Галоперидол и Кадсила

Взрослые (старше 18 лет)

• лечение шизофрении или шизоаффективного расстройства;
• купирование делирия при неэффективности нефармакологических методов;
• лечение маниакальных эпизодов умеренной и тяжелой степени тяжести при биполярном расстройстве I типа;
• лечение острого психомоторного возбуждения, связанного с психотическим расстройством или маниакальными эпизодами при биполярном расстройстве I типа;
• лечение стойкой агрессии и психотических симптомов у пациентов с умеренной и тяжелой деменцией типа Альцгеймера и сосудистой деменцией, при неэффективности нефармакологических методов и при наличии риска причинения вреда себе или другим;
• лечение тиков, включая синдром Туретта, у пациентов с тяжелыми нарушениями при неэффективности педагогической терапии, психотерапии и других лекарственных средств;
• лечение хореи Гентингтона легкой и умеренной степени тяжести, когда другие лекарственные средства неэффективны или плохо переносятся.

Применение у детей

• лечение шизофрении у подростков в возрасте от 13 до 17 лет, когда другие лекарственные средства неэффективны или плохо переносятся;
• лечение стойкой выраженной агрессии у детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет, с явлениями аутизма или первазивными расстройствами развития, когда другие лекарственные средства неэффективны или плохо переносятся;
• лечение тиков, включая синдром Туретта, у детей и подростков в возрасте от 10 до 17 лет с тяжелыми нарушениями при неэффективности педагогической терапии, психотерапии и другой фармакотерапии.

• лечение пациентов с метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, ранее получавших лечение трастузумабом и таксаном (последовательно или в комбинации), которые получали предшествующее лечение метастатического заболевания или у которых произошло прогрессирование заболевания во время или в течение 6 месяцев после завершения адъювантной терапии;
• адъювантная терапия пациентов с ранним HER2-положительным раком молочной железы и инвазивной остаточной опухолью после неоадъювантной терапии таксаном и трастузумабом.

Для приема внутрь. Препарат следует принимать во время или после еды, запивая стаканом воды.

Доза препарата Галоперидол-Рихтер зависит от клинического ответа пациента. Как правило, это титрование дозы в острой фазе болезни и постепенное снижение дозы во время поддерживающей терапии для достижения самой низкой эффективной дозы. Более высокие дозы должны применяться только тогда, когда более низкие дозы неэффективны. Пациенты должны всегда получать минимальную эффективную дозу.

Средние дозы представлены ниже.

Взрослые

Рекомендации по дозированию препарата Галоперидол-Рихтер. таблетки, представлены в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по дозированию галоперидола у взрослых пациентов старше 18 лет

Отмена терапии

Рекомендовано постепенное снижение дозы галоперидола (см. раздел "Особые указания").

Пропуск приема препарата

Если пациент пропустил прием препарата, он должен принять следующую дозу как обычно. Не следует принимать двойную дозу.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Пожилым пациентам рекомендованы следующие начальные дозы галоперидола:

Лечение стойкой агрессии и психотических симптомов у пациентов с умеренной и тяжелой деменцией типа Альцгеймера и сосудистой деменцией, при неэффективности нефармакологических методов и при наличии риска причинения вреда себе или другим - 0.5 мг/сут.

Все остальные показания - половина минимальной дозы для взрослых.

Доза галоперидола может быть подобрана в соответствии с ответом пациента. У пожилых пациентов рекомендуется осторожное и постепенное повышение дозы.

Максимальная суточная доза у пациентов пожилого возраста составляет 5 мг.

Дозы выше 5 мг/сут можно рассматривать только у пациентов, которые переносят более высокие дозы, и только после повторной оценки индивидуального соотношения пользы и риска для пациента.

Пациенты с почечной недостаточностью. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику галоперидола не изучалось. Коррекция дозы не рекомендуется, но при лечении пациентов с почечной недостаточностью следует соблюдать осторожность. Тем не менее, пациентам с тяжелой почечной недостаточностью может потребоваться более низкая начальная доза с последующим повышением дозы с меньшим шагом и через более продолжительные интервалы, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику галоперидола не изучалось. Т.к. галоперидол подвергается активному метаболизму в печени, рекомендуется снизить начальную дозу в два раза и повышать ее с меньшим шагом и через более продолжительные интервалы, чем у пациентов с нормальной функцией печени.

Дети и подростки до 18 лет

Рекомендации по дозированию препарата Галоперидол-Рихтер. таблетки, представлены в таблице 2.

Таблица 2. Рекомендации по дозированию галоперидола у детей

Безопасность и эффективность препарата Галоперидол-Рихтер, таблетки, у детей младше указанного в показаниях возраста, не установлена. Данные для детей до 3 лет отсутствуют.

Перед применением лекарственного препарата необходимо проверить этикетку на флаконе и убедиться, что используемый для приготовления и введения препарат представляет собой препарат Кадсила (трастузумаб эмтанзин), а не препарат Герцептин (трастузумаб).

Препарат Кадсила должен вводиться квалифицированным медицинским персоналом. Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.

Необходимо провести тестирование на опухолевую экспрессию HER2 перед началом лечения препаратом Кадсила . Обязательным критерием является 3+ балла по результатам иммуногистохимического анализа (IHC) и/или степень амплификации ≥2.0 по результатам гибридизации in situ (ISH). Используемые методы тестирования должны быть валидированы.

В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препарата (Кадсила ) и номер серии. Замена препарата Кадсила на другой препарат биологического происхождения должна быть согласована с лечащим врачом.

Рекомендуемая доза препарата Кадсила составляет 3.6 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели (21-дневный цикл) в виде в/в капельной инфузии.

Первую дозу рекомендуется вводить в виде 90-минутной в/в капельной инфузии.

Необходимо наблюдение за пациентом во время первой инфузии и, по меньшей мере, в течение 90 мин после ее окончания на предмет появления лихорадки, озноба или других инфузионных реакций. Также необходим тщательный осмотр места введения препарата на предмет возможного образования подкожных инфильтратов.

Если предшествующая инфузия переносилась хорошо, то следующие инфузии можно проводить в течение 30 мин, продолжая наблюдение за пациентом в течение как минимум 30 мин после окончания инфузии.

Следует уменьшить скорость инфузии или на время прекратить введение препарата Кадсила при появлении у пациента признаков инфузионной реакции. В случае возникновения угрожающей жизни инфузионной реакции терапию препаратом Кадсила следует полностью прекратить.

В случае возникновения реакций гиперчувствительности/анафилаксии следует незамедлительно начать соответствующие мероприятия, используя необходимые лекарственные препараты и оборудование для оказания неотложной помощи.

Длительность терапии

У пациентов с ранним раком молочной железы терапию препаратом Кадсила следует продолжать в течение 14 циклов или до рецидива заболевания или непереносимой токсичности.

У пациентов с метастатическим раком молочной железы терапию препаратом Кадсила следует продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности.

Пропуск в плановом введении

При пропуске в плановом введении препарата Кадсила необходимо как можно раньше ввести препарат в рекомендуемой дозе, при этом скорость инфузий может быть той же, при которой предшествующая инфузия хорошо переносилась пациентом. Не следует ждать следующего запланированного цикла. График введений препарата должен быть скорректирован с целью поддержания 3-недельного интервала между введениями.

Коррекция дозы

Возможными мерами по устранению симптомов нежелательных реакций являются снижение дозы, временный перерыв в лечении или полное прекращение терапии препаратом Кадсила . Соответствующие рекомендации приведены ниже в таблицах 1-2.

Если дозу препарата Кадсила пришлось снизить, то при последующих введениях увеличивать ее нельзя.

Таблица 1. Схема снижения дозы препарата Кадсила

Таблица 2. Рекомендации по коррекции дозы препарата Кадсила

* Перед началом терапии препаратом Кадсила .

Особые указания по дозированию

Коррекции начальной дозы препарата Кадсила у пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется. Эффективность и безопасность применения препарата Кадсила у пациентов в возрасте ≥75 лет не установлены ввиду недостаточного количества данных.

Эффективность и безопасность препарата Кадсила у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Коррекции начальной дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК 60-89 мл/мин) и средней (КК 30-59 мл/мин) степени тяжести не требуется. Необходимость коррекции дозы у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, включая терминальную стадию почечной недостаточности (КК <30 мл/мин), не установлена.

Пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени коррекция начальной дозы не требуется (см. подраздел "Фармакокинетика у особых групп пациентов" раздела "Фармакокинетика"). Исследования препарата Кадсила у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не проводились. При применении препарата Кадсила у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени следует проявлять осторожность в связи с известной гепатотоксичностью препарата (см. раздел "Особые указания").

Подготовка к введению

Препарат Кадсила вводят только в/в капельно. Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя.

Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях.

Препарат Кадсила несовместим с 5% раствором декстрозы из-за возможности агрегации белка.

Препарат Кадсила нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.

Раствор препарата Кадсила совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида (ПВХ) или полиолефина (не содержащий ПВХ или латекс).

При проведении инфузии с использованием 0.9% раствора натрия хлорида обязательно применение инфузионной системы со встроенным инфузионным фильтром из полиэфирсульфона (PES) с диаметром пор 0.2-0.22 мкм.

В случае использования 0.45% раствора натрия хлорида применение встроенного инфузионного фильтра из полиэфирсульфона с диаметром пор 0.2-0.22 мкм не требуется.

Раствор препарата Кадсила не содержит консервантов и предназначен для однократного использования.

