Галоперидол и Гипосарт

Взрослые (старше 18 лет)

• лечение шизофрении или шизоаффективного расстройства;
• купирование делирия при неэффективности нефармакологических методов;
• лечение маниакальных эпизодов умеренной и тяжелой степени тяжести при биполярном расстройстве I типа;
• лечение острого психомоторного возбуждения, связанного с психотическим расстройством или маниакальными эпизодами при биполярном расстройстве I типа;
• лечение стойкой агрессии и психотических симптомов у пациентов с умеренной и тяжелой деменцией типа Альцгеймера и сосудистой деменцией, при неэффективности нефармакологических методов и при наличии риска причинения вреда себе или другим;
• лечение тиков, включая синдром Туретта, у пациентов с тяжелыми нарушениями при неэффективности педагогической терапии, психотерапии и других лекарственных средств;
• лечение хореи Гентингтона легкой и умеренной степени тяжести, когда другие лекарственные средства неэффективны или плохо переносятся.

Применение у детей

• лечение шизофрении у подростков в возрасте от 13 до 17 лет, когда другие лекарственные средства неэффективны или плохо переносятся;
• лечение стойкой выраженной агрессии у детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет, с явлениями аутизма или первазивными расстройствами развития, когда другие лекарственные средства неэффективны или плохо переносятся;
• лечение тиков, включая синдром Туретта, у детей и подростков в возрасте от 10 до 17 лет с тяжелыми нарушениями при неэффективности педагогической терапии, психотерапии и другой фармакотерапии.

• артериальная гипертензия;
• хроническая сердечная недостаточность и нарушение систолической функции левого желудочка (ФВЛЖ ≤40%) в качестве дополнительной терапии к ингибиторам АПФ или при непереносимости ингибиторов АПФ.

Для приема внутрь. Препарат следует принимать во время или после еды, запивая стаканом воды.

Доза препарата Галоперидол-Рихтер зависит от клинического ответа пациента. Как правило, это титрование дозы в острой фазе болезни и постепенное снижение дозы во время поддерживающей терапии для достижения самой низкой эффективной дозы. Более высокие дозы должны применяться только тогда, когда более низкие дозы неэффективны. Пациенты должны всегда получать минимальную эффективную дозу.

Средние дозы представлены ниже.

Взрослые

Рекомендации по дозированию препарата Галоперидол-Рихтер. таблетки, представлены в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по дозированию галоперидола у взрослых пациентов старше 18 лет

Отмена терапии

Рекомендовано постепенное снижение дозы галоперидола (см. раздел "Особые указания").

Пропуск приема препарата

Если пациент пропустил прием препарата, он должен принять следующую дозу как обычно. Не следует принимать двойную дозу.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Пожилым пациентам рекомендованы следующие начальные дозы галоперидола:

Лечение стойкой агрессии и психотических симптомов у пациентов с умеренной и тяжелой деменцией типа Альцгеймера и сосудистой деменцией, при неэффективности нефармакологических методов и при наличии риска причинения вреда себе или другим - 0.5 мг/сут.

Все остальные показания - половина минимальной дозы для взрослых.

Доза галоперидола может быть подобрана в соответствии с ответом пациента. У пожилых пациентов рекомендуется осторожное и постепенное повышение дозы.

Максимальная суточная доза у пациентов пожилого возраста составляет 5 мг.

Дозы выше 5 мг/сут можно рассматривать только у пациентов, которые переносят более высокие дозы, и только после повторной оценки индивидуального соотношения пользы и риска для пациента.

Пациенты с почечной недостаточностью. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику галоперидола не изучалось. Коррекция дозы не рекомендуется, но при лечении пациентов с почечной недостаточностью следует соблюдать осторожность. Тем не менее, пациентам с тяжелой почечной недостаточностью может потребоваться более низкая начальная доза с последующим повышением дозы с меньшим шагом и через более продолжительные интервалы, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику галоперидола не изучалось. Т.к. галоперидол подвергается активному метаболизму в печени, рекомендуется снизить начальную дозу в два раза и повышать ее с меньшим шагом и через более продолжительные интервалы, чем у пациентов с нормальной функцией печени.

Дети и подростки до 18 лет

Рекомендации по дозированию препарата Галоперидол-Рихтер. таблетки, представлены в таблице 2.

Таблица 2. Рекомендации по дозированию галоперидола у детей

Безопасность и эффективность препарата Галоперидол-Рихтер, таблетки, у детей младше указанного в показаниях возраста, не установлена. Данные для детей до 3 лет отсутствуют.

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, вне зависимости от времени приема пищи.

Артериальная гипертензия

Рекомендуемая начальная и поддерживающая доза препарата Гипосарт составляет 8 мг 1 раз/сут. При необходимости дозу можно увеличить до 16 мг 1 раз/сут. Максимальный антигипертензивный эффект достигается в течение 4 недель терапии. Максимальная суточная доза - 32 мг 1 раз/сут.

Если на фоне максимальной суточной дозы не достигается адекватный контроль АД, рекомендуется добавить к терапии тиазидный диуретик (например, гидрохлоротиазид). Это может усилить антигипертензивный эффект препарата Гипосарт.

У пациентов с риском развития артериальной гипотензии (в т.ч. пациентов со сниженным ОЦК) терапию рекомендуется начинать с дозы 4 мг.

У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени (КК 30-80 мл/мин/1.73 м²), включая пациентов, находящихся на гемодиализе, начальная доза препарата составляет 4 мг. Дозу следует титровать в зависимости от терапевтического эффекта. Клинический опыт применения препарата у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени или терминальной стадией почечной недостаточности (КК менее 15 мл/мин) ограничен.

Начальная суточная доза препарата у пациентов с заболеваниями печени легкой и средней степени тяжести составляет 4 мг. Возможно увеличение дозы при необходимости. Клинический опыт применения препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и/или холестазом отсутствует.

Хроническая сердечная недостаточность

Рекомендуемая начальная доза препарата Гипосарт составляет 4 мг 1 раз/сут. Увеличение до максимальной суточной дозы 32 мг 1 раз/сут или до максимально переносимой дозы проводится путем удвоения дозы с интервалом не менее 2 недель.

Пациентам пожилого возраста и пациентам с нарушениями функции почек или печени не требуется коррекция начальной дозы препарата.

Безопасность и эффективность применения препарата Гипосарт у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Сопутствующая терапия

Препарат Гипосарт можно одновременно применять с другими препаратами для лечения ХСН, включая ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, диуретики, сердечные гликозиды или комбинации этих лекарственных средств.

• кома различного генеза;
• дети в возрасте до 3 лет;
• беременность;
• период лактации;
• тяжелое угнетение функции ЦНС на фоне интоксикации ксенобиотиками;
• заболевания ЦНС, сопровождающиеся пирамидной или экстрапирамидной симптоматикой (в т.ч. болезнь Паркинсона);
• повышенная чувствительность к галоперидолу и/или другим производным бутирофенона или другим вспомогательным веществам препарата.

