозы. Повышая концентрацию эндогенного ГПП-1, вилдаглиптин увеличивает чувствительность α-клеток к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой регуляции секреции глюкагона. Снижение повышенной концентрации глюкагона после еды, в свою очередь, вызывает снижение инсулинорезистентности.

Увеличение соотношения инсулин/глюкагон на фоне гипергликемии, обусловленное повышением концентрации инкретиновых гормонов, вызывает уменьшение продукции глюкозы печенью как во время, так и после приема пищи, что приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме крови.

Кроме того, на фоне применения вилдаглиптина отмечалось снижение концентрации липидов в плазме крови после приема пищи, что не связано с улучшением функции островковых клеток поджелудочной железы, опосредованным влиянием вилдаглиптина на активность инкретиновых гормонов.

Известно, что повышение концентрации ГПП-1 может приводить к замедлению опорожнения желудка, однако на фоне применения вилдаглиптина подобного эффекта не наблюдается.

Метформин снижает продукцию глюкозы печенью, уменьшает всасывание глюкозы в кишечнике и снижает инсулинорезистентность за счет усиления захвата и утилизации глюкозы периферическими тканями. Метформин индуцирует внутриклеточный синтез гликогена, действуя на гликогенсинтетазу, и усиливает транспорт глюкозы некоторыми мембранными белками-переносчиками глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4). Улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, снижая концентрацию глюкозы в плазме крови как до, так и после еды. В отличие от производных сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемии ни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ни у здоровых лиц (за исключением особых случаев). Метформин не приводит к развитию гиперинсулинемии. При применении метформина секреция инсулина не меняется, в то время как концентрация инсулина в плазме крови натощак и в течение дня может снижаться.

Комбинация этих компонентов позволяет более эффективно контролировать концентрацию глюкозы крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение 24 ч.

Ингибитор ФНОα. Голимумаб – это человеческие моноклональные антитела класса IgG1κ, которые вырабатываются линией клеток мышиной гибридомы с применением технологии рекомбинантной ДНК.

Человеческие моноклональные антитела образуют высокоаффинные, стабильные комплексы "антиген-антитело" как с растворимыми, так и с трансмембранными биоактивными формами ФНОα человека, предотвращая связывание ФНОα с его рецепторами. Повышенная экспрессия ФНОα наблюдается при хронических воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, а также при спондилоартропатиях, в т.ч. псориатическом артрите и анкилозирующем спондилите. ФНОα играет важную роль в развитии воспаления и деструкции суставов, которые характерны для этих заболеваний.

Связывание ФНОα человека голимумабом приводит к ингибированию (или подавлению) экспрессии молекул адгезии, в т.ч. Е-селектина, молекулы адгезии сосудистых клеток (VCAM-1) и молекулы межклеточной адгезии (ICAM-1), на поверхности эндотелиальных клеток. Кроме того, голимумаб ингибирует индуцированную ФНОα секрецию интерлейкина (ИЛ)-6, ИЛ-8 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) человеческими эндотелиальными клетками.

In vivo лечение голимумабом значительно задерживало появление клинических симптомов у мышей с индуцированным артритом, а также значительно подавляло активность патологических процессов в суставах.

Голимумаб оказывал эффективное модулирующее действие на уровни маркеров воспаления и показатели костного метаболизма у пациентов с различными заболеваниями. В частности отмечалось снижение уровня С-реактивного белка (СРБ) по сравнению с группой плацебо. Голимумаб вызывал значительное снижение сывороточных уровней ИЛ-6, ICAM-1, матриксной металлопротеиназы-3 (ММП-3) и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) по сравнению с контролем. Кроме того, отмечалось снижение уровня ФНОα у пациентов с ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилитом и концентрации ИЛ-8 у пациентов с псориатическим артритом. Эти изменения наблюдались на 4-й неделе после введения первой дозы голимумаба и сохранялись до 24 недели. Применение голимумаба с метотрексатом или без него приводило к значительным изменениям сывороточных уровней некоторых маркеров костного метаболизма (увеличение уровней остеокальцина и N-терминального пропептида проколлагена I типа и снижение уровня дезоксипиридинолина) на 4-й неделе. Указанные изменения биомаркеров согласуются с улучшением клинического течения заболевания в виде уменьшения воспаления, увеличения роста костной ткани и подавления ее резорбции.

