Гальнора СР и Имодиум Экспресс

• симптоматическое лечение деменции альцгеймеровского типа легкой и средней тяжести.

• симптоматическое лечение острой и хронической диареи (аллергического, эмоционального, лекарственного, лучевого генеза, при изменении режима питания и качественного состава пищи, при нарушении метаболизма и всасывания);
• в качестве вспомогательного лекарственного средства при диарее инфекционного генеза;
• с целью регуляции стула у больных с илеостомой.

Внутрь, 1 раз в сутки (утром), предпочтительно во время приема пищи. Капсулу проглотить целиком, запивая небольшим количеством жидкости. Капсулы не следует разжевывать или разламывать.

Пациенты, которые испытывают трудности при глотании, могут извлечь содержимое из капсулы и проглотить целиком и запить водой. Содержимое капсулы не следует разжевывать или разламывать.

Начальная доза составляет 8 мг/сут в течение 4-х недель.

Поддерживающая доза составляет 16 мг/сут в течение не менее 4-х недель.

Следует регулярно контролировать состояние пациента в течение 3-х месяцев от начала терапии. В дальнейшем регулярно оценивают эффективность препарата и состояние пациента в соответствии с клиническими рекомендациями. Поддерживающую терапию можно продолжать до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект и при хорошей переносимости терапии. При отсутствии терапевтического эффекта или плохой переносимости терапии, препарат следует отменить.

Начальная поддерживающая доза составляет 16 мг/сут. Пациенты должны принимать эту дозу не менее 4-х недель.

Вопрос о повышении поддерживающей дозы до максимально рекомендуемой 24 мг/сут следует решать на основании анализа клинической ситуации, терапевтической эффективности и переносимости проводимой терапии.

Если повышение дозы до 24 мг/сут не приводит к повышению эффективности лечения или сопровождается ухудшением переносимости, возможно снижение дозы до 16 мг в сутки.

При внезапном прекращении лечения (например, перед хирургическим вмешательством) синдром «отмены» не развивается.

Переход от терапии галантамина в таблетках с немедленным высвобождением на терапию капсулами пролонгированного действия Гильнора CP

При переходе с галантамина в таблетках с немедленным высвобождением, принимаемых 2 раза в сутки, на терапию капсулами пролонгированного действия Гальнора CP, принимаемых 1 раз в сутки, суточная доза должна остаться неизменной. Пациенту следует принять последнюю таблетку с немедленным высвобождением вечером и на следующий день, утром начать прием препарата Гальнора CP 1 раз в сутки.

В случае перерыва в приеме препарата в течение нескольких дней следует принять начальную дозу препарата Гальнора СР и затем повышать дозу по указанной выше схеме до прежней поддерживающей дозы.

Нарушение функции печени

У пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени и/или почек концентрация галантамина в плазме крови может повышаться.

У пациентов с умеренным нарушением функции печени рекомендуемая начальная доза - 8 мг 1 раз в сутки через день, предпочтительно утром, в течение одной недели. В дальнейшем дозу повышают до 8 мг/сут в течение 4-х недель. У таких пациентов суточная доза не должна превышать 16 мг.

У пациентов с легким нарушением функции печени коррекции дозы не требуется.

Нарушение функции почек

У пациентов с КК более 9 мл/мин коррекции дозы не требуется.

Комбинированная терапия

При одновременном применении мощных ингибиторов изоферментов CYP2D6 или CYP3A4 может потребоваться снижение дозы препарата Гальнора CP (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Внутрь. Таблетку кладут на язык, в течение нескольких секунд она растворяется, после чего ее проглатывают со слюной, не запивая водой.

Взрослые и дети старше 6 лет

Острая диарея: начальная доза - 2 таб. (4 мг) для взрослых и 1 таб. (2 мг) для детей, далее по 1 таб. (2 мг) после каждого акта дефекации в случае жидкого стула.

Хроническая диарея: начальная доза - 2 таб. (4 мг)/сут для взрослых и 1 таб. (2 мг) для детей; далее начальная доза должна быть скорректирована таким образом, чтобы частота нормального стула составляла 1–2 раза/сут, что обычно достигается при поддерживающей дозе от 1 до 6 таб. (2–12 мг)/сут.