С осторожностью

Острая интоксикация алкоголем, опиоидными анальгетиками, снотворными или психотропными препаратами, угнетающими ЦНС; печеночная и почечная недостаточность; гипокалиемия; брадикардия; удлинение интервала QT (в т.ч. синдром врожденного удлинения интервала QT) или предрасположенность к этому -одновременный прием препаратов, которые могут способствовать развитию гипокалиемии; другие клинически значимые нарушения со стороны сердца (в частности, нарушения внутрисердечной проводимости, аритмии); пролактинзависимые опухоли (например, опухоли молочной железы); тяжелая артериальная гипотензия или ортостатическая дисрегуляция; эндогенная депрессия; заболевания системы кроветворения; злокачественный нейролептический синдром в анамнезе; органические заболевания головного мозга и эпилепсия; гипертиреоз.

Особая осторожность требуется у пациентов с неврологическими симптомами повреждения подкорковых структур головного мозга и пониженным порогом судорожной готовности (в анамнезе или на фоне прекращения приема алкоголя), т.к. галоперидол снижает порог судорожной активности, поэтому могут наблюдаться судороги по типу "grandmal". Пациентам с эпилепсией лечение галоперидолом должно проводиться только при условии продолжения противосудорожной терапии.

Галоперидол не следует применять при тяжелых депрессивных состояниях. При сопутствующих депрессиях и психозе галоперидол следует комбинировать с антидепрессантами.

Т.к. тироксин может способствовать росту частоты нежелательных эффектов, связанных с приемом галоперидола, пациенты с гипертиреозом не должны получать лечение галоперидолом, за исключением случаев, когда им параллельно проводится адекватная антитиреоидная терапия.

• повышенная чувствительность к кандесартану или другим компонентам препарата;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• тяжелые нарушения функции печени и/или холестаз;
• одновременное применение с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела);
• одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией.

С осторожностью: тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин), гемодиализ, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, гемодинамически значимый стеноз аортального и/или митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП), состояние после трансплантации почки, цереброваскулярные нарушения ишемического генеза и ИБС, гиперкалиемия у пациентов со сниженным ОЦК, проведение общей анестезии и хирургических вмешательств (риск развития артериальной гипотензии вследствие блокады РААС), первичный гиперальдостеронизм.

Частота нежелательных реакций основана на данных клинических или эпидемиологических исследований галоперидола и представлена в соответствии со следующей классификацией: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (определить частоту возникновения нежелательной реакции по имеющимся данным не представляется возможным).

В каждой частотной категории нежелательные реакции распределены по системноорганным классам в порядке уменьшения их значимости.

Таблица 3. Нежелательные реакции

Удлинение интервала QT на ЭКГ, желудочковые аритмии (фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия), полиморфная желудочковая тахикардия типа "пируэт" и внезапная смерть были зарегистрированы при применении галоперидола.

Класс-специфические эффекты антипсихотических препаратов

При применении антипсихотических препаратов были зарегистрированы случаи остановки сердца.

При применении антипсихотических препаратов наблюдались случаи венозной тромбоэмболии, включая тромбоэмболию легочной артерии и тромбоз глубоких вен. Их частота не установлена.

Артериальная гипертензия

Побочные эффекты в ходе клинических исследований носили умеренный и преходящий характер и были сопоставимы по частоте с группой плацебо. Общая частота возникновения неблагоприятных реакций на фоне приема кандесартана не зависела от дозы препарата и возраста пациента. Частота случаев прекращения терапии в связи с побочными эффектами была сходной при применении кандесартана (3.1%) и плацебо (3.2%).

В ходе объединенного анализа данных проведенных исследований сообщалось о следующих побочных эффектах, часто (>1/100) встречавшихся на фоне приема кандесартана. Описанные неблагоприятные реакции наблюдались с частотой хотя бы на 1% больше, чем в группе плацебо. По этому определению наиболее часто отмечали головокружение/вертиго, слабость, головную боль и респираторные инфекции.

Ниже представлены побочные эффекты, отмеченные в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении.

Частота возникновения побочных реакций представлена в следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - респираторные инфекции.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гиперкалиемия, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение/вертиго, головная боль.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - тошнота; частота неизвестна - диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - повышение активности печеночных ферментов, нарушение функции печени или гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - ангионевротический отек, кожная сыпь, крапивница, кожный зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине; очень редко - артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - нарушение функции почек, включая почечную недостаточность у предрасположенных пациентов.

Прочие: часто - слабость.

Лабораторные показатели

В целом при применении кандесартана не было отмечено клинически значимых изменений стандартных лабораторных показателей. Как и при применении других средств, влияющих или действующих на РААС, может наблюдаться небольшое снижение уровня гемоглобина.

Наблюдалось увеличение концентрации креатинина и мочевины, увеличение содержания калия и уменьшение содержания натрия. Повышение активности АЛТ было отмечено несколько чаще при применении кандесартана в сравнении с плацебо (1.3% против 0.5%). При применении кандесартана обычно не требуется регулярного контроля лабораторных показателей. Однако у пациентов с нарушением функции почек рекомендуется периодически контролировать содержание калия и креатинина в сыворотке крови.

Хроническая сердечная недостаточность

Побочные реакции, выявленные на фоне применения кандесартана у пациентов с сердечной недостаточностью, соответствовали фармакологическим свойствам препарата и зависели от состояния пациента. В ходе клинических исследований CHARM проводилось сравнение кандесартана в дозах до 32 мг (n=3803) с плацебо (n=3796), 21% пациентов из группы, получавшей кандесартан, и 16.1% пациентов из группы, получавшей плацебо, прекратили лечение из-за возникновения побочных реакций. Наиболее часто встречавшимися побочными эффектами были гиперкалиемия, выраженное снижение АД и нарушение функции почек. Эти явления были более частыми у пациентов старше 70 лет, у пациентов с сахарным диабетом или получающих другие препараты, влияющие на РААС, в частности, ингибиторы АПФ и/или спиронолактон.

Ниже представлены побочные эффекты, отмеченные в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперкалиемия; очень редко - гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: очень редко - головокружение, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - тошнота; частота неизвестна - диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - повышение активности печеночных ферментов, нарушение функции печени или гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - ангионевротический отек, кожная сыпь, крапивница, кожный зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - боль в спине, артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек, включая почечную недостаточность у пациентов с предрасположенностью.

Прочие: очень редко - слабость.

Лабораторные показатели: повышение концентрации креатинина и мочевины, повышение содержания калия. Рекомендуется контролировать концентрацию креатинина и содержание калия в сыворотке крови.

Антипсихотическое средство (нейролептик), производное бутирофенона. Оказывает выраженное антипсихотическое действие, обусловленное блокадой деполяризации или уменьшением степени возбуждения допаминовых нейронов (снижение высвобождения) и блокадой постсинаптических допаминовых D₂-рецепторов в мезолимбических и мезокортикальных структурах головного мозга.

