Галидор и Цефоперазон и Сульбактам

Сосудистые заболевания: заболевания периферических сосудов - болезнь Рейно, другие заболевания с акроцианозом и спазмом сосудов, а также хронические облитерирующие заболевания артерий; заболевания мозговых сосудов: в комплексной терапии острой и хронической церебральной ишемии.

Для устранения спазма внутренних органов: желудочно-кишечные заболевания - гастроэнтериты различной этиологии (особенно инфекционные), инфекционные и воспалительные колиты, функциональные заболевания толстого кишечника, тенезмы, послеоперационный метеоризм, холецистит, желчнокаменная болезнь, состояние после холецистэктомии, нарушения моторики при дискинезии сфинктера Одди, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в составе комбинированной терапии); урологические синдромы: спазмы и тенезмы мочевого пузыря, сопутствующая терапия мочекаменной болезни (в сочетании с анальгетиками при почечной колике).

Подготовка к инструментальным методам исследования в урологии (для раствора для в/в и в/м введения).

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных микроорганизмами, чувствительными к комбинации цефоперазон+сульбактам: фарингит, тонзиллит, синусит, бронхит, пневмония, бронхопневмония, эмпиема, абсцесс легких, пиелонефрит, цистит, простатит, эндометрит, гонорея, вульвовагинит; перитонит, холецистит, холангит; острый средний отит, синусит, ангина; фурункулез, абсцесс, пиодермия, лимфаденит, лимфангит; остеомиелит, инфекции суставов, сепсис, менингит.

Профилактика инфекционных осложнений после абдоминальных, гинекологических и ортопедических операций, в сердечно-сосудистой хирургии.

В/в и в/м.

У взрослых цефоперазон/сульбактам рекомендуется использовать в следующих суточных дозах:

Суточную дозу следует делить на равные части и вводить каждые 12 ч. При тяжелых или рефрактерных инфекциях суточная доза цефоперазона/сульбактама может быть увеличена до 8 г при соотношении основных компонентов 1:1 (т.е. 4 г цефоперазона).

Больным, получающим цефоперазон/сульбактам в соотношении 1:1, может потребоваться дополнительное введение цефоперазона. Дозу следует делить на равные части и. вводить каждые 12 ч.

Рекомендуемая максимальная суточная доза сульбактама составляет 4 г.

Применение при нарушении функции почек

У больных с клиренсом креатинина 15-30 мл/мин максимальная доза сульбактама составляет 1 г каждые 12 ч (максимальная суточная доза сульбактама 2 г), а у больных с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин максимальная доза сульбактама составляет 500 мг - каждые 12 ч (максимальная суточная доза сульбактама 1 г). При тяжелых инфекциях может потребоваться дополнительное введение цефоперазона.

Фармакокинетика сульбактама значительно изменяется при гемодиализе. T_1/2 цефоперазона из сыворотки крови несколько снижается во время гемодиализа. Следовательно, введение препарата следует планировать после диализа.

Применение при нарушении функции печени

Если регулярное мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона не проводится, то максимальная сугочная доза не должна превышать 2 г.

Применение у детей

У детей сульбактам/цефоперазон рекомендуется применять в следующих суточных дозах:

Дозу следует делить на равные части и вводить каждые 6-12 ч. При серьезных или рефрактерных инфекциях эти дозировки могут быть увеличены до 160 мг/кг/сут для соотношения основных компонентов 1:1. Суточную дозу делят на 2-4 равные части.

Применение у новорожденных

У новорожденных в течение первой недели жизни препарат следует вводить каждые 12 ч. Максимальная суточная доза сульбактама у детей не должна превышать 80 мг/кг/сут.

Способ приготовления растворов для парентерального применения

Внутримышечное введение

Приготовления раствора с использованием лидокаина. Для приготовления раствора для внутримышечного введения можно использовать 2% раствор лидокаина гидрохлорида, однако его нельзя применять для первоначального растворения, учитывая их несовместимость. Совместимости можно добиться путем двухэтапного приготовления раствора - первоначально порошок растворяют в стерильной воде для инъекций, а затем разводят 2% раствором лидокаина гидрохлорида. Суммарный объем растворителя составляет 6,7 мл. Конечный раствор будет содержать цефоперазон/сульбактам в соотношении 125 мг/125 мг в 1 мл 0,5% раствора лидокаина.