Прием пищи не влияет на степень и скорость всасывания вилдаглиптина в составе данной комбинации в фиксированных дозах. Значения С_max и AUC метформина в составе фиксированной комбинации при одновременном приеме с пищей снижались на 26% и 7% соответственно. Кроме того, на фоне приема пищи замедлялось всасывание метформина, что приводило к увеличению времени достижения С_max (Т_max, от 2 до 4 ч). Подобное изменение С_max и AUC на фоне приема пищи отмечалось и в случае применения метформина в отдельности, однако в последнем случае изменения были менее значительными. Влияние пищи на фармакокинетику вилдаглиптина и метформина в составе данной комбинации не отличалось от такового при приеме обоих препаратов в отдельности.

При приеме внутрь натощак вилдаглиптин быстро всасывается, а его С_max достигается через 1.75 ч после приема. При одновременном приеме с пищей скорость абсорбции вилдаглиптина снижается незначительно: отмечается уменьшение С_max на 19% и увеличение времени ее достижения до 2.5 ч. Однако прием пищи не оказывает влияния на степень всасывания и AUC. Вилдаглиптин быстро всасывается, а его абсолютная биодоступность после приема внутрь составляет 85%. С_max и AUC в терапевтическом диапазоне доз увеличиваются примерно пропорционально дозе. Степень связывания вилдаглиптина с белками плазмы крови низкая (9.3%). Препарат распределяется равномерно между плазмой и эритроцитами. Распределение вилдаглиптина происходит предположительно экстраваскулярно, после в/в введения V_ss составляет 71 л. В организме человека метаболизируется 69% дозы вилдаглиптина. Основной метаболит, LAY151 (57% дозы), фармакологически неактивен и является продуктом гидролиза циано-компонента. Около 4% дозы подвергается амидному гидролизу. В исследованиях in vivo у животных с дефицитом ДПП-4 отмечается частичное положительное влияние данного фермента на гидролиз вилдаглиптина. После приема внутрь меченного радиоактивной меткой вилдаглиптина около 85% дозы выводится почками и 15% через кишечник, почечная экскреция неизмененного вилдаглиптина составляет 23%. При в/в введении у здоровых добровольцев средний Т_1/2 достигает 2 ч, общий плазменный клиренс и почечный клиренс вилдаглиптина составляют 41 л/ч и 13 л/ч соответственно. Т_1/2 после приема внутрь составляет около 3 ч независимо от дозы.

Вилдаглиптин быстро всасывается, абсолютная биодоступность после приема внутрь составляет 85%. C_max и AUC вилдаглиптина увеличиваются приблизительно пропорционально дозе при применении в диапазоне терапевтических доз.

У пациентов c нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени AUC вилдаглиптина увеличивалась по сравнению со здоровыми добровольцами в 1.4, 1.7 и 2 раза соответственно. AUC метаболита LAY151 увеличивалась в 1.6, 3.2, и 7.3 раз, а метаболита BQS867 - в 1.4, 2.7, и 7.3 раз у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно. Ограниченные данные у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП) указывают на то, что показатели у данной группы схожи с таковыми у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени. Концентрация метаболита LAY151 у пациентов с терминальной стадией ХБП увеличивалась в 2-3 раза по сравнению с концентрацией у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени. Выведение вилдаглиптина при гемодиализе ограничено (3% при проведении процедуры длительностью более чем 3-4 ч через 4 ч после однократного приема).

Абсолютная биодоступность метформина при приеме внутрь в дозе 500 мг натощак составляла 50-60%. С_max достигается через 2.5 ч после приема. При увеличении однократной дозы препарата от 500 мг до 1500 мг, и от 850 мг до 2250 мг внутрь, отмечалось отсутствие зависимости фармакокинетических параметров от дозы. Этот эффект обусловлен не столько изменением выведения метформина, сколько замедлением его всасывания. На фоне приема пищи степень и скорость всасывания метформина также несколько снижались. Так, при однократном приеме препарата в дозе 850 мг вместе с пищей отмечалось снижение С_max примерно на 40%, AUC на 25% и увеличение Т_max на 35 мин. Клиническое значение данных фактов не установлено.

При однократном приеме внутрь в дозе 850 мг кажущийся V_d метформина составляет 654±358 л. Метформин практически не связывается с белками плазмы крови, в то время как производные сульфонилмочевины связываются с ними более чем на 90%. Метформин проникает в эритроциты (вероятно усиление этого процесса со временем). При применении метформина по стандартной схеме (стандартные доза и частота приема) C_ss в плазме крови достигается в течение 24-48 ч и, как правило, не превышает 1 мкг/мл. В ходе контролируемых клинических исследований С_max метформина в плазме крови не превышала 5 мкг/мл (даже при приеме в максимальных дозах).