Инструкция по приготовлению концентрата (восстановленного раствора) для приготовления раствора для инфузий

1. Стерильным шприцем медленно ввести 5 мл стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий 100 мг трастузумаба эмтанзина, или 8 мл стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий 160 мг трастузумаба эмтанзина. Концентрация получившегося раствора должна составить 20 мг/мл.
2. Аккуратно покачать флакон вращательными движениями до полного растворения лиофилизата. Не встряхивать!

Перед использованием концентрат, полученный после растворения лиофилизата, необходимо визуально проверить на предмет отсутствия инородных включений, изменения цвета или помутнения. Концентрат должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, без видимых частиц, бесцветным или с коричневатым оттенком. Нельзя использовать концентрат, если в нем содержатся видимые частицы, при его помутнении или изменении окраски.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий следует использовать сразу после растворения лиофилизата. Допускается хранение концентрата в течение 24 ч при температуре 2-8°С при условии, что растворение проходило в контролируемых и валидированных асептических условиях. Не замораживать!

Если по истечении данного срока концентрат не использован, его следует утилизировать.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузии

1. Определить требуемую дозу (мг/кг) препарата Кадсила .
2. Определить объем концентрата для приготовления раствора для инфузий, необходимый для введения требуемой дозы препарата Кадсила , по следующей формуле:

Объем (мл) = масса тела (кг) × доза (мг/кг) / 20 (мг/мл) (концентрация восстановленного раствора)

1. Отобрать необходимый объем из флакона с концентратом и ввести его в инфузионный пакет из поливинилхлорида (ПВХ) или полиолефина (не содержащий ПВХ или латекс) с 250 мл 0.45% или 0.9% раствора натрия хлорида.
2. Осторожно перевернуть инфузионный пакет для перемешивания раствора. Не встряхивать!

Раствор для инфузии следует использовать сразу после приготовления. В исключительных случаях раствор для инфузии можно хранить в холодильнике при температуре от 2° до 8°С не более 24 ч перед использованием, если приготовление раствора проходило в контролируемых и валидированных асептических условиях. Во время хранения раствора для инфузии, приготовленного с использованием 0.9% раствора натрия хлорида, допускается образование видимых частиц. Не замораживать!

• кома различного генеза;
• дети в возрасте до 3 лет;
• беременность;
• период лактации;
• тяжелое угнетение функции ЦНС на фоне интоксикации ксенобиотиками;
• заболевания ЦНС, сопровождающиеся пирамидной или экстрапирамидной симптоматикой (в т.ч. болезнь Паркинсона);
• повышенная чувствительность к галоперидолу и/или другим производным бутирофенона или другим вспомогательным веществам препарата.

С осторожностью

Острая интоксикация алкоголем, опиоидными анальгетиками, снотворными или психотропными препаратами, угнетающими ЦНС; печеночная и почечная недостаточность; гипокалиемия; брадикардия; удлинение интервала QT (в т.ч. синдром врожденного удлинения интервала QT) или предрасположенность к этому -одновременный прием препаратов, которые могут способствовать развитию гипокалиемии; другие клинически значимые нарушения со стороны сердца (в частности, нарушения внутрисердечной проводимости, аритмии); пролактинзависимые опухоли (например, опухоли молочной железы); тяжелая артериальная гипотензия или ортостатическая дисрегуляция; эндогенная депрессия; заболевания системы кроветворения; злокачественный нейролептический синдром в анамнезе; органические заболевания головного мозга и эпилепсия; гипертиреоз.

Особая осторожность требуется у пациентов с неврологическими симптомами повреждения подкорковых структур головного мозга и пониженным порогом судорожной готовности (в анамнезе или на фоне прекращения приема алкоголя), т.к. галоперидол снижает порог судорожной активности, поэтому могут наблюдаться судороги по типу "grandmal". Пациентам с эпилепсией лечение галоперидолом должно проводиться только при условии продолжения противосудорожной терапии.

Галоперидол не следует применять при тяжелых депрессивных состояниях. При сопутствующих депрессиях и психозе галоперидол следует комбинировать с антидепрессантами.

Т.к. тироксин может способствовать росту частоты нежелательных эффектов, связанных с приемом галоперидола, пациенты с гипертиреозом не должны получать лечение галоперидолом, за исключением случаев, когда им параллельно проводится адекватная антитиреоидная терапия.

• повышенная чувствительность к трастузумабу эмтанзину и к другим компонентам препарата;
• инфузионные реакции, связанные с применением трастузумаба, приведшие к отмене терапии;
• почечная недостаточность тяжелой степени, включая терминальную стадию (КК <30 мл/мин);
• тяжелое нарушение функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью), повышение активности печеночных аминотрансфераз >3×ВГН при концентрации общего билирубина >2×ВГН (эффективность и безопасность применения не установлены);
• узловая регенеративная гиперплазия печени;
• симптоматическая застойная сердечная недостаточность;
• застойная сердечная недостаточность в анамнезе;
• одышка в покое, вызванная прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией;
• серьезные нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии;
• инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия, которые развились в течение 6 мес перед началом лечения;
• количество тромбоцитов <100000/мм³ перед началом лечения;
• периферическая невропатия ≥3 степени тяжести перед началом лечения (эффективность и безопасность применения не установлены);
• диффузная интерстициальная болезнь легких, пневмонит;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей не установлены).

С осторожностью: нарушение функции печени легкой или умеренной степени тяжести; значение фракции выброса левого желудочка сердца <50% перед началом лечения; дисфункция левого желудочка; одновременное проведение антикоагулянтной и/или антитромбоцитарной терапии.

Частота нежелательных реакций основана на данных клинических или эпидемиологических исследований галоперидола и представлена в соответствии со следующей классификацией: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (определить частоту возникновения нежелательной реакции по имеющимся данным не представляется возможным).

В каждой частотной категории нежелательные реакции распределены по системноорганным классам в порядке уменьшения их значимости.

Таблица 3. Нежелательные реакции

Удлинение интервала QT на ЭКГ, желудочковые аритмии (фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия), полиморфная желудочковая тахикардия типа "пируэт" и внезапная смерть были зарегистрированы при применении галоперидола.

Класс-специфические эффекты антипсихотических препаратов

При применении антипсихотических препаратов были зарегистрированы случаи остановки сердца.

При применении антипсихотических препаратов наблюдались случаи венозной тромбоэмболии, включая тромбоэмболию легочной артерии и тромбоз глубоких вен. Их частота не установлена.

Ранний рак молочной железы

Наиболее частыми (>25%) нежелательными реакциями являются повышенная утомляемость, тошнота, повышение активности печеночных аминотрансфераз, костно-мышечная боль, кровотечение, тромбоцитопения, головная боль, периферическая невропатия и артралгия.

Наиболее частыми (>2%) нежелательными реакциями ≥3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности по шкале Национального института рака (NCI CTC AE, версия 3) являются тромбоцитопения и повышение АД.

В данном разделе нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов медицинского MedDRA. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000) и очень редко (<1/10000).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - тромбоцитопения, анемия; часто - нейтропения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - дисфункция левого желудочка, повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - носовое кровотечение, кашель; часто - одышка, пневмонит.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, периферическая невропатия, головокружение; часто - нарушение вкусовых ощущений (дисгевзия).

Психические нарушения: очень часто - бессонница.

Со стороны органа зрения: часто - повышенное слезоотделение, сухость глаз, затуманивание зрения, конъюнктивит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, запор, стоматит, рвота, сухость во рту, диарея, боль в животе; часто - диспепсия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - узловая регенеративная гиперплазия.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - костно-мышечная боль, артралгия, миалгия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, сыпь.

Со стороны иммунной системы: часто - лекарственная гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: часто - гипокалиемия.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - инфузионные реакции, радиационный пневмонит.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности печеночных аминотрансфераз; часто - повышение активности ЩФ в крови, повышение общего билирубина.

Прочие: очень часто - кровотечения*, повышенная утомляемость, повышение температуры тела; часто - озноб, периферические отеки; нечасто - астения.

* Включая одно явление с летальным исходом.

Изменения лабораторных показателей

Таблица 3. Отдельные нарушения лабораторных показателей, наблюдавшиеся при применении препарата Кадсила в клиническом исследовании

Метастатический рак молочной железы

Наиболее частыми (>0.5%) серьезными нежелательными реакциями являются кровотечения, повышение температуры тела, одышка, костно-мышечные боли, тромбоцитопения, боли в животе и рвота.

Наиболее частыми (≥25%) нежелательными реакциями являются тошнота, повышенная утомляемость, головная боль. Большинство наблюдавшихся нежелательных реакций были 1 или 2 степени тяжести.

Наиболее частыми (>2%) нежелательными реакциями ≥3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности по шкале Национального института рака (NCI CTC AE) являются тромбоцитопения, повышение активности печеночных аминотрансфераз, анемия, нейтропения, повышенная утомляемость, гипокалиемия, костно-мышечные боли и кровотечения.

В данном разделе нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов MedDRA. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000) и очень редко (<1/10000), включая единичные случаи. Нежелательные реакции каждой группы расположены в порядке уменьшения степени тяжести, определяемой в соответствии с критериями токсичности по шкале Национального института рака (NCI CTC AE).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - тромбоцитопения, анемия; часто - нейтропения, лейкопения.

Со стороны иммунной системы: часто - лекарственная гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипокалиемия.

Психические нарушения: очень часто - бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая невропатия, головная боль; часто - головокружение, нарушение вкусовых ощущений (дисгевзия), нарушения памяти.