Внутривенное введение

Для приготовления раствора для внутривенной инфузии разводят 2 г (1 г+1 г) цефоперазона и сульбактама в начальном объеме 6.7 мл одного из следующих инфузионных растворов: 5% раствор декстрозы в воде, 5% раствор декстрозы в 0.225% растворе хлорида натрия, 5% раствор декстрозы в физиологическом растворе, 0.9% раствор натрия хлорида или стерильная вода для инъекций, а затем разводят до 20 мл тем же растворителем.

Приготовление раствора с использованием лактата Рингера

Так как лактат Рингера не пригоден для первоначального разведения, раствор готовят в два этапа: сначала используют воду для инъекций, а затем полученный раствор разводят раствором лактата Рингера до концентрации сульбактама 5 мг/мл (2 мл начального раствора разводят в 50 мл раствора лактата Рингера или 4 мл в 100 мл раствора лактата Рингера). Инфузию проводят в течение 15-60 мин.

Для внутривенной инъекциис одержимое каждого флакона следует растворить в 6.7 мл одном из растворителей, описанных выше, и вводить в течение минимум 3 минут.

Тяжелая дыхательная недостаточность, почечная недостаточность тяжелой степени, тяжелая печеночная недостаточность, декомпенсированная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, AV-блокада, пароксизмальная суправентрикулярная или острая желудочковая тахикардия, эпилепсия и другие формы спазмофилии, недавно перенесенный геморрагический инсульт, черепно-мозговая травма (в течение последних 12 мес), беременность, период лактации (грудного вскармливания), детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к бенциклану.

• повышенная чувствительность к сульбактаму, цефоперазону или другим цефалоспоринам, пенициллину и бета-лактамным антибиотикам.

С осторожностью

• тяжелые нарушения функции почек и печени, детский возраст до 3 месяцев.

Со стороны ЦНС: беспокойство, головокружение, головная боль, нарушение походки, тремор, нарушения сна, бессонница, расстройства памяти; редко - преходящее спутанное состояние сознания, эпилептиформные припадки, галлюцинации у больных пожилого возраста; в единичных случаях - симптомы очагового поражения ЦНС.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, боль в животе, чувство сытости, тошнота, рвота, снижение аппетита, диарея, повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - предсердная и желудочковая тахиаритмия (особенно при совместном введении с другими аритмогенными препаратами).

Прочие: общее недомогание, увеличение массы тела, лейкопения, аллергические реакции; редко - тромбофлебит при в/в введении.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД.

Со стороны ЖКТ: диарея, тошнота, рвота, псевдомембранозный колит.

Аллергические реакции: гиперчувствителыюсть, проявляющаяся в виде макулопапулезной сыпи и крапивницы, а также зуд, синдром Стивенса-Джонсона, анафилактический шок.

Со стороны системы кроветворения: снижение числа нейтрофилов. При длительном лечении может развиться обратимая нейтропения, снижение уровня гемоглобина и гематокрита. Наблюдается преходящая эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, гипопротромбинемия.

Лабораторные показатели: преходящее повышение печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке крови, гиперкреатининемия, гематурия. У некоторых пациентов во время лечения наблюдалась положительная проба Кумбса. При использовании раствора Бенедикта или Фелинга может наблюдаться ложно-положительная реакция на глюкозу в моче.

Местные реакции: после внутримышечной инъекции наблюдается преходящая боль и жжение в месте инъекции. При внутривенном введении с помощью катетера может развиться флебит в месте введения.

Другие: головная боль, лихорадка, боли при инъекции, озноб, васкулит.

Миотропный спазмолитик с выраженным вазодилатирующим действием. Снижает тонус и двигательную активность гладких мышц сосудов и внутренних органов. Сосудорасширяющее действие бенциклана в основном связано с его способностью блокировать кальциевые каналы, антисеротониновым действием, и в меньшей степени - с блокадой симпатических ганглиев. Бенциклан может вызывать дозозависимое подавление Na⁺-K⁺-АТФ-азы и агрегации тромбоцитов и эритроцитов, а также повышение эластичности эритроцитов. Эти эффекты наблюдаются в основном в периферических сосудах, коронарных артериях и мозговых сосудах.

Обладает спазмолитическим действием на висцеральную мускулатуру (ЖКТ, мочевыводящих путей, органов дыхания).