При однократном в/в введении метформина здоровым добровольцам, он выводится почками в неизмененном виде. При этом препарат не метаболизируется в печени (у человека не выявлено никаких метаболитов) и не выводится с желчью.

Поскольку почечный клиренс метформина примерно в 3.5 раза превышает КК, основным путем выведения препарата является канальцевая секреция. При приеме внутрь примерно 90% всосавшейся дозы выводится почками в течение первых 24 ч; при этом Т_1/2 из крови составляет около 6.2 ч. Т_1/2 метформина из цельной крови составляет около 17.6 ч, что указывает на накопление значительной части препарата в эритроцитах.

У пациентов с нарушением функции почек (оцениваемой по КК) Т_1/2 метформина из плазмы и цельной крови увеличивается, а его почечный клиренс снижается пропорционально снижению КК.

По ограниченным данным фармакокинетических исследований у здоровых добровольцев в возрасте ≥65 лет отмечалось снижение суммарного плазменного клиренса метформина и увеличение Т_1/2 и С_max по сравнению с более молодыми добровольцами. Эти особенности фармакокинетики метформина у лиц старше 65 лет, вероятно, прежде всего, связаны с изменением функции почек, в связи с чем у пациентов старше 80 лет применение данной комбинации возможно только при нормальном КК.

После однократного п/к введения голимумаба здоровым добровольцам или пациентам с ревматоидным артритом среднее T_max в сыворотке составляло от 2 до 6 дней. После п/к введения 50 мг голимумаба здоровым добровольцам C_max составила 3.1±1.4 мкг/мл (среднее ± стандартное отклонение).

Всасывание голимумаба было сходным после однократного введения 1в дозе 00 мг п/к в область плеча, живота и бедра, а средняя абсолютная биодоступность равнялась 51%. Учитывая практически пропорциональную дозе фармакокинетику голимумаба после п/к введения, абсолютная биодоступность голимумаба в дозе дозы 50 мг должна соответствовать таковой для дозы 100 мг.

В исследованиях III фазы проводилась оценка безопасности и эффективности препарата Симпони в режиме дозирования каждые 4 недели с допустимым отклонением от графика введения в интервале от 3 до 7 сут. При введении препарата Симпони каждые 4 недели общее число доз за год составит 13, а при его применении каждый месяц – 12. Соответственно, расчетная разница экспозиции голимумаба при ежемесячном применении составляет около 8%, что соответствует рекомендациям.

У пациентов с ревматоидным артритом фармакокинетика голимумаба была пропорциональной дозе в диапазоне от 0.1 до 10.0 мг/кг после однократного в/в введения.

Распределение

После однократного в/в введения препарата средний V_d составил 115±19 мл/кг.

У пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом или анкилозирующим спондилитом, получавших п/к введение голимумаба в дозе 50 мг каждые 4 недели, C_ss в сыворотке достигались на 12 неделе. При сочетанном применении метотрексата и п/к введением голимумаба в дозе 50 мг каждые 4 недели медиана (±стандартное отклонение) минимальная C_ss составила 0.6±0.4 мкг/мл у пациентов с активным ревматоидным артритом, несмотря на терапию метотрексатом, и примерно 0.5±0.4 мкг/мл у пациентов с активным псориатическим артритом и около 0.8± 0.4 мкг/мл у пациентов с анкилозирующим спондилоартритом. У пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом или анкилозирующим спондилитом, не получавших сопутствующую терапию метотрексатом, минимальная C_ss голимумаба была примерно на 30% ниже, чем у пациентов, получавших голимумаб с метотрексатом.

Появление антител к голимумабу обычно сопровождается снижением минимальной C_ss голимумаба в сыворотке.

Выведение

Системный клиренс голимумаба составил 6.9±2.0 мл/сут/кг. T_1/2 у здоровых добровольцев и пациентов с ревматоидным артритом, псориоатическим артритом или анкилозирующим спондилитом составил 12±3 сут.

При популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с ревматоидным артритом также было показано, что сочетанное применение метотрексата может привести к снижению кажущегося клиренса голимумаба на 36%. Тем не менее, сочетанное применение НПВС, пероральных кортикостероидов или сульфасалазина не оказывали влияние на кажущийся клиренс голимумаба.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При популяционном фармакокинетическом анализе выявлена тенденция к увеличению кажущегося клиренса голимумаба при повышении массы тела. Тем не менее, анализ подгрупп пациентов, выделенных по квартилям массы тела, не показал значимого различия клинической эффективности голимумаба между группами различных доз. В связи с этим коррекция дозы препарата Симпони с учетом массы тела не требуется.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

У пациентов, получающих лечение инсулином, данная комбинация не может заменить инсулинотерапию.