Оказывает умеренное седативное действие, обусловленное блокадой α-адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга; выраженное противорвотное действие, обусловленное блокадой допаминовых D₂-рецепторов триггерной зоны рвотного центра; гипотермическое действие и галакторея, обусловленная блокадой допаминовых рецепторов гипоталамуса.

Длительный прием сопровождается изменением эндокринного статуса, в передней доле гипофиза повышается продукция пролактина и снижается продукция гонадотропных гормонов.

Блокада допаминовых рецепторов в допаминовых путях черно-полосатой субстанции способствует развитию экстрапирамидных двигательных реакций; блокада допаминовых рецепторов в тубероинфундибулярной системе вызывает уменьшение высвобождения СТГ.

Практически не оказывает холиноблокирующего действия.

Устраняет стойкие изменения личности, бред, галлюцинации, мании, усиливает интерес к окружающему. Эффективен у пациентов, резистентных к другим нейролептикам. Оказывает некоторое активирующее действие. У гиперактивных детей устраняет избыточную двигательную активность, поведенческие расстройства (импульсивность, затрудненную концентрацию внимания, агрессивность).

В отличие от галоперидола, галоперидола деканоат характеризуется пролонгированным действием.

Антагонист рецепторов ангиотензина II. Ангиотензин II - основной фермент РААС, принимающий участие в патогенезе артериальной гипертензии, сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых заболеваний.

Кандесартан является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II, подтипа 1 (AT₁-рецепторов). Не проявляет свойств агониста (не влияет на АПФ и не приводит к накоплению брадикинина или субстанции Р, не связывается с рецепторами других гормонов, не влияет на состояние ионных каналов, участвующих в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы). В результате блокирования AT₁-рецепторов ангиотензина II происходит компенсаторное дозозависимое повышение активности ренина, концентрации ангиотензина I, ангиотензина II и снижение концентрации альдостерона в плазме крови.

Артериальная гипертензия

Прием кандесартана внутрь обеспечивает дозозависимое, плавное снижение АД за счет уменьшения ОПСС без рефлекторного увеличения ЧСС. Нет данных о развитии выраженной артериальной гипотензии после приема первой дозы или о развитии синдрома отмены после прекращения терапии.

Начало антигипертензивного действия после приема первой дозы препарата обычно развивается в течение 2 ч, длительность эффекта - 24 ч. На фоне продолжающейся терапии кандесартаном в фиксированной дозе максимальное снижение АД обычно достигается в течение 4 недель и сохраняется на протяжении всего лечения. Добавление тиазидного диуретика гидрохлоротиазида к кандесартану усиливает его антигипертензивный эффект.

Возраст и пол пациента не влияют на эффективность препарата. Кандесартан увеличивает почечный кровоток и не изменяет или повышает скорость клубочковой фильтрации, тогда как почечное сосудистое сопротивление и фильтрационная фракция снижаются.

Кандесартан оказывает менее выраженный антигипертензивный эффект у пациентов негроидной расы (популяция с преимущественно низкой активностью ренина в плазме крови).

Отсутствуют данные о влиянии кандесартана на прогрессирование диабетической нефропатии. У пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа кандесартан не оказывает негативного влияния на концентрацию глюкозы в крови и липидный профиль.

Сердечная недостаточность

Терапия кандесартаном уменьшает показатель смертности и частоту госпитализации у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) вне зависимости от возраста, пола и сопутствующей терапии, приводит к уменьшению функционального класса ХСН по классификации NYHA.

Кандесартан эффективен у пациентов, принимающих одновременно бета-адреноблокаторы в сочетании с ингибиторами АПФ; при этом эффективность его не зависит от дозы ингибитора АПФ. У пациентов с ХСН и сниженной систолической функцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) менее 40%) кандесартан уменьшает ОПСС и давление заклинивания в легочных капиллярах.

Всасывание

Абсорбция галоперидола после приема таблетки внутрь составляет в среднем 60-70%. При приеме внутрь C_max в плазме крови достигаются через 2-6 ч. Отмечается выраженная межиндивидуальная изменчивость концентраций галоперидола в плазме крови. Равновесное состояние достигается в течение 1 недели от начала терапии.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет в среднем от 88 до 92%. Степень связывания с белками плазмы крови характеризуется высокой межиндивидуальной изменчивостью. Галоперидол быстро распределяется по разным тканям и органам, о чем свидетельствует большой V_d. Галоперидол легко проникает через гистогематические барьеры, включая ГЭБ. Он также проникает через плаценту и в грудное молоко.

Метаболизм

Галоперидол подвергается активному метаболизму в печени. Основными путями метаболизма галоперидола в организме человека являются глюкуронирование, восстановление до кетонов, окислительное N-деалкилирование и образование метаболитов пиридиния. Считается, что метаболиты галоперидола не вносят существенного вклада в его активность; тем не менее, около 23% препарата метаболизируется путем восстановления, и обратный переход восстановленного метаболита галоперидола в первоначальное соединение полностью исключить нельзя. В метаболизме галоперидола участвуют изоферменты цитохрома Р450 CYP3A4 и CYP2D6. Ингибирование или индукция изофермента CYP3A4 или ингибирование изофермента CYP2D6 может повлиять на метаболизм галоперидола. Снижение активности изофермента CYP2D6 может привести к повышению концентрации галоперидола в плазме крови.

Выведение

После приема внутрь конечный T_1/2 галоперидола составляет в среднем 24 ч (средний диапазон от 15 до 37 ч). Кажущийся клиренс галоперидола после внесосудистого введения колеблется от 0.9 до 1.5 л/ч/кг и снижен у медленных метаболизаторов по изоферменту CYP2D6. Снижение активности изофермента CYP2D6 может привести к повышению концентрации галоперидола в плазме крови. Межиндивидуальная вариабельность (коэффициент вариации, %) клиренса галоперидола у пациентов с шизофренией в популяционном фармакокинетическом анализе составила 44%. Галоперидол выводится в виде метаболитов через кишечник и почками (менее 3% дозы галоперидола выводится в неизмененном виде). Галоперидол проникает в грудное молоко.

Линейность/нелинейность

Существует линейная зависимость между дозой галоперидола и концентрацией в плазме крови у взрослых.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Концентрации галоперидола в плазме крови у пациентов пожилого возраста были выше, чем у более молодых взрослых пациентов при применении такой же дозы. Результаты небольших клинических исследований указывают на сниженный клиренс и более продолжительный T_1/2 галоперидола у пациентов пожилого возраста. Результаты находятся в пределе диапазона наблюдаемых колебаний фармакокинетических показателей галоперидола. При применении галоперидола у пациентов пожилого возраста рекомендуется коррекция дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику галоперидола не изучалось. Около трети принятой дозы галоперидола выводится почками, главным образом, в виде метаболитов. Несмотря на то, что нарушение функции почек не должно влиять на выведение галоперидола в клинически значимой степени, рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью, особенно при тяжелой почечной недостаточности, в связи с длительным T_1/2 галоперидола и его восстановленного метаболита и возможностью накопления.