Вызывает некоторое повышение ЧСС. Обладает слабым седативным эффектом.

Антибактериальным компонентом цефоперазона/сульбактама является цефоперазон - цефалоспорин третьего поколения, который действует на чувствительные микроорганизмы во время их активного размножения путем угнетения биосинтеза мукопептида клеточной стенки. Сульбактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью (исключение составляют Neisseriaceae и Acinetobacter). Однако было отмечено, что он является необратимым ингибитором большинства основных β-лактамаз, которые продуцируются микроорганизмами, устойчивыми к бета-лактамным антибиотикам. Способность сульбактама предупреждать разрушение пенициллинов и цефалоспоринов устойчивыми микроорганизмами была подтверждена в исследованиях с использованием резистентных штаммов, в отношении которых сульбактам обладал выраженным синергизмом с пенициллинами и цефалоспоринами. Кроме того, сульбактам взаимодействует с некоторыми пенициллин-связывающими белками, поэтому цефоперазон/сульбактам часто оказывает более выраженное действие на чувствительные штаммы, чем один цефоперазон.

Комбинация сульбактама и цефоперазона активна в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефоперазону. Кроме того, она обладает синергизмом в отношении различных микроорганизмов, прежде всего: Haemophilus influenzae, Bacteroides spp., Staphylococcus spp., Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus.

Цефоперазон/сульбактам активен in vitro в отношении широкого спектра клинически значимых микроорганизмов.

Грамположительные микроорганизмы

Staphylococcus aureus (продуцирующий и не продуцирующий пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы A), Streptococcus agalactiae (бета-гемолитический стрептококк группы В), большинство других штаммов бета-гемолитических стрептококков, многие штаммы Streptococcus faecalis (энтерококки).

Грамотрицательные микроорганизмы

Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeri, Providencia spp., Serratia spp. (включая Serratia marcescens), Salmonella и Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa и некоторые другие Pseudomonas spp., Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica.

Анаэробные микроорганизмы

Грамотрицательные палочки (включая Bacteroides fragilis, другие Bacteroides spp. и Fusobacterium spp.), грамположительные и грамотрицательные кокки (включая Peptococcus, Peptostreptococcus и Veillonella spp.), грамположительные палочки (включая Clostridium spp., Eubacterium spp. и Lactobacillus spp.)

Следующие уровни чувствительности были установлены для цефоперазона/сульбактама. Минимальная подавляющая концентрация (МПК) в мкг/мл выраженная в концентрации цефоперазона для чувствительных микроорганизмов меньше либо равна 16, для организмов с промежуточной чувствительностью находится в интервале 17-63, а для резистентных - более 64. Зоны чувствительности при определении диско-диффузионным методом составляют: для чувствительных микроорганизмов более 21 мм; с промежуточной чувствительностью - от 16 до 20 мм, а для резистентных -более 15 мм.

После приема препарата внутрь бенциклан абсорбируется из ЖКТ быстро и почти полностью. C_max в плазме крови достигается через 2-8 ч (обычно через 3 ч) после приема внутрь. Из-за эффекта "первого прохождения" через печень биодоступность после приема внутрь составляет 25-35%. Связывание с белками плазмы составляет около 30-40%, с эритроцитами - 30%, с тромбоцитами - 10%; свободная фракция составляет 20%.

Метаболизм осуществляется в печени, в основном по двум путям: деалкилирование дает деметилированное производное, разрыв эфирной связи дает бензойную кислоту, которая в дальнейшем превращается в гиппуровую.

T_1/2 составляет 6-10 ч. Выводится преимущественно с мочой (97%) в виде неактивных метаболитов, однако также и в неизмененном виде (2-3%). Большинство метаболитов (90%) выводится в неконъюгированном виде, а небольшая часть - в конъюгированном виде (примерно 50% в виде конъюгата с глюкуроновой кислотой). Общий клиренс составляет 40 л/ч, почечный клиренс меньше 1 л/ч.

C_max сульбактама и цефоперазона после в/в введения 2 г цефоперазона/сульбактама (1 г сульбактама, 1 г цефоперазона) в течение 5 мин составили в среднем 130.2 и 236.8 мкг/мл соответственно. Это отражает более высокий объем распределения сульбактама (V_d= 18-27.6 л) по сравнению с таковым цефоперазона (V_d - 10.2-11.3 л).