Регулярно в ходе лечения препаратом рекомендуется определять биохимические показатели функции печени. При выявлении повышения активности аминотрансфераз следует провести повторное исследование с целью подтверждения результата, а затем регулярно проводить определение биохимических показателей функции печени до их нормализации. Если превышение активности АСТ или АЛТ в 3 или более раз выше ВГН подтверждено повторным исследованием, лечение рекомендуется отменить.

Лактацидоз представляет собой очень редкое, но тяжелое метаболическое осложнение, наиболее часто возникающее при резком ухудшении функции почек, а также при кардио-респираторных синдромах, сепсисе. При резком ухудшении функции почек происходит накопление метформина в организме, что способствует увеличению риска развития лактацидоза.

В случае дегидратации (например, связанной с тяжелой диареей или рвотой, лихорадкой или при уменьшении потребления жидкости) пациенту, принимающему, метформинсодержащие препараты, следует немедленно прекратить прием вышеуказанных препаратов и обратиться за медицинской помощью.

У пациентов, принимающих препараты, содержащие метформин, следует с осторожностью начинать терапию препаратами, способными резко ухудшать функцию почек (например, гипотензивные препараты, диуретики, НПВП). К другим факторам риска относятся: злоупотребление алкоголем, нарушение функции печени, неадекватно контролируемый сахарный диабет, кетоацидоз, продолжительное голодание, состояния, ассоциированные с гипоксией, а также одновременное применение лекарственных средств, способных вызывать лактацидоз. При подозрении на лактацидоз следует отменить терапию метформинсодержащими лекарственными средствами, пациента немедленно госпитализировать.

Установлено, что метформин примерно в 7% случаев вызывает бессимптомное снижение концентрации витамина B₁₂ в сыворотке крови. Подобное снижение в очень редких случаях приводит к развитию анемии. После отмены метформина и/или заместительной терапии витамином B₁₂ сывороточная концентрация витамина B₁₂ быстро нормализуется. У пациентов, получающих метформинсодержащие препараты, не реже 1 раза в год следует контролировать показатели общеклинического анализа крови. При выявлении отклонений гематологических показателей от нормы следует уточнить этиологию таких нарушений и провести соответствующее лечение. У некоторых пациентов (например, пациентов с недостаточным потреблением или нарушениями всасывания витамина B₁₂ или кальция) существует предрасположенность к снижению концентрации витамина B₁₂ в сыворотке крови. У таких пациентов определение концентрации витамина B₁₂ в сыворотке крови не реже 1 раза в 2-3 года может иметь диагностическую ценность.

Сердечно-сосудистый коллапс (шок), острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, для которых характерна гипоксемия, ассоциированы с лактатацидозом, а также могут способствовать преренальной азотемии. При возникновении вышеуказанных состояний применение метформин-содержащих препаратов следует немедленно отменить.

На время хирургических вмешательств с общей, спинальной или эпидуральной анестезией (за исключением малых операций, не связанных с ограничением потребления пищи и жидкости) применение метформинсодержащих препаратов следует отменить. Возобновление приема возможно не ранее, чем через 48 ч после вмешательства или после восстановления перорального приема пищи после получения лабораторного подтверждения стабилизации функции почек.

Как правило, гипогликемия не отмечается у пациентов, получающих терапию только данной комбинацией, однако она может возникать на фоне низкокалорийной диеты (когда интенсивная физическая нагрузка не компенсируется калорийностью пищи), либо на фоне употребления алкоголя. Развитие гипогликемии наиболее вероятно у пожилых, ослабленных или истощенных пациентов, а также на фоне гипопитуитаризма, надпочечниковой недостаточности или алкогольной интоксикации. У пожилых пациентов и у лиц, получающих бета-адреноблокаторы, диагностика гипогликемии может быть затруднена.

При стрессе (лихорадке, травме, инфекции, хирургическом вмешательстве и т.д.), развивающемся у пациентов, получающих гипогликемические средства по стандартной схеме, возможно резкое снижение эффективности последних на некоторое время. В данном случае может возникнуть необходимость временной отмены препарата данной комбинации и терапии инсулином. Возобновление лечения возможно после окончания острого периода.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При развитии головокружения на фоне применения препаратов, содержащих данную комбинацию, следует воздерживаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Перед началом применения голимумаба, в ходе терапии и в течение 5 месяцев после ее окончания пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития инфекций. В случае развития тяжелых инфекций или сепсиса терапия должна быть прекращена.