Ввиду большого V_d галоперидола и высокой степени связывания с белками плазмы крови, с помощью диализа можно удалить крайне незначительное количество препарата.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику галоперидола не изучалось. Тем не менее, печеночная недостаточность может оказывать существенное влияние на фармакокинетику галоперидола, т. к. он активно метаболизируется в печени. Следовательно, рекомендуется снижение дозы и соблюдение мер предосторожности при лечении пациентов с печеночной недостаточностью.

Дети. Ограниченные данные о концентрации в плазме крови были зафиксированы в педиатрических исследованиях, в которых приняли участие 78 пациентов с различными заболеваниями (шизофрения, психотическое состояние, синдром Туретта, аутизм), получавшие галоперидол в дозах до 30 мг/сут максимально. В этих исследованиях в основном участвовали дети и подростки в возрасте от 2 до 17 лет. Концентрации в плазме крови, измеренные в различные временные точки и после терапии различной продолжительности, либо не определялись, либо доходили до 44.3 нг/мл максимум. Отмечается выраженная межиндивидуальная изменчивость концентрации галоперидола в плазме крови, как и у взрослых. Была отмечена тенденция к укорочению периода полувыведения у детей по сравнению с таковым у взрослых.

В двух исследованиях у детей, получавших терапию галоперидолом при лечении тиков и синдрома Туретта, ответ на терапию отмечался на фоне концентрации препарата в плазме крови от 1 до 4 нг/мл.

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость

Терапевтические концентрации. На основании опубликованных данных многочисленных клинических исследований терапевтический эффект у большинства пациентов с острой или хронической формами шизофрении достигается при концентрациях галоперидола в плазме крови от 1 до 10 нг/мл. Некоторым пациентам могут потребоваться более высокие концентрации вследствие высокой межиндивидуальной изменчивости фармакокинетических показателей галоперидола.

У пациентов с первым приступом шизофрении терапевтический ответ может быть достигнут при концентрациях от 0.6 до 3.2 нг/мл, как показывает оценка доли связанных D₂-рецепторов при условии, что 60-80% занятых D₂-рецепторов лучше всего обеспечивают достижение терапевтического ответа при минимальных экстрапирамидных симптомах. В среднем, концентрации в данном диапазоне можно достичь при дозах галоперидола от 1 до 4 мг/сут.

В связи с высокой межиндивидуальной изменчивостью фармакокинетических показателей галоперидола и зависимостью эффекта от концентрации рекомендуется подбирать индивидуальную дозу галоперидола исходя из реакции пациента на лечение, с учетом того, что на развитие половины максимального ответа на лечение требуется 5 дней. В отдельных случаях может быть целесообразным измерение концентрации галоперидола в крови.

Влияние на сердечно-сосудистую систему. Риск удлинения интервала QTc возрастает с увеличением дозы и концентрации галоперидола в плазме крови.

Экстрапирамидные симптомы. Экстрапирамидные симптомы могут развиваться при применении галоперидола в терапевтическом диапазоне, хотя их частота, как правило, возрастает при применении в дозах, соответствующих концентрациям выше терапевтических.

Кандесартана цилексетил является пролекарством. Кандесартана цилексетил после приема внутрь быстро превращается в активное вещество - кандесартан, посредством эфирного гидролиза. При всасывании из пищеварительного тракта прочно связывается с AT₁-рецепторами и медленно диссоциирует, не имеет свойств агониста.

Всасывание и распределение

Абсолютная биодоступность кандесартана после приема внутрь составляет примерно 40%. Относительная биодоступность составляет примерно 34%. C_max в сыворотке крови достигается через 3-4 ч после приема внутрь. Концентрация в плазме крови возрастает линейно при увеличении дозы в терапевтическом интервале (до 32 мг).

Степень связывания с белками плазмы крови высокая (более 99%). V_d кандесартана составляет 0.13 л/кг. Не кумулирует. Фармакокинетические параметры кандесартана не зависят от возраста, пола пациента и от времени приема пищи.

Метаболизм и выведение

Кандесартан в основном выводится из организма почками и через кишечник в неизмененном виде. Незначительно метаболизируется в печени (20-30%) при участии CYP2C9 с образованием неактивного производного.

Т_1/2 кандесартана составляет примерно 9 ч. Общий клиренс - около 0.37 мл/мин/кг, при этом почечный клиренс препарата - 0.19 мл/мин/кг. После приема внутрь ¹⁴С-меченого кандесартана цилексетила 26% дозы выводилось почками в форме кандесартана и 7% - в форме неактивного метаболита, в то же время 56% дозы выводится через кишечник с желчью в форме кандесартана и 10% - в форме неактивного метаболита. После однократного приема внутрь в течение 72 ч выводится более 90% дозы.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) С_max и AUC кандесартана увеличиваются по сравнению с пациентами молодого возраста примерно на 50% и 80%, соответственно. Однако реакция со стороны АД и возможные побочные эффекты при применении кандесартана не зависят от возраста пациентов.

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек С_max и AUC кандесартана увеличиваются примерно на 50% и 70%, соответственно, при этом Т_1/2 не изменяется по сравнению с пациентами с сохранной функцией почек. Фармакокинетика у пациентов, находящихся на гемодиализе, аналогична таковой у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек С_max и AUC увеличиваются на 50% и 110% соответственно, а Т_1/2 препарата увеличивается в 2 раза.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени среднее значение AUC кандесартана увеличивается примерно на 20% в одном исследовании и 80% - в другом исследовании. Нет опыта применения у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

Беременность

Данные о применении у небольшого числа беременных женщин (более 400 случаев беременности с известным исходом) не подтверждают наличия тератогенного действия, фетотоксичности или неонатальной токсичности галоперидола. Тем не менее, описаны отдельные случаи врожденных дефектов развития на фоне применения галоперидола в сочетании с другими лекарственными препаратами во время беременности. В исследованиях на животных установлено токсическое действие на репродуктивную функцию. В качестве меры предосторожности следует избегать применения препарата Галоперидол деканоат во время беременности.

У новорожденных, подвергавшихся воздействию антипсихотических препаратов (в т.ч. галоперидола) в течение III триместра беременности, существует риск развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные расстройства и/или синдром отмены, которые могут различаться по степени тяжести и продолжительности после родов. У них отмечались возбуждение, гипертонус, гипотонус, тремор, сонливость, дыхательная недостаточность и нарушение вскармливания. Следовательно, рекомендуется тщательное наблюдение за новорожденными.

Период грудного вскармливания

Галоперидол проникает в грудное молоко. Галоперидол в небольших количествах выявляется в плазме крови и моче новорожденных, получавших грудное молоко матерей, принимавших галоперидол. Информации о влиянии галоперидола на организм младенцев, находящихся на грудном вскармливании, недостаточно. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении терапии препаратом Галоперидол деканоат необходимо принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения для женщины.

Фертильность

Галоперидол повышает концентрацию пролактина. Гиперпролактинемия может подавлять синтез гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) в гипоталамусе, что приводит к снижению секреции гонадотропинов в гипофизе. Это вызывает нарушение репродуктивной функции в результате торможения синтеза половых гормонов у мужчин и женщин.