Как сульбактам, так и цефоперазон хорошо распределяются в различные ткани и жидкости, включая желчь, желчный пузырь, кожу, аппендикс, фаллопиевы трубы, яичники, матку и др. Сульбактам и цефоперазон проникают через плацентарный барьер.

Данных о наличии какого-либо фармакокинетического взаимодействия между сульбактамом и цефоперазоном при введении цефоперазона/сульбактама нет. При повторном применении значимых изменений фармакокинетики обоих компонентов сульбактама/цефоперазона не отмечено. При введении препарата каждые 8-12 ч кумуляции не наблюдалось.

Приблизительно 84% дозы сульбактама и 25% дозы цефоперазона, введенных в виде комбинации -цефоперазон/сульбактам, выводится почками. Большая часть оставшейся дозы цефоперазона выводится с желчью. Цефоперазон не вытесняет билирубин из связи с белками плазмы. T_1/2 сульбактама составляет в среднем около 1 ч, цефоперазона - 1.7 ч. Сывороточная концентрация пропорциональна введенной дозе.

При нарушении функции печени

Цефоперазон активно выводится с желчью. T_1/2 цефоперазона обычно удлиняется, а экскреция препарата почками увеличивается у больных с заболеваниями печени и/или обструкцией желчных путей. Даже при тяжелом нарушении функции печени в желчи достигается терапевтическая концентрация цефоперазона, а период полувыведения увеличивается только 2-4 раза.

При нарушении функции почек

У больных с различной степенью нарушений функции почек, получавших цефоперазон/сульбактам, выявлена высокая корреляция между общим клиренсом сульбактама из организма и расчетным клиренсом креатинина. У больных терминальной почечной недостаточностью выявлено значительное удлинение периода полувыведения сульбактама (в среднем 6.9 и 9.7 ч в различных исследованиях). Гемодиализ вызывал значительные изменения T_1/2, общего клиренса и T_1/2 сульбактама.

Применение у пожилых людей

Фармакокинетика цефоперазона/сульбактама изучалась у пожилых людей с почечной недостаточностью и нарушенной функцией печени. По сравнению со здоровыми добровольцами выявлено увеличение длительности периода полувыведения, снижение клиренса к повышение объема распределения как сульбактама, так и цефоперазона. Фармакокинетика сульбактама коррелировала со степенью нарушения функции почек, а фармакокинетика цефоперазона - со степенью нарушения функции печени.

Применение у детей

В исследованиях у детей не было выявлено существенных изменений фармакокинетики компонентов цефоперазона/сульбактама по сравнению с таковыми у взрослых. Средний T_1/2 сульбактама у детей составлял от 0.91 до 1.42 ч, цефоперазона - от 1.44 до 1,88 ч.

Цефоперазон и сульбактам проникают через плацентарный барьер.

Применение данной комбинации при беременности и в период лактации возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

Применение у детей

У детей сульбактам/цефоперазон рекомендуется применять в следующих суточных дозах:

Дозу следует делить на равные части и вводить каждые 6-12 ч. При серьезных или рефрактерных инфекциях эти дозировки могут быть увеличены до 160 мг/кг/сут для соотношения основных компонентов 1:1. Суточную дозу делят на 2-4 равные части.

Применение у новорожденных

У новорожденных в течение первой недели жизни препарат следует вводить каждые 12 ч. Максимальная суточная доза сульбактама у детей не должна превышать 80 мг/кг/сут.

Не следует применять парентерально при снижении функций сердечно-сосудистой системы и/или дыхательной системы, предрасположенности к коллапсу, а также при гипертрофии предстательной железы с нарушением оттока мочи. При длительном применении рекомендуется систематическое (не реже 1 раза в 2 мес) проведение общего анализа крови и оценка функции печени.

При одновременном применении с препаратами, вызывающими гипокалиемию, сердечными гликозидами, препаратами, оказывающими угнетающее влияние на миокард, суточная доза бенциклана не должна превышать 150-200 мг.

При парентеральном применении следует менять места проведения инъекций, т.к. бенциклан способен вызывать повреждение эндотелия сосудов и тромбофлебиты.