Со стороны органа зрения: часто - сухость глаз, конъюнктивит, затуманивание зрения, повышенное слезоотделение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - дисфункция левого желудочка, повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - носовое кровотечение, кашель, одышка; нечасто - пневмонит (интерстициальная болезнь легких).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - стоматит, диарея, рвота, тошнота, запор, сухость во рту, боль в животе; часто - диспепсия, кровоточивость десен.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - явления гепатотоксичности, печеночная недостаточность, узловая регенеративная гиперплазия, портальная гипертензия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - зуд, алопеция, нарушение структуры ногтей, ладонно-подошвенная эритродизестезия, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - костно-мышечная боль, артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - инфекции мочевыводящих путей.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности печеночных аминотрансфераз; часто - повышение активности ЩФ в крови.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - инфузионные реакции.

Прочие: очень часто - кровотечения, повышенная утомляемость, повышение температуры тела, астения, озноб; часто - периферические отеки; нечасто - экстравазация в месте инфузии.

Информация по отдельным нежелательным реакциям

Повышение активности печеночных аминотрансфераз (АСТ/АЛТ)

Наблюдавшиеся на фоне применения препарата Кадсила повышение активности аминотрансфераз 1-4 степени тяжести и эффект накопления аминотрансфераз в сыворотке крови в большинстве случаев были обратимыми.

Активность аминотрансфераз максимально возрастала на 8 день после инфузии, и, как правило, восстанавливалась до 1 степени или до нормы к моменту следующей инфузии. Данный показатель в большинстве случаев восстанавливался до 1 степени или до нормы в течение 30 дней после прекращения терапии.

Повышение активности печеночных аминотрансфераз наблюдалось у 24.2% пациентов, получавших терапию препаратом Кадсила .

Повышение активности АСТ и АЛТ 3 и 4 степени тяжести наблюдалось у 4.2% и 2.7% пациентов соответственно и, как правило, происходило вначале терапии (на 1-6 цикле). Как правило, нарушения функции печени ≥3 степени тяжести не ассоциировались с неблагоприятным исходом, и показатели функции печени при последующем наблюдении свидетельствовали о постепенном улучшении состояния пациента до уровня, позволявшего продолжить терапию препаратом Кадсила в рекомендуемой или сниженной дозе.

Закономерной зависимости повышения активности аминотрансфераз в сыворотке крови от экспозиции (AUC), С_max трастузумаба эмтанзина в сыворотке крови, суммарной экспозиции трастузумаба или от С_max DM1 не наблюдалось.

Нарушение функции левого желудочка сердца

Частота случаев дисфункции левого желудочка на фоне терапии препаратом Кадсила составила 2.2%. В большинстве случаев наблюдалось бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка 1 или 2 степени. Случаи дисфункции левого желудочка 3 или 4 степени тяжести наблюдались с частотой 0.4%.

Дополнительный мониторинг фракции выброса левого желудочка рекомендуется у пациентов с ФВЛЖ ≤45%.

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции (высвобождение цитокинов) характеризуются одним или несколькими из следующих симптомов: "приливы", озноб, повышение температуры тела, одышка, артериальная гипотензия, хрипы, бронхоспазм и тахикардия.

Частота инфузионных реакций при применении препарата Кадсила составила 4.0%. Инфузионные реакции 3 степени тяжести наблюдались нечасто, случаев 4 степени тяжести не отмечено.

Время разрешения симптомов инфузионных реакций составляло, как правило, от нескольких часов до 1 дня после окончания инфузии.

Не наблюдалось зависимости частоты развития инфузионных реакций от дозы.

Реакции гиперчувствительности

Частота реакций гиперчувствительности составила 2.6%, при этом реакции гиперчувствительности 3 и 4 степени тяжести наблюдались редко. В большинстве случаев реакции гиперчувствительности были легкой и средней степени тяжести и разрешались после соответствующего лечения.

Кровотечения

Частота тяжелых кровотечений (≥3 степени тяжести) составила 2.2%. В отдельных случаях пациенты на фоне приема препарата Кадсила также получали терапию антикоагулянтами, антитромбоцитарными средствами или имели тромбоцитопению, при этом у некоторых пациентов известных дополнительных факторов риска не было. Отмечены случаи кровотечений с летальным исходом.

Тромбоцитопения

Частота случаев тромбоцитопении (снижения количества тромбоцитов) составила 24.9% и была наиболее частой нежелательной реакцией, приводившей к прекращению терапии препаратом Кадсила (2.6%).

Большая часть случаев тромбоцитопении была 1 или 2 степени тяжести (число тромбоцитов ≥50000/мм³), при этом наиболее низкое содержание тромбоцитов наблюдалось на 8-й день после введения препарата. В последующие дни данный показатель увеличивался и достигал 0 или 1 степени тяжести (≥75000/мм³) к моменту следующего введения препарата Кадсила . Отмечалась более высокая частота и степень тяжести случаев тромбоцитопении у пациентов - выходцев из стран Азии. Независимо от расы частота случаев тромбоцитопении 3 и 4 степени (<50000/мм³) на фоне терапии препаратом Кадсила составила 8.7%.

Экстравазация

При применении препарата Кадсила наблюдались реакции, связанные с попаданием препарата под кожу и проявлялись в виде эритемы, болезненности, раздражения кожи, боли или отека в месте введения.

Данные явления наиболее часто возникали в течение первых 24 ч после инфузии и обычно были легкой или умеренной степени тяжести.

При проведении инфузии препарата Кадсила следует отслеживать возможное образование подкожных инфильтратов в месте введения. Специфическое лечение симптомов экстравазации препарата Кадсила отсутствует.

Изменения лабораторных показателей

Таблица 4. Отдельные нарушения лабораторных показателей, наблюдавшиеся при применении препарата Кадсила

Антипсихотическое средство (нейролептик), производное бутирофенона. Оказывает выраженное антипсихотическое действие, обусловленное блокадой деполяризации или уменьшением степени возбуждения допаминовых нейронов (снижение высвобождения) и блокадой постсинаптических допаминовых D₂-рецепторов в мезолимбических и мезокортикальных структурах головного мозга.

Оказывает умеренное седативное действие, обусловленное блокадой α-адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга; выраженное противорвотное действие, обусловленное блокадой допаминовых D₂-рецепторов триггерной зоны рвотного центра; гипотермическое действие и галакторея, обусловленная блокадой допаминовых рецепторов гипоталамуса.

Длительный прием сопровождается изменением эндокринного статуса, в передней доле гипофиза повышается продукция пролактина и снижается продукция гонадотропных гормонов.

Блокада допаминовых рецепторов в допаминовых путях черно-полосатой субстанции способствует развитию экстрапирамидных двигательных реакций; блокада допаминовых рецепторов в тубероинфундибулярной системе вызывает уменьшение высвобождения СТГ.

Практически не оказывает холиноблокирующего действия.

Устраняет стойкие изменения личности, бред, галлюцинации, мании, усиливает интерес к окружающему. Эффективен у пациентов, резистентных к другим нейролептикам. Оказывает некоторое активирующее действие. У гиперактивных детей устраняет избыточную двигательную активность, поведенческие расстройства (импульсивность, затрудненную концентрацию внимания, агрессивность).

В отличие от галоперидола, галоперидола деканоат характеризуется пролонгированным действием.

Механизм действия

Трастузумаб эмтанзин представляет собой конъюгат гуманизированного моноклонального антитела (IgG1) к рецептору человеческого эпидермального фактора роста 2 типа HER2 (трастузумаб) и ингибитора полимеризации тубулина DM1 (производное мейтанзина), связанных друг с другом посредством стабильного тиоэфирного линкера MCC (4-(N-малиенимидометил) циклогексан-1-карбоксилат). Эмтанзин представляет собой комплекс DM1-MCC.

Среднее количество молекул DM1, конъюгированных с каждой молекулой трастузумаба, составляет 3.5.

Трастузумаб эмтанзин селективно взаимодействует с рецептором человеческого эпидермального фактора роста 2 типа (HER2).

После связывания с HER2 трастузумаб эмтанзин попадает внутрь клетки и подвергается протеолитической деградации в лизосомах, что приводит к высвобождению DM1-содержащих цитотоксических катаболитов (главным образом, комплекса лизин-МСС-DM1). Таким образом, конъюгация DM1 с трастузумабом обусловливает селективность цитотоксического препарата в отношении опухолевых клеток с гиперэкспрессией HER2 и облегчает доставку DM1 внутрь опухолевых клеток.

Механизм действия трастузумаба эмтанзина является сочетанием механизмов действия трастузумаба и DM1.

Трастузумаб эмтанзин, как и трастузумаб, связывается с доменом IV внеклеточного домена HER2, а также с рецепторами Fсγ и белком комплемента C1q. Трастузумаб эмтанзин, подобно трастузумабу, предотвращает "слущивание" внеклеточного домена HER2 с поверхности клетки, ингибирует передачу внутриклеточного сигнала по пути фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-K), а также способствует активации антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC) в клетках рака молочной железы человека с гиперэкспрессией HER2.

DM1, цитотоксический компонент трастузумаба эмтанзина, связывается с тубулином и подавляет его полимеризацию. Благодаря действию цитотоксического компонента трастузумаб эмтанзин, как и DM1, вызывает блокаду клеточного цикла в фазе G2/M, что в итоге приводит к апоптозу. Результаты исследования цитотоксичности DM1 in vitro продемонстрировали, что активность DM1 в 20-200 раз превышает активность таксанов и алкалоидов барвинка.