Не следует применять у пациентов с клинически выраженной активной инфекцией. Необходима осторожность при применении у пациентов с хронической инфекцией или рецидивирующей инфекцией в анамнезе. Пациентам рекомендуется по возможности избегать воздействия потенциальных факторов риска инфекции.

Пациенты, получающие терапию ингибиторами ФНО подвержены большему риску развития инфекционного процесса. Имеются сообщения о развитии бактериальных (включая сепсис и пневмонию), микобактериальных (туберкулеза), инвазивных грибковых и оппортунистических инфекций, в т.ч. с летальным исходом, у пациентов, получавших ингибиторы ФНО, включая голимумаб. В некоторых случаях серьезные инфекции развивались у пациентов, получавших сопутствующую терапию иммунодепрессантами, которая, как и само заболевание, предрасполагает к развитию инфекций. Пациенты с новыми случаями инфекционных заболеваний должны быть тщательно обследованы. Применение голимумаба следует прекратить в случаях тяжелых инфекций или сепсиса и назначить соответствующую антибактериальную или противогрибковую терапию вплоть до контроля инфекционного процесса.

Перед началом лечения голимумабом у пациентов, проживавших или посещавших регионы, эндемичные по инвазивным микозам, таким как гистоплазмоз, кокцидиомикоз или бластомикоз, необходимо тщательно взвешивать возможную пользу и риск лечения голимумабом.

Зарегистрированы случаи развития туберкулеза у пациентов, получающих терапию голимумабом. В большинстве случаев это были внелегочные или диссеминированные формы туберкулеза.

Перед началом лечения голимумабом необходимо оценить факторы риска туберкулеза (включая близкий контакт с больными активным туберкулезом) и исключить наличие латентного или активного туберкулеза. Лечение латентного туберкулеза следует провести перед применением голимумаба. В случае активного туберкулеза терапия голимумабом противопоказана.

У пациентов с наличием латентного туберкулеза или активного туберкулеза в анамнезе, адекватное лечение которых не может быть подтверждено, необходимо провести противотуберкулезную терапию до назначения голимумаба.

Тесты на латентный туберкулез могут оказаться ложноотрицательными, особенно у пациентов с иммунодефицитом или тяжелым заболеванием. Перед началом лечения голимумабом необходимо рассмотреть возможность лечения латентного туберкулеза при наличии у пациентов соответствующих факторов риска, несмотря на отрицательные результаты теста на латентный туберкулез. Решение о проведении противотуберкулезной терапии у таких пациентов следует принимать только после консультации фтизиатра, сопоставив риск наличия латентного туберкулеза и риск применения противотуберкулезной терапии.

У пациентов, голимумаб, необходимо контролировать признаки и симптомы активного туберкулеза во время и после лечения, в том числе у пациентов, у которых результаты тестов на латентный туберкулез были отрицательными.

Как и при лечении другими иммунодепрессантами, терапия ингибиторами ФНОα сопровождалась реактивацией вируса гепатита В у хронических носителей вируса (при положительном тесте на поверхностный антиген), в том числе с развитием летального исхода. Все пациенты перед началом терапии должны быть обследованы для исключения вирусного гепатита В. Хронические носители вируса гепатита В должны находиться под тщательным наблюдением перед началом лечения, во время лечения и в течение нескольких месяцев после прекращения лечения голимумабом.

При реактивации вирусной инфекции лечение голимумабом следует прекратить и назначить соответствующую противовирусную терапию.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении ингибиторов ФНО пациентам со злокачественными опухолями в анамнезе или при продолжении терапии в случае развития злокачественной опухоли.

В контролируемых клинических исследованиях при лечении всеми ингибиторами ФНО, включая голимумаб, случаи лимфомы регистрировали чаще у пациентов, получавших лечение ингибиторами ФНО, чем в контрольной группе. У пациентов с ревматоидным артритом и другими хроническими воспалительными заболеваниями, особенно у пациентов с высокой активностью болезни и/или пациентов, подвергаемых длительной терапии иммунодепрессантами, риск развития лимфомы выше (в несколько раз), чем в общей популяции, даже без лечения ингибиторами ФНО.