Препарат Гипосарт противопоказан к применению при беременности, т.к. он оказывает прямое воздействие на РААС и может вызывать нарушения развития плода (в особенности во II и III триместрах беременности) или оказывать негативное влияние на новорожденного, вплоть до летального исхода, если препарат применялся при беременности.

Известно, что терапия антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) может вызывать нарушения развития плода (нарушение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации костей черепа) и развитие осложнений у новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). При установлении факта беременности препарат Гипосарт необходимо отменить как можно быстрее.

При планировании беременности необходимо перевести пациентку на адекватную альтернативную терапию.

Неизвестно, выделяется ли кандесартан с грудным молоком, но известно, что он проникает в молоко лактирующих крыс.

Во время лечения препаратом Гипосарт грудное вскармливание необходимо прекратить. Новорожденные, матери которых принимали при беременности Гипосарт, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением из-за вероятности развития артериальной гипотензии.

Противопоказан в детском возрасте до 3-х лет.

Парентеральный способ введения Галоперидола у детей должен проводиться под тщательным контролем врача, при достижении терапевтического эффекта следует перейти на прием препарата внутрь.

Повышение смертности у пациентов пожилого возраста с деменцией

У пациентов с психическими расстройствами, принимающих антипсихотические препараты, в т.ч. галоперидол, зарегистрированы редкие случаи внезапной смерти (см. раздел "Побочное действие").

У пациентов пожилого возраста с психозом на фоне деменции, получающих антипсихотические препараты, отмечается повышенный риск смерти. Анализ 17 плацебо-контролируемых исследований (анализ первых 10 недель терапии), в основном, с участием пациентов, принимавших атипичные антипсихотические препараты, показал, что риск смерти у пациентов, получавших лечение, в 1.6-1.7 раза выше риска смерти у пациентов, принимавших плацебо. В ходе 10-недельного контролируемого исследования смертность у пациентов, получавших антипсихотические препараты, составила около 4.5% по сравнению с 2.6% в группе плацебо. Хотя причины смерти были различны, большинство летальных исходов имели сердечно-сосудистую (например, сердечная недостаточность, внезапная смерть) или инфекционную (например, пневмония) природу. Наблюдательные исследования дают основания полагать, что применение галоперидола у пациентов пожилого возраста также связано с повышенной смертностью. Эта связь может быть более выражена при применении галоперидола, чем атипичных антипсихотических препаратов, отчетливее всего проявляется в первые 30 дней после начала лечения и сохраняется не менее 6 месяцев. В какой степени данная связь обусловлена лекарственным препаратом, а в какой сопутствующими заболеваниями и другими характеристиками пациентов, пока не установлено.

Препарат Галоперидол-Рихтер, раствор для в/м введения, не предназначен для лечения нарушений поведения, связанных с деменцией.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

При применении галоперидола, помимо внезапной смерти, были зарегистрированы удлинение интервала QTc и/или желудочковые аритмии (см. разделы "Противопоказания" и "Побочное действие"). Риск этих явлений возрастает при применении препарата в высоких дозах, при высоких концентрациях галоперидола в плазме крови, у предрасположенных пациентов или при парентеральном применении, в особенности, при в/в введении.

Препарат Галоперидол-Рихтер, раствор для в/м введения, предназначен только для в/м инъекций. Тем не менее, при введении в/в, необходим постоянный контроль ЭКГ для выявления удлинения интервала QTc и желудочковых аритмий.

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении у пациентов с брадикардией, заболеваниями сердца, удлинением интервала QTc в семейном анамнезе или при употреблении алкоголя в больших дозах в анамнезе. Также осторожность необходима при лечении пациентов с потенциально высокими концентрациями галоперидола в плазме крови (см. раздел "Особые указания", подраздел "Медленные метаболизаторы по изоферменту CYP2D6").

До начала лечения рекомендуется провести контрольЭКГ. Во время лечения следует оценить необходимость мониторирования ЭКГ с целью выявления удлинения интервала QTc и желудочковых аритмий у всех пациентов. Постоянный контроль ЭКГ необходим при повторном в/м введении препарата. У пациентов, которым препарат Галоперидол-Рихтер, раствор для в/м введения, был назначен для профилактики или лечения послеоперационной тошноты и рвоты, постоянный контроль ЭКГ рекомендуется проводить в течение 6 ч после инъекции.

Рекомендуется снизить дозу при удлинении интервала QTc во время лечения, и если QTc превышает 500 мс, галоперидол должен быть отменен.

Нарушения электролитного баланса, такие как гипокалиемия и гипомагниемия, повышают риск развития желудочковых аритмий и должны быть компенсированы до начала лечения галоперидолом. Рекомендуется предварительный и периодический контроль содержания электролитов в плазме крови.

Также были зарегистрированы тахикардия и артериальная гипотензия (в т.ч. ортостатическая гипотензия) (см. раздел "Побочное действие"). При назначении галоперидола пациентам с артериальной гипотензией или ортостатической гипотензией рекомендуется соблюдать осторожность.

Цереброваскулярные события

В рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях отмечалось повышение риска цереброваскулярных нежелательных явлений при применении некоторых атипичных антипсихотических препаратов у пациентов с деменцией приблизительно в 3 раза. В наблюдательных исследованиях, в которых сравнивалась частота инсульта у пожилых пациентов, получавших какой-либо антипсихотический препарат, и пациентов, не принимавших такие лекарственные препараты, выявлена повышенная частота инсульта в первой группе пациентов. Эта частота может быть выше при применении всех бутирофенонов, включая галоперидол. Механизм повышения риска не установлен. Нельзя исключить повышение риска и у других групп пациентов. Препарат Галоперидол-Рихтер следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска инсульта.

Злокачественный нейролептический синдром

При применении галоперидола может развиться злокачественный нейролептический синдром - редкая реакция по типу идиосинкразии, характеризующейся гипертермией, генерализованной мышечной ригидностью, вегетативной лабильностью, нарушением сознания и повышением активности КФК в сыворотке крови. Ранним признаком данного синдрома часто является гипертермия. Необходимо незамедлительно прервать лечение антипсихотическими препаратами и, в условиях тщательного наблюдения, начать соответствующую поддерживающую терапию.

Поздняя дискинезия

Поздняя дискинезия может возникать у некоторых пациентов при длительном применении или отмене лекарственного препарата. Синдром проявляется, главным образом, ритмичными непроизвольными движениями мышц языка, лица, губ или челюсти. У некоторых пациентов проявления могут носить постоянный характер. Синдром может быть маскирован при возобновлении лечения, при повышении дозы или при переходе на лечение другим антипсихотическим препаратом. При появлении признаков и симптомов поздней дискинезии необходимо рассмотреть возможность отмены всех антипсихотических препаратов, включая препарат Галоперидол-Рихтер.