Максимальная суточная доза не должна превышать 6 таб. (12 мг); максимальная суточная доза у детей рассчитывается, исходя из массы тела (3 таб. на 20 кг массы тела ребенка), но не должна превышать 6 таб. (12 мг).

При нормализации стула или при отсутствии стула более 12 ч препарат отменяют.

Имодиум Экспресс не применяют у детей в возрасте до 6 лет.

При лечении пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

При лечении пациентов с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.

Хотя фармакокинетические данные у пациентов с печеночной недостаточностью отсутствуют, у таких больных Имодиум Экспресс следует применять с осторожностью вследствие замедленного пресистемного метаболизма (см. раздел "Особые указания").

Указания по применению

Поскольку таблетки-лиофилизат довольно хрупкие, во избежание повреждения их не следует продавливать сквозь фольгу.

Для того чтобы достать таблетку из блистера необходимо выполнить следующие действия:

• взять фольгу за край и полностью снять ее с ячейки, в которой находится таблетка;
• осторожно надавить снизу и извлечь таблетку из упаковки.

• гиперчувствительность к галантамина гидробромиду и другим компонентам препарата;
• тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• тяжелые нарушения функции почек (КК менее 9 мл/мин);
• детский возраст до 18 лет (недостаточно данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью: синдром слабости синусового узла (СССУ), в т. ч. брадикардия, нарушения суправентрикулярной проводимости, период после острого инфаркта миокарда, гиперкалиемия, гипокалиемия, атриовентрикулярная блокада II-III степени, нестабильная стенокардия, хроническая сердечная недостаточность III-IV функционального класса по классификации NYNA, впервые выявленная мерцательная аритмия, одновременное применение с препаратами, способствующими снижению частоты ЧСС (дигоксин, бета-адреноблокаторы), седативными средствами, этанолом; артериальная гипертензия, эпилепсия, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в анамнезе, одновременное применение НПВП, обструкция ЖКТ, состояние после хирургического вмешательства на органах ЖКТ и на мочевом пузыре, обструкция мочевыводящих путей, бронхиальная астма (БА), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), острые инфекционные заболевания легких, общая анестезия.

• повышенная чувствительность к лоперамиду и/или другим компонентам препарата;
• детский возраст до 6 лет;
• фенилкетонурия;
• I триместр беременности;
• период лактации (грудное вскармливание).

Имодиум Экспресс нельзя применять в качестве основной терапии:

• у пациентов с острой дизентерией, которая характеризуется стулом с примесью крови и высокой температурой;
• у пациентов с язвенным колитом в фазе обострения;
• у пациентов с бактериальным энтероколитом, вызванным патогенными микроорганизмами, в т.ч. Salmonella spp., Shigella spp. и Campylobacter spp.);
• у пациентов с псевдомембранозным колитом, связанным с приемом антибиотиков широкого спектра действия.

Имодиум Экспресс не следует применять в случаях, когда замедление перистальтики нежелательно из-за возможного риска развития серьезных осложнений, в т.ч. кишечной непроходимости, мегаколона и токсического мегаколона. Имодиум Экспресс следует немедленно отменить при появлении запора, вздутия живота или кишечной непроходимости.

С осторожностью следует применять у пациентов с нарушениями функции печени вследствие замедленного пресистемного метаболизма.

Наиболее частыми нежелательными эффектами были тошнота и рвота. В основном, нежелательные явления были эпизодическими, наблюдались при подборе дозы галантамина и продолжались, в большинстве случаев, менее недели. В этих случаях целесообразно применять противорвотные средства и обеспечить адекватное потребление жидкости.

Частота и характер нежелательных явлений при применении галантамина в виде капсул пролонгированного действия один раз в сутки сопоставимы с таковыми при приеме таблеток с немедленным высвобождением.

Классификация частоты развития побочных эффектов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):

очень часто ≥ 1/10

часто от ≥ 1/100 до < 1/10

нечасто от ≥ 1/1000 до < 1/100

редко от ≥ 1/10000 до < 1/1000

очень редко < 1/10000

частота неизвестна - не может быть оценена на основе имеющихся данных.

*Потенциально холиномиметические препараты могут вызвать судороги.

По данным клинических исследований

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у ≥1% пациентов, принимавших Имодиум Экспресс при острой диарее: головная боль, запор, метеоризм, тошнота, рвота.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у ≥1% пациентов, принимавших Имодиум Экспресс при хронической диарее: головокружение, метеоризм, запор, тошнота.