Структура линкера МСС позволяет ограничить системное высвобождение DM1 и способствует его направленной доставке внутрь клеток, что подтверждается очень низким содержанием свободного DM1 в плазме крови.

Данные доклинического изучения безопасности

Генотоксичность. Доклинические исследования свидетельствуют о наличии у трастузумаба эмтанзина анеугенной и/или кластогенной токсичности.

Репродуктивная токсичность. Имеются данные об эмбриотоксическом действии трастузумаба и о потенциальном тератогенном и эмбриотоксическом действии DM1.

Влияние на фертильность. Результаты доклинических исследований свидетельствуют о риске нарушений фертильности при применении трастузумаба эмтанзина.

Иммуногенность. Возможно развитие иммунного ответа на препарат Кадсила . В клинических исследованиях у 5.1% пациентов обнаруживались антитела к препарату Кадсила в одной и более временных точках после инфузии. По результатам нескольких клинических исследований у 6.4% пациентов были выявлены антитела к препарату Кадсила . В клиническом исследовании при метастатическом раке молочной железы положительные результаты на антитела к препарату Кадсила отмечались у 5.2% пациентов; у 13 из них антитела были нейтрализующими.

В клиническом исследовании адъювантной терапии раннего рака молочной железы положительные результаты на антитела к препарату Кадсила отмечались у 3.7% пациентов; у 5 из них антитела были нейтрализующими. Поскольку частота образования антител к препарату была низкой, нельзя сделать вывод об их влиянии на фармакокинетику, безопасность и эффективность терапии препаратом Кадсила .

Всасывание

Абсорбция галоперидола после приема таблетки внутрь составляет в среднем 60-70%. При приеме внутрь C_max в плазме крови достигаются через 2-6 ч. Отмечается выраженная межиндивидуальная изменчивость концентраций галоперидола в плазме крови. Равновесное состояние достигается в течение 1 недели от начала терапии.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет в среднем от 88 до 92%. Степень связывания с белками плазмы крови характеризуется высокой межиндивидуальной изменчивостью. Галоперидол быстро распределяется по разным тканям и органам, о чем свидетельствует большой V_d. Галоперидол легко проникает через гистогематические барьеры, включая ГЭБ. Он также проникает через плаценту и в грудное молоко.

Метаболизм

Галоперидол подвергается активному метаболизму в печени. Основными путями метаболизма галоперидола в организме человека являются глюкуронирование, восстановление до кетонов, окислительное N-деалкилирование и образование метаболитов пиридиния. Считается, что метаболиты галоперидола не вносят существенного вклада в его активность; тем не менее, около 23% препарата метаболизируется путем восстановления, и обратный переход восстановленного метаболита галоперидола в первоначальное соединение полностью исключить нельзя. В метаболизме галоперидола участвуют изоферменты цитохрома Р450 CYP3A4 и CYP2D6. Ингибирование или индукция изофермента CYP3A4 или ингибирование изофермента CYP2D6 может повлиять на метаболизм галоперидола. Снижение активности изофермента CYP2D6 может привести к повышению концентрации галоперидола в плазме крови.

Выведение

После приема внутрь конечный T_1/2 галоперидола составляет в среднем 24 ч (средний диапазон от 15 до 37 ч). Кажущийся клиренс галоперидола после внесосудистого введения колеблется от 0.9 до 1.5 л/ч/кг и снижен у медленных метаболизаторов по изоферменту CYP2D6. Снижение активности изофермента CYP2D6 может привести к повышению концентрации галоперидола в плазме крови. Межиндивидуальная вариабельность (коэффициент вариации, %) клиренса галоперидола у пациентов с шизофренией в популяционном фармакокинетическом анализе составила 44%. Галоперидол выводится в виде метаболитов через кишечник и почками (менее 3% дозы галоперидола выводится в неизмененном виде). Галоперидол проникает в грудное молоко.

Линейность/нелинейность

Существует линейная зависимость между дозой галоперидола и концентрацией в плазме крови у взрослых.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Концентрации галоперидола в плазме крови у пациентов пожилого возраста были выше, чем у более молодых взрослых пациентов при применении такой же дозы. Результаты небольших клинических исследований указывают на сниженный клиренс и более продолжительный T_1/2 галоперидола у пациентов пожилого возраста. Результаты находятся в пределе диапазона наблюдаемых колебаний фармакокинетических показателей галоперидола. При применении галоперидола у пациентов пожилого возраста рекомендуется коррекция дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику галоперидола не изучалось. Около трети принятой дозы галоперидола выводится почками, главным образом, в виде метаболитов. Несмотря на то, что нарушение функции почек не должно влиять на выведение галоперидола в клинически значимой степени, рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью, особенно при тяжелой почечной недостаточности, в связи с длительным T_1/2 галоперидола и его восстановленного метаболита и возможностью накопления.

Ввиду большого V_d галоперидола и высокой степени связывания с белками плазмы крови, с помощью диализа можно удалить крайне незначительное количество препарата.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику галоперидола не изучалось. Тем не менее, печеночная недостаточность может оказывать существенное влияние на фармакокинетику галоперидола, т. к. он активно метаболизируется в печени. Следовательно, рекомендуется снижение дозы и соблюдение мер предосторожности при лечении пациентов с печеночной недостаточностью.

Дети. Ограниченные данные о концентрации в плазме крови были зафиксированы в педиатрических исследованиях, в которых приняли участие 78 пациентов с различными заболеваниями (шизофрения, психотическое состояние, синдром Туретта, аутизм), получавшие галоперидол в дозах до 30 мг/сут максимально. В этих исследованиях в основном участвовали дети и подростки в возрасте от 2 до 17 лет. Концентрации в плазме крови, измеренные в различные временные точки и после терапии различной продолжительности, либо не определялись, либо доходили до 44.3 нг/мл максимум. Отмечается выраженная межиндивидуальная изменчивость концентрации галоперидола в плазме крови, как и у взрослых. Была отмечена тенденция к укорочению периода полувыведения у детей по сравнению с таковым у взрослых.

В двух исследованиях у детей, получавших терапию галоперидолом при лечении тиков и синдрома Туретта, ответ на терапию отмечался на фоне концентрации препарата в плазме крови от 1 до 4 нг/мл.

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость

Терапевтические концентрации. На основании опубликованных данных многочисленных клинических исследований терапевтический эффект у большинства пациентов с острой или хронической формами шизофрении достигается при концентрациях галоперидола в плазме крови от 1 до 10 нг/мл. Некоторым пациентам могут потребоваться более высокие концентрации вследствие высокой межиндивидуальной изменчивости фармакокинетических показателей галоперидола.

У пациентов с первым приступом шизофрении терапевтический ответ может быть достигнут при концентрациях от 0.6 до 3.2 нг/мл, как показывает оценка доли связанных D₂-рецепторов при условии, что 60-80% занятых D₂-рецепторов лучше всего обеспечивают достижение терапевтического ответа при минимальных экстрапирамидных симптомах. В среднем, концентрации в данном диапазоне можно достичь при дозах галоперидола от 1 до 4 мг/сут.

В связи с высокой межиндивидуальной изменчивостью фармакокинетических показателей галоперидола и зависимостью эффекта от концентрации рекомендуется подбирать индивидуальную дозу галоперидола исходя из реакции пациента на лечение, с учетом того, что на развитие половины максимального ответа на лечение требуется 5 дней. В отдельных случаях может быть целесообразным измерение концентрации галоперидола в крови.

Влияние на сердечно-сосудистую систему. Риск удлинения интервала QTc возрастает с увеличением дозы и концентрации галоперидола в плазме крови.

Экстрапирамидные симптомы. Экстрапирамидные симптомы могут развиваться при применении галоперидола в терапевтическом диапазоне, хотя их частота, как правило, возрастает при применении в дозах, соответствующих концентрациям выше терапевтических.

Популяционный фармакокинетический анализ трастузумаба эмтанзина не показал различий в экспозиции препарата Кадсила в зависимости от статуса заболевания (метастатический рак молочной железы и ранний рак молочной железы (адъювантная терапия)).

Всасывание

Трастузумаб эмтанзин вводится в/в. Другие пути введения препарата не изучались. При в/в введении препарата в дозе 3.6 мг/кг каждые три недели средняя C_max трастузумаба эмтанзина в сыворотке крови в цикле 1 составила 83.4 (±16.5) мкг/мл у пациентов с метастатическим раком молочной железы и 72.6 (±24.3) мкг/мл у пациентов с ранним раком молочной железы.

Распределение

Фармакокинетика трастузумаба эмтанзина при в/в введении каждые 3 недели в дозах 2.4-4.8 мг/кг носит линейный характер. После в/в введения V_d трастузумаба эмтанзина в центральной камере составляет 3.13 л и приблизительно равен объему плазмы.

После многократного в/в введения каждые 3 недели кумуляции трастузумаба эмтанзина не наблюдалось.

Метаболизм

В исследованиях на микросомах печени человека in vitro показано, что DM1, низкомолекулярный компонент трастузумаба эмтанзина, главным образом метаболизируется изоферментом CYP3A4 и в меньшей степени изоферментом CYP3A5.

DM1 не является ингибитором основных изоферментов семейства цитохрома CYP450 in vitro. Катаболиты трастузумаба эмтанзина, Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 и DM1 обнаруживаются в плазме человека в низких концентрациях. По данным исследования in vitro DM1 является субстратом гликопротеина Р.