Экстрапирамидные симптомы

Могут наблюдаться экстрапирамидные симптомы (например, тремор, ригидность мышц, гиперсаливация, брадикинезия, акатизия, острая мышечная дистония). При применении галоперидола может развиться акатизия, характеризующаяся субъективно неприятным или тревожным беспокойством и потребностью все время быть в движении, часто сопровождающимися невозможностью сидеть или стоять спокойно. Наиболее вероятно развитие акатизии в течение первых нескольких недель лечения. Для пациентов с такими симптомами повышение дозы может представлять опасность.

Острая мышечная дистония может возникнуть в течение первых нескольких дней лечения препаратом Галоперидол-Рихтер, но также может появиться и в более поздние сроки или после повышения дозы. Симптомы мышечной дистонии: кривошея, гримасничанье, спазм жевательной мускулатуры (тризм), высовывание языка и необычные движения глаз, включая окулогирный криз. У пациентов мужского пола и лиц более молодого возраста риск развития таких реакций выше. При развитии острой мышечной дистонии следует прекратить применение препарата.

При необходимости купирования экстрапирамидных симптомов можно применять противопаркинсонические препараты антихолинергического действия, однако их применение в качестве профилактической меры не рекомендуется. Если требуется одновременное лечение противопаркинсоническим препаратом, а он выводится быстрее, чем галоперидол, то его прием следует продолжить и после отмены препарата Галоперидол-Рихтер, чтобы избежать развития или обострения экстрапирамидных симптомов. При одновременном применении антихолинергических препаратов, в т.ч. противопаркинсонических препаратов, с препаратом Галоперидол-Рихтер необходимо помнить о возможности повышения внутриглазного давления.

Судороги/припадки

Сообщалось, что галоперидол может вызывать судороги. При лечении пациентов с эпилепсией и в состояниях, предрасполагающих к развитию судорог (например, алкогольный абстинентный синдром, травма головного мозга), следует соблюдать осторожность.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Поскольку галоперидол метаболизируется в печени, рекомендуется снижение дозы и соблюдение мер предосторожности при лечении пациентов с печеночной недостаточностью (см. разделы "Режим дозирования" и "Фармакокинетика"). Известны отдельные случаи нарушения функции печени или гепатита, чаще всего холестатического (см. раздел "Побочное действие").

Нарушения со стороны эндокринной системы

Тироксин может усилить токсичность галоперидола. Антипсихотические препараты у пациентов с гипертиреозом должны применяться с осторожностью и только в сочетании с терапией, направленной на достижение эутиреоидного состояния.

К гормональным эффектам антипсихотических препаратов относится гиперпролактинемия, которая может вызвать галакторею, гинекомастию и олигоменорею или аменорею (см. раздел "Побочное действие"). Исследования культур тканей показывают, что пролактин может стимулировать рост клеток опухолей молочной железы у человека. Хотя четкой связи между применением антипсихотических препаратов и раком молочной железы у человека в клинических и эпидемиологических исследованиях не выявлено, рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с соответствующим медицинским анамнезом. У пациентов с исходной гиперпролактинемией и у пациентов с возможными пролактинзависимыми опухолями препарат Галоперидол-Рихтер следует применять с осторожностью.

При применении галоперидола отмечались гипогликемия и синдром неадекватной секреции АДГ (см. раздел "Побочное действие").

Венозная тромбоэмболия

При применении антипсихотических препаратов были зарегистрированы случаи ВТЭ. Т.к. у пациентов, принимающих антипсихотические препараты, часто наблюдаются приобретенные факторы риска ВТЭ, необходимо выявить все возможные факторы риска ВТЭ до начала и во время лечения препаратом Галоперидол-Рихтер и предпринять соответствующие профилактические меры.

Ответ на лечение и отмена препарата

При шизофрении ответ на лечение антипсихотическими препаратами может быть отсроченным. В случае отмены антипсихотических препаратов, симптомы, связанные с основным заболеванием, могут не возобновляться и не проявляться в течение нескольких недель или месяцев.

Были очень редкие сообщения об острых симптомах отмены (включая тошноту, рвоту и бессонницу), возникших после резкой отмены высоких доз антипсихотических препаратов. Рекомендуется постепенное снижение дозы в качестве меры предосторожности.

Пациенты с депрессией

Не рекомендуется применять препарат Галоперидол-Рихтер в качестве монотерапии у пациентов с преобладанием симптомов депрессии. Препарат можно комбинировать с антидепрессантами для лечения состояний, которые характеризуются сочетанием депрессии и психоза (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Смена мании депрессией

Существует риск смены мании депрессией у пациентов, получающих лечение по поводу маниакальных эпизодов биполярного расстройства. Тщательное наблюдение за пациентами на предмет развития депрессии с сопутствующими рисками, такими как суицидальное поведение, крайне важно для предотвращения развития подобных состояний.

Медленные метаболизаторы по изоферменту CYP2D6

У пациентов, которые являются медленными метаболизаторами по изоферменту цитохрома P450 CYP2D6 и которые одновременно принимают ингибиторы CYP3A4, препарат Галоперидол-Рихтер следует применять с осторожностью.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Галоперидол-Рихтер оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Может наблюдаться седативный эффект или нарушение концентрации внимания в той или иной степени, особенно при применении высоких доз и в начале терапии. Данные эффекты усиливаются алкоголем. Пациентам следует рекомендовать воздержаться от управления транспортными средствами и не предпринимать действий, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, во время лечения препаратом Галоперидол-Рихтер.

Этнические особенности

Антигипертензивный эффект кандесартана у пациентов негроидной расы менее выражен по сравнению с пациентами других рас, в связи с чем чаще требуется увеличение дозы препарата Гипосарт, а также сочетание с другими гипотензивными средствами.

Нарушение функции почек

Опыт применения препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или находящихся в терминальной стадии почечной недостаточности (КК менее 15 мл/мин) ограничен. У таких пациентов необходим тщательный подбор дозы препарата Гипосарт под строгим контролем АД.

У пациентов с ХСН, особенно в возрасте старше 75 лет, и у пациентов с нарушениями функции почек необходимо периодически контролировать функцию почек. В период подбора дозы препарата Гипосарт рекомендуется контролировать концентрацию креатинина и калия в сыворотке крови.

Комбинированная терапия с ингибитором АПФ при ХСН

При применении препарата Гипосарт в комбинации с ингибитором АПФ может возрастать риск развития побочных эффектов: нарушение функции почек и гиперкалиемия. В этих случаях необходимо тщательное наблюдение и контроль соответствующих лабораторных показателей.

Гемодиализ

Во время проведения гемодиализа АД может быть особенно чувствительно к блокаде AT₁-рецепторов в результате уменьшения ОЦК и активации РААС. Поэтому пациентам, находящимся на гемодиализе, необходим контроль АД и индивидуальный подбор дозы препарата Гипосарт.

Стеноз почечной артерии

Препараты, оказывающие влияние на РААС, например, ингибиторы АПФ, могут вызывать гиперурикемию и гиперкреатининемию у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки. Аналогичный эффект может развиться при применении АРА II.

Трансплантация почки

Опыт применения препарата у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует.