При длительном применении бенциклана рекомендуется систематическое (не реже 1 раза в 2 мес) проведение лабораторных исследований реологических свойств крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В начале курса лечения пациенты должны соблюдать особую осторожность при вождении транспортных средств и других потенциально опасных видах деятельности.

Риск реакций гииерчувствительности, в том числе приводящих к смерти, выше у пациентов, у которых в анамнезе наблюдались реакции гиперчувствителыюсти ко многим аллергенам. При возникновении аллергической реакции необходимо отменить препарат и назначить адекватную терапию.

При серьезных анафилактических реакциях необходимо неотложное введение адреналина. Назначают кислород, внутривенно вводят глюкокортикостероиды и обеспечивают проходимость дыхательных путей, включая интубацию.

Изменения дозы могут потребоваться в случаях тяжелой обструкции желчных путей, тяжелых заболеваний печени, а также нарушения функции почек, сочетающегося с любым из указанных состояний.

У больных с нарушением функции печени и сопугствующим нарушением функции почек необходимо мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона и коррекция его дозы в случае необходимости. Если регулярное мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона в таких случаях не проводится, то его суточная доза не должна превышать 2 г. При использовании раствора Бенедикта или Феллинга может наблюдаться ложноположительная реакция на глюкозу в моче.

При одновременном использовании аминогликозидов необходимо контролировать функцию почек.

При лечении цефоперазоном в редких случаях развивался дефицит витамина К. К группе риска можно отнести пациентов, получающих неполноценное питание, страдающих мальабсорбцией (например, при муковисцидозе) и длительно находящихся на в1гутривенном искусственном питании. В таких случаях, а также у больных, получающих анти коагулянты, необходимо контролировать протромбиновое время и при наличии показаний назначать витамин К.

При длительном лечении может наблюдаться избыточный рост нечувствительных микроорганизмов. Больных необходимо тщательно наблюдать во время лечения. При длительной терапии рекомендуется периодически контролировать показатели функции внутренних органов, включая почки, печень и систему кроветворения. Это особенно важно для новорожденных, прежде всего недоношенных, и маленьких детей.

При одновременном применении усиливается угнетающее влияние на ЦНС средств для наркоза и седативных препаратов.

При одновременном применении с симпатомиметиками повышается риск развития тахиаритмии.

При одновременном применении бенциклана и препаратов, понижающих уровень калия в крови (в т.ч. диуретики, сердечные гликозиды), и хинидином возможна суммация проаритмогенных эффектов.

При одновременном применении бенциклана с препаратами наперстянки повышается риск аритмии при передозировке сердечных гликозидов.

При одновременном применении бенциклана с бета-адреноблокаторами может возникнуть необходимость подбора дозы бета-адреноблокатора из-за противоположности хронотропных эффектов (отрицательный у бета-адреноблокаторов и положительный у бенциклана).

При одновременном применении бенциклана с блокаторами кальциевых каналов и другими антигипертензивными препаратами возможно усиление их эффекта.

При одновременном применении бенциклана с лекарственными средствами, вызывающими побочные эффекты в виде спазмофилии, возможна суммация этих эффектов.

При одновременном применении бенциклана с ацетилсалициловой кислотой возможно усиление торможения агрегации тромбоцитов.

Совместим с водой д/и, 5% раствором декстрозы, 0.9% раствором натрия хлорида, 5% раствором декстрозы в 0.225% растворе натрия хлорида, 5% раствором декстрозы в 0.9% растворе натрия хлорида.

Несовместим с раствором Рингера, 2% раствором лидокаина гидрохлорида (первоначальное использование воды д/и приводит к образованию совместимой смеси); аминогликозидами (если необходима комбинированная терапия, ее проводят путем последовательной дробной в/в инфузии двух лекарственных средств, используя 2 отдельные системы для в/в переливания; в интервале между введением доз система должна быть промыта совместимым растворителем).

Употребление этанола (одновременно или в течение последующих 5 дней после окончания лечения) усиливает риск развития дисульфирамоподобной реакции ("приливы", повышенное потоотделение, головная боль, тахикардия).

Информация об острой токсичности цефоперазона натрия и сульбактама натрия у человека ограничена. Необходимо учитывать тот факт, что высокая концентрация бета-лактамных антибиотиков в спинномозговой жидкости может привести к неврологическим нарушениям, включая судороги.

Лечение: симптоматическое, эффективен гемодиализ, особенно у больных с нарушенной функцией почек.