Выведение

После в/в введения трастузумаба эмтанзина у пациентов с метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2 клиренс трастузумаба эмтанзина составил 0.68 л/сут, T_1/2 - приблизительно 4 сут.

У пациентов, получавших дозы, равные 1.2 мг/кг или менее, был отмечен более высокий клиренс препарата.

Масса тела, концентрация альбумина в сыворотке крови, сумма наибольших диаметров очагов опухоли по критерию RECIST (Критерии оценки ответа при солидных опухолях - Response Evaluation Criteriain Solid Tumors), исходная концентрация "отщепленного" внеклеточного домена (ECD) HER2, исходная концентрация трастузумаба и исходная активность ACT в сыворотке крови являются параметрами, оказывающими статистически значимое влияние на клиренс трастузумаба эмтанзина. Однако клинически значимое влияние данных параметров, за исключением массы тела, на экспозицию трастузумаба эмтанзина маловероятно.

Катаболиты трастузумаба эмтанзина, в частности, DM1, Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1, в основном выводятся с желчью и в минимальной степени - с мочой.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Раса и пол. Раса не влияет на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина. Влияние пола на фармакокинетику препарата Кадсила отдельно не изучалось.

Пожилой и старческий возраст. Возраст не оказывает влияния на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина. Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике трастузумаба эмтанзина у пациентов в возрасте <65 лет, от 65 до 75 лет и старше 75 лет.

Нарушение функции почек. По данным популяционного фармакокинетического анализа КК не влияет на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина. Значения фармакокинетических параметров трастузумаба эмтанзина у пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК 60-89 мл/мин) и средней (КК 30-59 мл/мин) степени схожи с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥90 мл/мин). Данные о фармакокинетике у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, включая терминальную стадию (КК <30 мл/мин), ограничены, поэтому дать специальные указания по дозированию не представляется возможным.

Нарушение функции печени. Печень является основным органом выведения DM1 и катаболитов, содержащих DM1. Фармакокинетику трастузумаба эмтанзина и катаболитов, содержащих DM1, изучали после введения 3.6 мг/кг препарата Кадсила пациентам с метастатическим HER 2- положительным раком молочной железы, имеющим нормальную функцию печени (n=10), легкое (класс А по шкале Чайлд-Пью и концентрация общего билирубина >1.5×ВГН и/или АЛТ или ACT >ВГН, но <20×ВГН; n=10) и умеренное (класс В по шкале Чайлд-Пью с АЛТ и/или ACT >ВГН, но <20×ВГН; n=8) нарушение функции печени.

Плазменные концентрации DM1 и катаболитов, содержащих DM1 (Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1), были низкими и сопоставимыми у пациентов с нарушением и без нарушения функции печени.

Системные экспозиции (AUC) трастузумаба эмтанзина во время 1-го цикла у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени были приблизительно на 38% и 67% ниже экспозиций у пациентов с нормальной функцией печени, соответственно. Во время 3-го цикла экспозиция трастузумаба эмтанзина (AUC) после повторного введения у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени находилась в пределах значений, наблюдаемых у пациентов с нормальной функцией печени.

У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) специальные фармакокинетические исследования препарата Кадсила не проводили, данные по популяционной фармакокинетике отсутствуют.

Беременность

Данные о применении у небольшого числа беременных женщин (более 400 случаев беременности с известным исходом) не подтверждают наличия тератогенного действия, фетотоксичности или неонатальной токсичности галоперидола. Тем не менее, описаны отдельные случаи врожденных дефектов развития на фоне применения галоперидола в сочетании с другими лекарственными препаратами во время беременности. В исследованиях на животных установлено токсическое действие на репродуктивную функцию. В качестве меры предосторожности следует избегать применения препарата Галоперидол деканоат во время беременности.

У новорожденных, подвергавшихся воздействию антипсихотических препаратов (в т.ч. галоперидола) в течение III триместра беременности, существует риск развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные расстройства и/или синдром отмены, которые могут различаться по степени тяжести и продолжительности после родов. У них отмечались возбуждение, гипертонус, гипотонус, тремор, сонливость, дыхательная недостаточность и нарушение вскармливания. Следовательно, рекомендуется тщательное наблюдение за новорожденными.

Период грудного вскармливания

Галоперидол проникает в грудное молоко. Галоперидол в небольших количествах выявляется в плазме крови и моче новорожденных, получавших грудное молоко матерей, принимавших галоперидол. Информации о влиянии галоперидола на организм младенцев, находящихся на грудном вскармливании, недостаточно. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении терапии препаратом Галоперидол деканоат необходимо принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения для женщины.

Фертильность

Галоперидол повышает концентрацию пролактина. Гиперпролактинемия может подавлять синтез гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) в гипоталамусе, что приводит к снижению секреции гонадотропинов в гипофизе. Это вызывает нарушение репродуктивной функции в результате торможения синтеза половых гормонов у мужчин и женщин.

Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, пациенты мужского пола, а также женщины детородного возраста, являющиеся половыми партнерами пациентов, получающих препарат Кадсила , должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Кадсила и в течение 7 мес после введения последней дозы.

В случае наступления беременности пациентка должна немедленно обратиться к врачу. Необходимо предупредить женщину о возможности негативного воздействия на плод. Если беременная решит продолжить терапию препаратом Кадсила , то она должна находиться под тщательным наблюдением врачей.

Неизвестно, выделяется ли трастузумаб эмтанзин с грудным молоком. Грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и как минимум в течение 7 мес после окончания терапии препаратом Кадсила .

Противопоказан в детском возрасте до 3-х лет.

Парентеральный способ введения Галоперидола у детей должен проводиться под тщательным контролем врача, при достижении терапевтического эффекта следует перейти на прием препарата внутрь.

Повышение смертности у пациентов пожилого возраста с деменцией

У пациентов с психическими расстройствами, принимающих антипсихотические препараты, в т.ч. галоперидол, зарегистрированы редкие случаи внезапной смерти (см. раздел "Побочное действие").

У пациентов пожилого возраста с психозом на фоне деменции, получающих антипсихотические препараты, отмечается повышенный риск смерти. Анализ 17 плацебо-контролируемых исследований (анализ первых 10 недель терапии), в основном, с участием пациентов, принимавших атипичные антипсихотические препараты, показал, что риск смерти у пациентов, получавших лечение, в 1.6-1.7 раза выше риска смерти у пациентов, принимавших плацебо. В ходе 10-недельного контролируемого исследования смертность у пациентов, получавших антипсихотические препараты, составила около 4.5% по сравнению с 2.6% в группе плацебо. Хотя причины смерти были различны, большинство летальных исходов имели сердечно-сосудистую (например, сердечная недостаточность, внезапная смерть) или инфекционную (например, пневмония) природу. Наблюдательные исследования дают основания полагать, что применение галоперидола у пациентов пожилого возраста также связано с повышенной смертностью. Эта связь может быть более выражена при применении галоперидола, чем атипичных антипсихотических препаратов, отчетливее всего проявляется в первые 30 дней после начала лечения и сохраняется не менее 6 месяцев. В какой степени данная связь обусловлена лекарственным препаратом, а в какой сопутствующими заболеваниями и другими характеристиками пациентов, пока не установлено.

Препарат Галоперидол-Рихтер, раствор для в/м введения, не предназначен для лечения нарушений поведения, связанных с деменцией.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

При применении галоперидола, помимо внезапной смерти, были зарегистрированы удлинение интервала QTc и/или желудочковые аритмии (см. разделы "Противопоказания" и "Побочное действие"). Риск этих явлений возрастает при применении препарата в высоких дозах, при высоких концентрациях галоперидола в плазме крови, у предрасположенных пациентов или при парентеральном применении, в особенности, при в/в введении.

Препарат Галоперидол-Рихтер, раствор для в/м введения, предназначен только для в/м инъекций. Тем не менее, при введении в/в, необходим постоянный контроль ЭКГ для выявления удлинения интервала QTc и желудочковых аритмий.

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении у пациентов с брадикардией, заболеваниями сердца, удлинением интервала QTc в семейном анамнезе или при употреблении алкоголя в больших дозах в анамнезе. Также осторожность необходима при лечении пациентов с потенциально высокими концентрациями галоперидола в плазме крови (см. раздел "Особые указания", подраздел "Медленные метаболизаторы по изоферменту CYP2D6").

До начала лечения рекомендуется провести контрольЭКГ. Во время лечения следует оценить необходимость мониторирования ЭКГ с целью выявления удлинения интервала QTc и желудочковых аритмий у всех пациентов. Постоянный контроль ЭКГ необходим при повторном в/м введении препарата. У пациентов, которым препарат Галоперидол-Рихтер, раствор для в/м введения, был назначен для профилактики или лечения послеоперационной тошноты и рвоты, постоянный контроль ЭКГ рекомендуется проводить в течение 6 ч после инъекции.

Рекомендуется снизить дозу при удлинении интервала QTc во время лечения, и если QTc превышает 500 мс, галоперидол должен быть отменен.

Нарушения электролитного баланса, такие как гипокалиемия и гипомагниемия, повышают риск развития желудочковых аритмий и должны быть компенсированы до начала лечения галоперидолом. Рекомендуется предварительный и периодический контроль содержания электролитов в плазме крови.

Также были зарегистрированы тахикардия и артериальная гипотензия (в т.ч. ортостатическая гипотензия) (см. раздел "Побочное действие"). При назначении галоперидола пациентам с артериальной гипотензией или ортостатической гипотензией рекомендуется соблюдать осторожность.