Артериальная гипотензия

У пациентов с ХСН, получающих препарат Гипосарт, может развиться артериальная гипотензия. Также возможно развитие артериальной гипотензии у пациентов со сниженным ОЦК, например, получающих диуретики в высоких дозах. В начале терапии необходимо соблюдать осторожность и при необходимости компенсировать ОЦК.

Общая анестезия/хирургические вмешательства

При проведении хирургических вмешательств под общей анестезией у пациентов, принимающих АРА II, может развиться артериальная гипотензия вследствие блокады РААС. Очень редко артериальная гипотензия может быть выраженной и потребовать в/в введения жидкости и/или вазопрессоров.

Стеноз аортального и/или митрального клапанов, ГОКМП

Препарат Гипосарт необходимо с осторожностью применять у пациентов с гемодинамически значимым стенозом аортального и/или митрального клапанов или с ГОКМП.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом резистентны к антигипертензивным препаратам, влияющим на РААС, поэтому таким пациентам применение препарата Гипосарт не рекомендуется.

Гиперкалиемия

Одновременное применение препарата Гипосарт и калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, заменителей соли, содержащих калий, или других средств, способных повышать концентрацию калия в сыворотке (например, гепарин), может привести к развитию гиперкалиемии у пациентов с артериальной гипертензией.

Гиперкалиемия может развиться и у пациентов с ХСН, принимающих Гипосарт. На фоне терапии препаратом Гипосарт у пациентов с ХСН рекомендуется проводить периодический контроль концентрации калия в сыворотке крови, особенно при одновременном применении ингибиторов АПФ и калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид).

Общие

Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек преимущественно зависят от активности РААС (например, пациенты с тяжелой декомпенсированной ХСН или сопутствующим заболеванием почек, в т.ч. односторонний стеноз почечной артерии), терапия другими препаратами, влияющими на РААС, может сопровождаться развитием артериальной гипотензии, азотемией, олигурией и реже - острой почечной недостаточностью. Это нельзя исключить и для антагонистов рецепторов ангиотензина II. Чрезмерное снижение АД у пациентов с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями ишемического генеза может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Двойная блокада РААС при применении препаратов, содержащих алискирен

Не рекомендуется двойная блокада РААС путем одновременного применения кандесартана и алискирена, ввиду увеличения риска развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек.

Одновременное применение АРА II с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение АРА II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата Гипосарт на способность к управлению автотранспортом и работе со сложными механизмами не изучалось, но фармакодинамические свойства препарата указывают на то, что подобное влияние отсутствует. Необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и занятиями потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций в связи с риском развития головокружения.

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Противопоказано одновременное применение препарата Галоперидол-Рихтер с лекарственными препаратами, которые вызывают удлинение интервала QTc (см. раздел "Противопоказания"). Примерами таких препаратов являются:

• антиаритмические препараты IА класса (например, дизопирамид, хинидин);
• антиаритмические препараты III класса (амиодарон, дофетилид, дронедарон, ибутилид, соталол);
• некоторые антидепрессанты (циталопрам, эсциталопрам);
• некоторые антибиотики (азитромицин, кларитромицин, эритромицин, левофлоксацин, моксифлоксацин, телитромицин);
• другие антипсихотические препараты (производные фенотиазина, сертиндол, пимозид, зипрасидон);
• некоторые противогрибковые препараты (пентамидин);
• некоторые противомалярийные препараты (галофантрин);
• некоторые препараты, влияющие на желудочно-кишечный тракт (доласетрон);
• некоторые лекарственные препараты для лечения онкологических заболеваний (торемифен, вандетаниб);
• некоторые другие лекарственные препараты (бепридил, метадон).

Данный перечень не является исчерпывающим.

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата Галоперидол-Рихтер в комбинации с лекарственными препаратами, вызывающими нарушения электролитного баланса (см. раздел "Особые указания").

Лекарственные препараты, которые могут повышать концентрацию галоперидола в плазме крови

Метаболизм галоперидола осуществляется несколькими путями (см. раздел "Фармакокинетика"). Основной путь – глюкуронирование и восстановление до кетонов. Также в метаболизме участвует система изоферментов цитохрома P450, особенно CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2D6. Подавление этих путей метаболизма другим лекарственным препаратом или снижение активности изофермента CYP2D6 может привести к повышению концентрации галоперидола в плазме крови. Возможен аддитивный эффект подавления активности изофермента CYP3A4 и снижения активности изофермента CYP2D6 (см. раздел "Фармакокинетика"). Исходя из ограниченной и, в ряде случаев, противоречивой информации, потенциальное повышение концентрации галоперидола в плазме крови при одновременном применении ингибитора изофермента CYP3A4 и/или CYP2D6 может достигать от 20% до 40%, хотя в некоторых случаях зарегистрировано повышение до 100%. Примерами лекарственных препаратов, которые могут привести к повышению концентрации галоперидола в плазме крови (исходя из клинического опыта или механизмов межлекарственного взаимодействия), являются:

• ингибиторы изофермента CYP3A4 – алпразолам, флувоксамин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, позаконазол, саквинавир, верапамил, вориконазол;
• ингибиторы изофермента CYP2D6 - бупропион, хлорпромазин, дулоксетин, пароксетин, прометазин, сертралин, венлафаксин;
• комбинированные ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 - флуоксетин, ритонавир;
• с неустановленным механизмом – буспирон.

Данный перечень не является исчерпывающим.

Повышение концентрации галоперидола в плазме крови может увеличить риск нежелательных явлений, в т.ч. удлинения интервала QTc (см. раздел "Особые указания"). Удлинение интервала QTc наблюдалось при применении галоперидола в комбинации с ингибиторами метаболизма кетоконазолом (400 мг/сут) и пароксетином (20 мг/сут).

У пациентов, принимающих галоперидол одновременно с такими лекарственными препаратами, рекомендуется проводить мониторинг признаков или симптомов усиления или удлинения фармакологического действия галоперидола, а дозу препарата Галоперидол-Рихтер, при необходимости, снизить.

Лекарственные препараты, которые могут снижать концентрацию галоперидола в плазме крови

Одновременное применение галоперидола с мощными индукторами изофермента CYP3A4 может привести к постепенному снижению концентрации галоперидола в плазме крови до такой степени, что эффективность его также снизится. Примерами таких препаратов являются карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Перечень не является исчерпывающим.

Индукция ферментов может наблюдаться уже через несколько дней применения препарата. Максимальная индукция ферментов, как правило, наблюдается приблизительно через 2 недели и может сохраняться некоторое время после отмены терапии лекарственным препаратом. При одновременном применении индукторов изофермента CYP3A4 рекомендуется проводить наблюдение за пациентом, а дозу препарата Галоперидол-Рихтер, при необходимости, увеличить. После отмены индуктора изофермента CYP3A4 концентрация галоперидола может постепенно возрасти, следовательно, может возникнуть необходимость снизить дозу препарата Галоперидол-Рихтер.