При лечении ингибиторами ФНО наблюдались случаи нарастания или развития застойной сердечной недостаточности, в т.ч. при терапии голимумабом. Голимумаб следует применять с осторожностью у пациентов с легкой сердечной недостаточностью (I-II класс по NYHA). Пациенты должны находиться под наблюдением и в случае возникновения новых или ухудшения имеющихся признаков сердечной недостаточности терапия голимумабом должна быть прекращена.

Сочетанное применение голимумаба и анакинры или абатацепта не рекомендуется.

При переводе с одного биологического препарата на другой следует продолжить наблюдение пациентов на наличие признаков инфекции.

Пациенты с развитием признаков гематологических нарушений (персистирующая лихорадка, кровоподтеки, кровотечения, бледность) должны быть немедленно обследованы. В случае выраженных гематологических нарушений терапия голимумабом должна быть прекращена.

Пациентам, получающим голимумаб, можно проводить сопутствующую вакцинацию, но не живыми вакцинами. Данные об ответе на вакцинацию, риске инфекции или возможности передачи инфекции при применении живых вакцин у пациентов, получающих голимумаб, отсутствуют. В целом имеющиеся данные свидетельствуют о том, что голимумаб не подавлял гуморальный иммунный ответ на эту вакцину.

У пациентов пожилого возраста была отмечена более высокая частота инфекций, поэтому при лечении следует соблюдать осторожность.

Специальные исследования голимумаба у пациентов с нарушением функции почек и печени не проводились. С осторожностью применять голимумаб при нарушениях функции печени и/или почек.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Голимумаб может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами в связи возможным развитием побочных реакций со стороны нервной системы и органа зрения.

Фуросемид увеличивает C_max и AUC метформина, но не влияет на его почечный клиренс. Метформин снижает C_max и AUC фуросемида и также не влияет на его почечный клиренс.

Нифедипин увеличивает всасывание, C_max и AUC метформина; кроме того, он увеличивает выведение его почками. Метформин практически не влияет на фармакокинетические параметры нифедипина.

Глибенкламид не влияет на фармакокинетические/фармакодинамические параметры метформина. Метформин, в целом, снижает C_max и AUC глибенкламида, однако величина эффекта сильно варьирует. По этой причине клиническое значение подобного взаимодействия остается неясным.

Йодсодержащие рентгенконтрастные средства: прием метформинсодержащих препаратов следует временно отменить до процедуры или на время проведения процедуры; возобновлять прием следует не ранее 48 ч после проведения процедуры, после получения лабораторного подтверждения стабилизации функции почек.

Органические катионы, например, амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм, ванкомицин и другие, выводящиеся почками путем канальцевой секреции, теоретически могут взаимодействовать с метформином, за счет конкуренции за общие системы транспорта почечных канальцев. Так, циметидин увеличивает как концентрацию метформина в плазме крови, так и его AUC на 60% и 40%, соответственно.

Другие препараты. Некоторые препараты могут оказывать неблагоприятное влияние на функцию почек, увеличивая таким образом риск развития лактацидоза, например НПВП, в т.ч. селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, (ЦОГ-2), ингибиторы АПФ, диуретики, в особенности "петлевые". У пациентов, получающих терапию метформинсодержащими препаратами при начале, а также на фоне одновременного применения вышеуказанных средств следует тщательно контролировать функцию почек.

Некоторые препараты могут вызывать гипергликемию и способствуют снижению эффективности гипогликемических средств. К подобным препаратам относятся тиазиды и другие диуретики, ГКС, фенотиазины, препараты гормонов щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид. При одновременном применении подобных препаратов или, напротив, в случае их отмены рекомендуется тщательно оценивать эффективность контроля гликемии, а также корректировать дозу метформина.

Не рекомендуется одновременный прием даназола во избежание гипергликемического действия последнего. При необходимости лечения даназолом и после прекращения приема последнего требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы крови.

Хлорпромазин при применении в больших дозах (100 мг/сут) повышает гликемию, снижая высвобождение инсулина. При лечении нейролептиками и после прекращения приема последних требуется коррекция доз компонентов комбинации под контролем концентрации глюкозы крови.

Инъекционные бета₂-симпатомиметики повышают гликемию вследствие стимуляции β₂-адренорецепторов. В этом случае необходим контроль гликемии. При необходимости рекомендуется применение инсулина.

При одновременном применении метформина с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно усиление гипогликемического действия.

Поскольку при применении метформина у пациентов с острой алкогольной интоксикацией повышается риск развития лактацидоза (в особенности, при голодании, истощении или печеночной недостаточности).