Цереброваскулярные события

В рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях отмечалось повышение риска цереброваскулярных нежелательных явлений при применении некоторых атипичных антипсихотических препаратов у пациентов с деменцией приблизительно в 3 раза. В наблюдательных исследованиях, в которых сравнивалась частота инсульта у пожилых пациентов, получавших какой-либо антипсихотический препарат, и пациентов, не принимавших такие лекарственные препараты, выявлена повышенная частота инсульта в первой группе пациентов. Эта частота может быть выше при применении всех бутирофенонов, включая галоперидол. Механизм повышения риска не установлен. Нельзя исключить повышение риска и у других групп пациентов. Препарат Галоперидол-Рихтер следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска инсульта.

Злокачественный нейролептический синдром

При применении галоперидола может развиться злокачественный нейролептический синдром - редкая реакция по типу идиосинкразии, характеризующейся гипертермией, генерализованной мышечной ригидностью, вегетативной лабильностью, нарушением сознания и повышением активности КФК в сыворотке крови. Ранним признаком данного синдрома часто является гипертермия. Необходимо незамедлительно прервать лечение антипсихотическими препаратами и, в условиях тщательного наблюдения, начать соответствующую поддерживающую терапию.

Поздняя дискинезия

Поздняя дискинезия может возникать у некоторых пациентов при длительном применении или отмене лекарственного препарата. Синдром проявляется, главным образом, ритмичными непроизвольными движениями мышц языка, лица, губ или челюсти. У некоторых пациентов проявления могут носить постоянный характер. Синдром может быть маскирован при возобновлении лечения, при повышении дозы или при переходе на лечение другим антипсихотическим препаратом. При появлении признаков и симптомов поздней дискинезии необходимо рассмотреть возможность отмены всех антипсихотических препаратов, включая препарат Галоперидол-Рихтер.

Экстрапирамидные симптомы

Могут наблюдаться экстрапирамидные симптомы (например, тремор, ригидность мышц, гиперсаливация, брадикинезия, акатизия, острая мышечная дистония). При применении галоперидола может развиться акатизия, характеризующаяся субъективно неприятным или тревожным беспокойством и потребностью все время быть в движении, часто сопровождающимися невозможностью сидеть или стоять спокойно. Наиболее вероятно развитие акатизии в течение первых нескольких недель лечения. Для пациентов с такими симптомами повышение дозы может представлять опасность.

Острая мышечная дистония может возникнуть в течение первых нескольких дней лечения препаратом Галоперидол-Рихтер, но также может появиться и в более поздние сроки или после повышения дозы. Симптомы мышечной дистонии: кривошея, гримасничанье, спазм жевательной мускулатуры (тризм), высовывание языка и необычные движения глаз, включая окулогирный криз. У пациентов мужского пола и лиц более молодого возраста риск развития таких реакций выше. При развитии острой мышечной дистонии следует прекратить применение препарата.

При необходимости купирования экстрапирамидных симптомов можно применять противопаркинсонические препараты антихолинергического действия, однако их применение в качестве профилактической меры не рекомендуется. Если требуется одновременное лечение противопаркинсоническим препаратом, а он выводится быстрее, чем галоперидол, то его прием следует продолжить и после отмены препарата Галоперидол-Рихтер, чтобы избежать развития или обострения экстрапирамидных симптомов. При одновременном применении антихолинергических препаратов, в т.ч. противопаркинсонических препаратов, с препаратом Галоперидол-Рихтер необходимо помнить о возможности повышения внутриглазного давления.

Судороги/припадки

Сообщалось, что галоперидол может вызывать судороги. При лечении пациентов с эпилепсией и в состояниях, предрасполагающих к развитию судорог (например, алкогольный абстинентный синдром, травма головного мозга), следует соблюдать осторожность.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Поскольку галоперидол метаболизируется в печени, рекомендуется снижение дозы и соблюдение мер предосторожности при лечении пациентов с печеночной недостаточностью (см. разделы "Режим дозирования" и "Фармакокинетика"). Известны отдельные случаи нарушения функции печени или гепатита, чаще всего холестатического (см. раздел "Побочное действие").

Нарушения со стороны эндокринной системы

Тироксин может усилить токсичность галоперидола. Антипсихотические препараты у пациентов с гипертиреозом должны применяться с осторожностью и только в сочетании с терапией, направленной на достижение эутиреоидного состояния.

К гормональным эффектам антипсихотических препаратов относится гиперпролактинемия, которая может вызвать галакторею, гинекомастию и олигоменорею или аменорею (см. раздел "Побочное действие"). Исследования культур тканей показывают, что пролактин может стимулировать рост клеток опухолей молочной железы у человека. Хотя четкой связи между применением антипсихотических препаратов и раком молочной железы у человека в клинических и эпидемиологических исследованиях не выявлено, рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с соответствующим медицинским анамнезом. У пациентов с исходной гиперпролактинемией и у пациентов с возможными пролактинзависимыми опухолями препарат Галоперидол-Рихтер следует применять с осторожностью.

При применении галоперидола отмечались гипогликемия и синдром неадекватной секреции АДГ (см. раздел "Побочное действие").

Венозная тромбоэмболия

При применении антипсихотических препаратов были зарегистрированы случаи ВТЭ. Т.к. у пациентов, принимающих антипсихотические препараты, часто наблюдаются приобретенные факторы риска ВТЭ, необходимо выявить все возможные факторы риска ВТЭ до начала и во время лечения препаратом Галоперидол-Рихтер и предпринять соответствующие профилактические меры.

Ответ на лечение и отмена препарата

При шизофрении ответ на лечение антипсихотическими препаратами может быть отсроченным. В случае отмены антипсихотических препаратов, симптомы, связанные с основным заболеванием, могут не возобновляться и не проявляться в течение нескольких недель или месяцев.

Были очень редкие сообщения об острых симптомах отмены (включая тошноту, рвоту и бессонницу), возникших после резкой отмены высоких доз антипсихотических препаратов. Рекомендуется постепенное снижение дозы в качестве меры предосторожности.

Пациенты с депрессией

Не рекомендуется применять препарат Галоперидол-Рихтер в качестве монотерапии у пациентов с преобладанием симптомов депрессии. Препарат можно комбинировать с антидепрессантами для лечения состояний, которые характеризуются сочетанием депрессии и психоза (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Смена мании депрессией

Существует риск смены мании депрессией у пациентов, получающих лечение по поводу маниакальных эпизодов биполярного расстройства. Тщательное наблюдение за пациентами на предмет развития депрессии с сопутствующими рисками, такими как суицидальное поведение, крайне важно для предотвращения развития подобных состояний.

Медленные метаболизаторы по изоферменту CYP2D6

У пациентов, которые являются медленными метаболизаторами по изоферменту цитохрома P450 CYP2D6 и которые одновременно принимают ингибиторы CYP3A4, препарат Галоперидол-Рихтер следует применять с осторожностью.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Галоперидол-Рихтер оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Может наблюдаться седативный эффект или нарушение концентрации внимания в той или иной степени, особенно при применении высоких доз и в начале терапии. Данные эффекты усиливаются алкоголем. Пациентам следует рекомендовать воздержаться от управления транспортными средствами и не предпринимать действий, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, во время лечения препаратом Галоперидол-Рихтер.

Препарат Кадсила следует назначать только при наличии опухолевой гиперэкспрессии белка HER2, определенной методом иммуно-гистохимической реакции (ИГХ), или амплификации гена HER2, определенной методом гибридизации in situ (FISH или SISH).

Терапия препаратом Кадсила должна назначаться только врачом, имеющим опыт лечения онкологических заболеваний. Введение препарата проводится при наличии доступа к набору для оказания экстренной помощи. Врач, имеющий опыт применения химиотерапевтических препаратов, должен быть доступен в процессе проводимой терапии.

Нарушения со стороны легких

При применении препарата Кадсила зарегистрированы случаи интерстициальной болезни легких (ИБЛ), в частности, пневмонита. Некоторые из них приводили к развитию острого респираторного дистресс-синдрома или к летальному исходу. Симптомы ИБЛ включают одышку, кашель, повышенную утомляемость и инфильтраты в легких. Терапию препаратом Кадсила следует полностью прекратить, если диагностирована диффузная интерстициальная болезнь легких или пневмонит, за исключением случаев радиационного пневмонита у пациентов, получающих адъювантную терапию препаратом Кадсила , когда терапию следует полностью прекратить при развитии радиационного пневмонита ≥3 степени или 2 степени, не разрешившегося после стандартного лечения (см. раздел "Режим дозирования").

У пациентов с одышкой в покое, вызванной прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией, а также получающих сопутствующую лучевую терапию легких, риск развития нарушений со стороны легких может быть повышен.

Гепатотоксичность

Гепатотоксичность препарата Кадсила в основном проявлялась в бессимптомном повышении активности аминотрансфераз 1-4 степени, для которого характерен эффект накопления.

Отмечены также случаи серьезных гепатобилиарных нарушений, в частности, узловой регенеративной гиперплазии печени, а также фатального лекарственно-индуцированного поражения печени. Сопутствующие заболевания, а также одновременное применение препаратов с установленным риском токсического воздействия на печень являются возможными дополнительными факторами риска. Следует оценивать функцию печени перед началом терапии, а также перед каждым последующим введением препарата Кадсила .