Известно, что вальпроат натрия подавляет глюкуронирование, но не влияет на концентрацию галоперидола в плазме крови.

Влияние галоперидола на другие лекарственные препараты

Галоперидол может усиливать действие средств, угнетающих ЦНС, в т.ч. алкоголя, снотворных, седативных препаратов и сильных анальгетиков. Также отмечалось усиление действия на ЦНС при комбинации с метилдопой.

Галоперидол ослабляет действие адреналина и других лекарственных препаратов с симпатомиметической активностью (например, стимуляторов наподобие амфетаминов) и приводит к извращению антигипертензивного действия адреноблокаторов, таких как гуанетидин.

Галоперидол может ослаблять действие леводопы и других агонистов дофамина.

Галоперидол является ингибитором изофермента CYP2D6. Галоперидол тормозит метаболизм трициклических антидепрессантов (таких как имипрамин, дезипрамин), тем самым способствуя повышению их концентраций в плазме крови.

Другие формы взаимодействия

В редких случаях при одновременном применении солей лития и галоперидола наблюдались следующие расстройства: энцефалопатия, экстрапирамидная симптоматика, поздняя дискинезия, злокачественный нейролептический синдром, острый мозговой синдром и кома. Большинство этих симптомов обратимы. Являются ли эти симптомы проявлением определенной нозологической формы, пока неясно.

Тем не менее, при появлении подобной симптоматики у пациентов, принимающих одновременно соли лития и галоперидол, следует немедленно прекратить применение препаратов.

Выявлен антагонизм галоперидола по отношению к антикоагулянту фениндиону.

Применение кандесартана одновременно с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Изучено одновременное применение кандесартана с гидрохлоротиазидом, варфарином, дигоксином, пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол/левоноргестрел), глибенкламидом, нифедипином и эналаприлом; клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечено.

Кандесартан в незначительной степени метаболизируется в печени (с помощью изофермента CYP2C9). Не выявлено влияния на изоферменты CYP2C9 и CYP3A4; эффект в отношении других изоферментов цитохрома Р450 в настоящее время неизвестен.

Гипотензивные средства потенцируют антигипертензивный эффект кандесартана. Опыт применения других лекарственных средств, действующих на РААС, показывает, что одновременное применение препарата и калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препаратов калия, заменителей соли, содержащих калий, или других средств, способных повышать концентрацию калия в сыворотке крови (например, гепарин), может привести к развитию гиперкалиемии.

При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ были отмечены случаи транзиторного повышения концентрации лития в сыворотке крови и развитии токсических эффектов. Аналогичный эффект возможен при одновременном применении препаратов лития и антагонистов рецепторов ангиотензина II, что требует периодического контроля концентрации лития в сыворотке крови при комбинированном применении этих препаратов.

При одновременном применении АРА II и НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП (например, ацетилсалициловая кислота в дозе более 3 г/сут), может уменьшаться антигипертензивное действие кандесартана.

Как и в случае с ингибиторами АПФ, одновременное применение АРА II и НПВП повышает риск снижения функции почек, вплоть до развития почечной недостаточности, что приводит к гиперкалиемии у пациентов с нарушением функции почек. Эта комбинация должна применяться с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста. Все пациенты должны получать достаточное количество жидкости; необходимо контролировать функцию почек в начале терапии и в дальнейшем.

Двойная блокада РААС

Одновременное применение АРА II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Из-за широкого терапевтического индекса интоксикация развивается обычно только в случаях выраженной передозировки. Симптомы передозировки:

• тяжелые экстрапирамидные нарушения: острые дискинетические или дистонические симптомы, глоссофарингеальный синдром, судорога взора, спазмы гортани,глотки;
• сонливость, иногда кома, возбуждение и спутанность сознания с делирием;
• реже - эпилептические припадки;
• гипертермия или гипотермия;
• сердечно-сосудистая система: снижение или повышение АД, тахикардия или брадикардия, изменения на ЭКГ, такие как удлинение интервалов PQ и QT, трепетание и фибрилляция желудочков, сердечно-сосудистая недостаточность;
• редко - м-холиноблокирующие эффекты: затуманенность зрения, приступ повышения внутриглазного давления, парез кишечника, задержка мочи;
• редко - респираторные осложнения: цианоз, угнетение дыхания, дыхательная недостаточность, аспирация, пневмония.

Лечение симптоматическое и поддерживающее, с соблюдением общих принципов лечения передозировки, при этом необходимо учитывать следующие обстоятельства.

Попытки вызвать рвоту могут быть затруднены противорвотным эффектом антипсихотических препаратов. Из-за быстрого всасывания промывание желудка рекомендуется только в случаях ранней диагностики передозировки. Форсированный диурез и диализ мало эффективны.

Аналептики противопоказаны, т.к. на фоне применения галоперидола из-за снижения порога судорожной готовности имеется тенденция к развитию эпилептических припадков. Если развиваются тяжелые экстрапирамидные симптомы, следует применить противопаркинсонические препараты, например, бипериден в/в; может потребоваться применение противопаркинсонических средств на протяжении нескольких недель. Пациентам в коме выполняется интубация. Спазм фарингеальных мышц может затруднять интубацию; в этом случае возможно применение миорелаксантов короткого действия.

У пациентов с симптомами интоксикации показатели ЭКГ и основные функциональные показатели организма должны постоянно контролироваться вплоть до их нормализации. При артериальной гипотензии по причине усиления парадоксальных эффектов не следует применять препараты адреналинового ряда (эпинефрин (адреналин)), оказывающие влияние на кровообращение; вместо этого должны применяться препараты типа норадреналина (например, непрерывные капельные инфузии норадреналина (норэпинефрина)) или ангиотензинамида. Бета-адреномиметиков следует избегать из-за того, что они вызывают усиление вазодилатации.

Гипотермию лечат медленным согреванием. Инфузионные растворы для применения у пациентов с гипотермией должны подогреваться.

При сильной лихорадке следует применять жаропонижающие средства, если необходимо - ледяные ванны.

М-холиноблокирующие симптомы могут купироваться применением физостигмина (1-2 мг в/в) (при необходимости повторить); применение в стандартной повседневной практике не рекомендуется по причине тяжелых нежелательных эффектов этого лекарственного препарата.

Противосудорожные препараты применяют для лечения повторных эпилептиформных судорог при условии, что возможно проведение искусственной вентиляции легких, поскольку имеется риск угнетения дыхания.

Симптомы: чрезмерное снижение АД, головокружение, тахикардия. Описаны отдельные случаи передозировки препарата (до 672 мг кандесартана цилексетила), закончившиеся выздоровлением пациентов без тяжелых последствий.

Лечение: при выраженном снижении АД следует перевести пациента в положение лежа на спине, ноги приподнять; далее - провести мероприятия, направленные на увеличение ОЦК (введение 0.9% раствора натрия хлорида в/в). В случае необходимости могут быть назначены симпатомиметические препараты. Рекомендуется проведение симптоматической терапии под контролем жизненно важных функций организма. Гемодиализ неэффективен.