У пациентов с увеличенной активностью АЛТ перед началом лечения (например, при наличии метастазов в печени) повышен риск развития гепатотоксичности 3-5 степени тяжести или увеличения показателей функции печени. Рекомендации относительно снижения дозы или временного прекращения терапии вследствие повышения активности печеночных аминотрансфераз и содержания общего билирубина приведены в разделе "Режим дозирования".

Эффективность и безопасность препарата Кадсила не изучены у пациентов с активностью аминотрансфераз >2.5×ВГН или концентрацией общего билирубина >1.5×ВГН перед началом лечения.

Терапию препаратом Кадсила следует полностью прекратить в случае повышения активности аминотрансфераз в сыворотке крови >3×ВГН при общем билирубине >2×ВГН.

Узловая регенеративная гиперплазия печени (УРГ) - редкое заболевание печени, при котором в результате доброкачественной трансформации паренхимы в печени образуются множественные мелкие регенераторные узлы. УРГ может быть причиной портальной гипертензии нецирротического генеза. Диагноз УРГ должен быть подтвержден результатами гистологического анализа.

Диагностика УРГ должна быть проведена у всех пациентов с клиническими симптомами портальной гипертензии и/или данными компьютерной томографии печени, свидетельствующими о развитии цирроза, при нормальной активности аминотрансфераз и отсутствии иных проявлений цирроза. Терапию препаратом Кадсила следует полностью прекратить, если у больного диагностирована УРГ.

Дисфункция левого желудочка

На фоне терапии препаратом Кадсила повышается риск развития дисфункции левого желудочка. Регистрировались случаи ФВЛЖ <40%, что свидетельствует о возможном риске развития симптоматической застойной сердечной недостаточности.

Факторами риска развития кардиологических нежелательных явлений, выявленных в клинических исследованиях трастузумаба в адъювантной терапии, были: возраст >50 лет, низкое значение ФВЛЖ перед началом лечения (<55%), низкое значение ФВЛЖ до или после адъювантной терапии паклитакселом, предшествующее или одновременное применение гипотензивных препаратов, предшествующая терапия антрациклинами и высокий ИМТ (>25 кг/м²).

Перед назначением препарата Кадсила , а также на протяжении терапии с рекомендуемой частотой 1 раз в 3 мес следует проводить стандартное кардиологическое обследование, включая эхокардиографию или радиоизотопную вентрикулографию.

Не изучались эффективность и безопасность лечения препаратом Кадсила у пациентов с ФВЛЖ <50% перед назначением терапии, с хронической сердечной недостаточностью в анамнезе; одышкой в покое, вызванной прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией; при серьезных нарушениях сердечного ритма, требующих лекарственной терапии; с инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией, которые развились в течение 6 мес до начала лечения.

В наблюдательном исследовании в рамках реальной клинической практики у ~22% пациентов с метастатическим раком молочной железы и ФВЛЖ 40-49% на исходном уровне регистрировались случаи снижения ФВЛЖ >10% по сравнению с исходным уровнем и/или застойная сердечная недостаточность. У большинства из этих пациентов имелись другие факторы риска со стороны сердечно-сосудистой системы. Решение о применении препарата Кадсила у пациентов с метастатическим раком молочной железы и низким значением ФВЛЖ должно быть принято только после всесторонней оценки соотношения пользы и риска; у таких пациентов следует тщательно мониторировать функцию средца.

В случае развития дисфункции левого желудочка следует отложить введение препарата Кадсила или полностью отменить терапию. Рекомендации относительно снижения дозы или временного прекращения терапии препаратом Кадсила приведены в разделе "Режим дозирования".

Инфузионные реакции

У пациентов, у которых предшествующую терапию трастузумабом пришлось полностью прекратить по причине развития инфузионных реакций, безопасность и эффективность препарата Кадсила не установлены.

В ходе лечения препаратом Кадсила , в особенности во время первой инфузий, следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития инфузионных реакций.

Инфузионные реакции проявлялись одним или несколькими симптомами: "приливами", ознобом, повышением температуры тела, одышкой, артериальной гипотензией, хрипами, бронхоспазмом и тахикардией. В среднем наблюдавшиеся инфузионные реакции были нетяжелыми и в большинстве случаев симптомы разрешались в течение нескольких часов или 1-го дня после окончания инфузий. При развитии клинически значимой реакции на инфузию терапию препаратом Кадсила следует прервать до полного разрешения симптомов.

При возобновлении введения препарата следует внимательно наблюдать за пациентом. Решение о возобновлении терапии у пациентов с тяжелыми инфузионными реакциями следует принимать с учетом клинической оценки степени тяжести наблюдавшейся реакции. При возникновении инфузионной реакции, угрожающей жизни, лечение препаратом Кадсила следует полностью отменить.

Реакции гиперчувствительности

У пациентов, у которых предшествующую терапию трастузумабом пришлось полностью прекратить по причине развития реакций гиперчувствительности, безопасность и эффективность препарата Кадсила не установлены.

В ходе лечения препаратом Кадсила следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития реакций гиперчувствительности/аллергических реакций, клинические проявления которых могут быть схожими с клиническими проявлениями инфузионных реакций.

Сообщалось о серьезных анафилактических реакциях.

В случае возникновения реакций гиперчувствительности/анафилаксии следует незамедлительно начать соответствующие мероприятия, используя необходимые лекарственные препараты и оборудование для оказания неотложной помощи.

Решение о продолжении терапии следует принимать с учетом клинической оценки наблюдавшейся реакции: в случае истинной реакции гиперчувствительности (характерно увеличение степени тяжести при последующих инфузиях) терапию препаратом Кадсила следует полностью отменить.

Кровотечения

При применении препарата Кадсила зарегистрированы случаи кровотечений различной локализации, в т.ч. в ЦНС, дыхательной системе, ЖКТ. Отдельные случаи закончились летальным исходом.

В отдельных случаях пациенты на фоне приема препарата Кадсила также получали терапию антикоагулянтами, антитромбоцитарными средствами или имели тромбоцитопению, при этом у некоторых пациентов известных дополнительных факторов риска не было.

В случаях, когда одновременное применение указанных лекарственных средств с препаратом Кадсила необходимо по медицинским показаниям, следует соблюдать осторожность, а также проводить дополнительный мониторинг.

Тромбоцитопения

Сообщалось о частых случаях снижения количества тромбоцитов при применении препарата Кадсила . Тромбоцитопения являлась наиболее частой причиной прекращения терапии.

Во время лечения следует тщательно наблюдать за пациентами, у которых количество тромбоцитов составляет <100000/мм³, а также за пациентами, получающими лечение антикоагулянтами (например, варфарин, гепарин, в т.ч. низкомолекулярные гепарины). Рекомендуется оценивать количество тромбоцитов перед каждым введением препарата Кадсила . Эффективность и безопасность терапии препаратом Кадсила у пациентов с количеством тромбоцитов <100000/мм³ перед назначением терапии не установлены. В случае развития тромбоцитопении 3 и более степени тяжести (<50000/мм³) терапию препаратом Кадсила следует прервать до разрешения симптомов и достижения состояния, соответствующего 1 степени тяжести (≥75000/мм³).

Нейротоксичность

Зарегистрированы случаи периферической невропатии, большинство из которых имели 1 степень тяжести.

В большинстве случаев наблюдалась периферическая сенсорная невропатия.

Эффективность и безопасность препарата Кадсила не изучены у пациентов с периферической невропатией ≥3 степени тяжести на момент назначения препарата. Лечение препаратом Кадсила следует прервать в случае развития периферической невропатии 3 или 4 степени тяжести до полного разрешения симптомов и достижения состояния, соответствующего ≤2 степени тяжести. Необходимо проводить регулярный медицинский осмотр на предмет развития признаков или симптомов нейротоксичности.

Показатель общего состояния (PS) по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≥2

Эффективность и безопасность применения препарата Кадсила у пациентов с ECOGPS ≥2 не установлены ввиду недостаточного количества данных.

Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата Кадсила в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами.

Следует придерживаться локальной практики по утилизации.

Необходимо строго соблюдать следующие рекомендации по использованию и утилизации шприцев и игл:

• иглы и шприцы нельзя использовать повторно;
• использованные иглы и шприцы помещают в защищенный от проколов контейнер (емкость).

Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности, а также расходных материалов, должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние трастузумаба эмтанзина на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. При развитии некоторых нежелательных реакций, в частности, головной боли, головокружения, бессонницы, повышенной утомляемости и затуманивания зрения, а также инфузионных реакций, следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Противопоказано одновременное применение препарата Галоперидол-Рихтер с лекарственными препаратами, которые вызывают удлинение интервала QTc (см. раздел "Противопоказания"). Примерами таких препаратов являются:

• антиаритмические препараты IА класса (например, дизопирамид, хинидин);
• антиаритмические препараты III класса (амиодарон, дофетилид, дронедарон, ибутилид, соталол);
• некоторые антидепрессанты (циталопрам, эсциталопрам);
• некоторые антибиотики (азитромицин, кларитромицин, эритромицин, левофлоксацин, моксифлоксацин, телитромицин);
• другие антипсихотические препараты (производные фенотиазина, сертиндол, пимозид, зипрасидон);
• некоторые противогрибковые препараты (пентамидин);
• некоторые противомалярийные препараты (галофантрин);
• некоторые препараты, влияющие на желудочно-кишечный тракт (доласетрон);
• некоторые лекарственные препараты для лечения онкологических заболеваний (торемифен, вандетаниб);
• некоторые другие лекарственные препараты (бепридил, метадон).

Данный перечень не является исчерпывающим.

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата Галоперидол-Рихтер в комбинации с лекарственными препаратами, вызывающими нарушения электролитного баланса (см. раздел "Особые указания").

Лекарственные препараты, которые могут повышать концентрацию галоперидола в плазме крови

Метаболизм галоперидола осуществляется несколькими путями (см. раздел "Фармакокинетика"). Основной путь – глюкуронирование и восстановление до кетонов. Также в метаболизме участвует система изоферментов цитохрома P450, особенно CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2D6. Подавление этих путей метаболизма другим лекарственным препаратом или снижение активности изофермента CYP2D6 может привести к повышению концентрации галоперидола в плазме крови. Возможен аддитивный эффект подавления активности изофермента CYP3A4 и снижения активности изофермента CYP2D6 (см. раздел "Фармакокинетика"). Исходя из ограниченной и, в ряде случаев, противоречивой информации, потенциальное повышение концентрации галоперидола в плазме крови при одновременном применении ингибитора изофермента CYP3A4 и/или CYP2D6 может достигать от 20% до 40%, хотя в некоторых случаях зарегистрировано повышение до 100%. Примерами лекарственных препаратов, которые могут привести к повышению концентрации галоперидола в плазме крови (исходя из клинического опыта или механизмов межлекарственного взаимодействия), являются:

• ингибиторы изофермента CYP3A4 – алпразолам, флувоксамин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, позаконазол, саквинавир, верапамил, вориконазол;
• ингибиторы изофермента CYP2D6 - бупропион, хлорпромазин, дулоксетин, пароксетин, прометазин, сертралин, венлафаксин;
• комбинированные ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 - флуоксетин, ритонавир;
• с неустановленным механизмом – буспирон.

Данный перечень не является исчерпывающим.

Повышение концентрации галоперидола в плазме крови может увеличить риск нежелательных явлений, в т.ч. удлинения интервала QTc (см. раздел "Особые указания"). Удлинение интервала QTc наблюдалось при применении галоперидола в комбинации с ингибиторами метаболизма кетоконазолом (400 мг/сут) и пароксетином (20 мг/сут).

У пациентов, принимающих галоперидол одновременно с такими лекарственными препаратами, рекомендуется проводить мониторинг признаков или симптомов усиления или удлинения фармакологического действия галоперидола, а дозу препарата Галоперидол-Рихтер, при необходимости, снизить.

Лекарственные препараты, которые могут снижать концентрацию галоперидола в плазме крови

Одновременное применение галоперидола с мощными индукторами изофермента CYP3A4 может привести к постепенному снижению концентрации галоперидола в плазме крови до такой степени, что эффективность его также снизится. Примерами таких препаратов являются карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Перечень не является исчерпывающим.

Индукция ферментов может наблюдаться уже через несколько дней применения препарата. Максимальная индукция ферментов, как правило, наблюдается приблизительно через 2 недели и может сохраняться некоторое время после отмены терапии лекарственным препаратом. При одновременном применении индукторов изофермента CYP3A4 рекомендуется проводить наблюдение за пациентом, а дозу препарата Галоперидол-Рихтер, при необходимости, увеличить. После отмены индуктора изофермента CYP3A4 концентрация галоперидола может постепенно возрасти, следовательно, может возникнуть необходимость снизить дозу препарата Галоперидол-Рихтер.

Известно, что вальпроат натрия подавляет глюкуронирование, но не влияет на концентрацию галоперидола в плазме крови.

Влияние галоперидола на другие лекарственные препараты

Галоперидол может усиливать действие средств, угнетающих ЦНС, в т.ч. алкоголя, снотворных, седативных препаратов и сильных анальгетиков. Также отмечалось усиление действия на ЦНС при комбинации с метилдопой.

Галоперидол ослабляет действие адреналина и других лекарственных препаратов с симпатомиметической активностью (например, стимуляторов наподобие амфетаминов) и приводит к извращению антигипертензивного действия адреноблокаторов, таких как гуанетидин.

Галоперидол может ослаблять действие леводопы и других агонистов дофамина.

Галоперидол является ингибитором изофермента CYP2D6. Галоперидол тормозит метаболизм трициклических антидепрессантов (таких как имипрамин, дезипрамин), тем самым способствуя повышению их концентраций в плазме крови.

Другие формы взаимодействия

В редких случаях при одновременном применении солей лития и галоперидола наблюдались следующие расстройства: энцефалопатия, экстрапирамидная симптоматика, поздняя дискинезия, злокачественный нейролептический синдром, острый мозговой синдром и кома. Большинство этих симптомов обратимы. Являются ли эти симптомы проявлением определенной нозологической формы, пока неясно.

Тем не менее, при появлении подобной симптоматики у пациентов, принимающих одновременно соли лития и галоперидол, следует немедленно прекратить применение препаратов.

Выявлен антагонизм галоперидола по отношению к антикоагулянту фениндиону.

Отдельных исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось.

Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, атазанавира, индинавира, нефазодона, нелфинавира, ритонавира, саквинавира, телитромицина и вориконазола) и препарата Кадсила из-за возможного увеличения экспозиции и токсических проявлений DM1 (компонент трастузумаба эмтанзина).

Следует рассмотреть альтернативный лекарственный препарат, ингибирующее влияние которого на изофермент CYP3A4 минимально или отсутствует.

Если применение мощных ингибиторов изофермента CYP3А4 необходимо, следует рассмотреть возможность отложить терапию препаратом Кадсила до выведения препарата-ингибитора изофермента CYP3A4 из кровотока (приблизительно три Т_1/2 препарата-ингибитора изофермента CYP3A4).

Если терапию препаратом Кадсила нельзя отложить, следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития побочных реакций при одновременном применении с мощным ингибитором изофермента CYP3A4.

Из-за широкого терапевтического индекса интоксикация развивается обычно только в случаях выраженной передозировки. Симптомы передозировки:

• тяжелые экстрапирамидные нарушения: острые дискинетические или дистонические симптомы, глоссофарингеальный синдром, судорога взора, спазмы гортани,глотки;
• сонливость, иногда кома, возбуждение и спутанность сознания с делирием;
• реже - эпилептические припадки;
• гипертермия или гипотермия;
• сердечно-сосудистая система: снижение или повышение АД, тахикардия или брадикардия, изменения на ЭКГ, такие как удлинение интервалов PQ и QT, трепетание и фибрилляция желудочков, сердечно-сосудистая недостаточность;
• редко - м-холиноблокирующие эффекты: затуманенность зрения, приступ повышения внутриглазного давления, парез кишечника, задержка мочи;
• редко - респираторные осложнения: цианоз, угнетение дыхания, дыхательная недостаточность, аспирация, пневмония.

Лечение симптоматическое и поддерживающее, с соблюдением общих принципов лечения передозировки, при этом необходимо учитывать следующие обстоятельства.

Попытки вызвать рвоту могут быть затруднены противорвотным эффектом антипсихотических препаратов. Из-за быстрого всасывания промывание желудка рекомендуется только в случаях ранней диагностики передозировки. Форсированный диурез и диализ мало эффективны.

Аналептики противопоказаны, т.к. на фоне применения галоперидола из-за снижения порога судорожной готовности имеется тенденция к развитию эпилептических припадков. Если развиваются тяжелые экстрапирамидные симптомы, следует применить противопаркинсонические препараты, например, бипериден в/в; может потребоваться применение противопаркинсонических средств на протяжении нескольких недель. Пациентам в коме выполняется интубация. Спазм фарингеальных мышц может затруднять интубацию; в этом случае возможно применение миорелаксантов короткого действия.

У пациентов с симптомами интоксикации показатели ЭКГ и основные функциональные показатели организма должны постоянно контролироваться вплоть до их нормализации. При артериальной гипотензии по причине усиления парадоксальных эффектов не следует применять препараты адреналинового ряда (эпинефрин (адреналин)), оказывающие влияние на кровообращение; вместо этого должны применяться препараты типа норадреналина (например, непрерывные капельные инфузии норадреналина (норэпинефрина)) или ангиотензинамида. Бета-адреномиметиков следует избегать из-за того, что они вызывают усиление вазодилатации.

Гипотермию лечат медленным согреванием. Инфузионные растворы для применения у пациентов с гипотермией должны подогреваться.

При сильной лихорадке следует применять жаропонижающие средства, если необходимо - ледяные ванны.

М-холиноблокирующие симптомы могут купироваться применением физостигмина (1-2 мг в/в) (при необходимости повторить); применение в стандартной повседневной практике не рекомендуется по причине тяжелых нежелательных эффектов этого лекарственного препарата.

Противосудорожные препараты применяют для лечения повторных эпилептиформных судорог при условии, что возможно проведение искусственной вентиляции легких, поскольку имеется риск угнетения дыхания.

Симптомы: сообщалось о случаях превышения дозы препарата Кадсила , большинство из которых сопровождались тромбоцитопенией.

Известен случай летального исхода, который наступил спустя примерно 3 недели после ошибочного введения пациенту трастузумаба эмтанзина в дозе 6 мг/кг, однако причина смерти, а также связь с препаратом Кадсила не установлены.

Лечение: антидот для лечения передозировки препарата Кадсила неизвестен. В случае превышения рекомендуемой дозы препарата Кадсила необходимо тщательное наблюдение за пациентом на предмет появления признаков или симптомов нежелательных реакций, связанных с фармакологическим действием препарата, и назначение соответствующего симптоматического лечения.