По данным постмаркетинговых исследований (спонтанных сообщений о нежелательных реакциях и клинических или эпидемиологических исследований)

Нижеперечисленные нежелательные реакции классифицировали следующим образом: очень часто (≥10%), часто (≥1%, но <10%), нечасто (≥0.1%, но <1%), редко (≥0.01%, но <0.1%) и очень редко (<0.01%, включая единичные сообщения).

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции, включая анафилактический шок, и анафилактоидные реакции.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - сонливость; редко - нарушение координации, угнетение сознания, гипертонус, потеря сознания, ступор.

Со стороны органа зрения: редко - миоз.

Со стороны ЖКТ: часто - запор, тошнота, метеоризм; нечасто - боль в животе, дискомфорт в области живота, сухость во рту, боль в эпигастральной области, рвота, диспепсия; редко - вздутие живота, кишечная непроходимость (в т.ч. паралитическая кишечная непроходимость), мегаколон (в т.ч. токсический мегаколон), глоссалгия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь; редко - ангионевротический отек, кожный зуд, крапивница, буллезная сыпь, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и многоформную эритему.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - задержка мочи.

Общие расстройства: редко - утомляемость.

Лоперамид, связываясь с опиоидными рецепторами в стенке кишечника, подавляет высвобождение ацетилхолина и простагландинов, замедляя таким образом перистальтику и увеличивая время прохождения содержимого по кишечнику. Повышает тонус анального сфинктера, уменьшая тем самым недержание каловых масс и позывы на дефекацию.

В результате клинического исследования были получены данные о том, что противодиарейный эффект наступает в течение одного часа после приема однократной дозы (4 мг).

Галантамин - это основное соединение с одной константой диссоциации (рКа 8,2). Обладает слабой липофильностью с коэффициентом распределения (LogP) между н-октанолом и буферным раствором (рН 12) равным 1,09. Растворимость в воде (рН 6) составляет 31 мг/мл. Галантамин имеет 3 хиральных центра. S, R, S-конфигурация является естественной (природной). Галантамин частично метаболизируется с помощью различных цитохромов, в основном, изоферментов CYP2D6 и CYP3A4. Некоторые из метаболитов, образующихся в процессе деградации галантамина, активны в условиях in vitro, но не имеют существенного значения в условиях in vivo.

Всасывание

Абсолютная биодоступность галантамина при приеме внутрь высокая - 88,5 ± 5,4%. Показатели площади под кривой AUC_24ч и C_min в плазме крови аналогичны таковым при приеме галантамина немедленного высвобождения два раза в сутки. С_max в плазме крови достигается через 4,4 ч. С_max галантамина пролонгированного действия на 24% ниже, чем после приема галантамина немедленного высвобождения. Прием пищи не оказывает существенного влияния на AUC, при этом, вызывает увеличение С_max примерно на 12% и удлинение времени достижения С_max (ТС_max) - примерно на 30 минут. Однако эти изменения не имеют клинического значения.

Распределение

Средний объем распределения (Vd) составляет 175 л. Степень связывания с белками плазмы крови низкая и составляет 18%.

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что основными изоферментами системы цитохрома Р450, участвующими в биотрансформации галантамина, являются - CYP2D6 и CYP3A4. Изофермент CYP2D6 участвует в образовании О-десметилгалантамина, а изофермент CYP3A4 - N-оксид-галантамина. Экскреция радиоактивной дозы почками и через кишечник не отличается у пациентов с «медленным» и «быстрым» метаболизмом (низкой и высокой активностью изофермента CYP2D6 соответственно). В плазме крови пациентов с «быстрым» и «медленным» метаболизмом основную часть радиоактивных веществ составляют неизмененный галантамин и его глюкуронид. После однократного приема галантамина ни один из активных метаболитов галантамина (норгалантамин, О-десметилгалантамин и О-десметилноргалантамин) не определялись в неконъюгироваиной форме в плазме крови пациентов с «быстрым» и «медленным» метаболизмом. Норгалантамин был обнаружен в плазме крови пациентов после длительного приема препарата, при этом, его концентрация составляла не более 10% от концентрации галантамина. Исследования в условиях in vitro свидетельствуют об очень низкой способности основных изоферментов системы цитохрома Р450 человека ингибировать галантамин.

Выведение

Выведение галантамина носит биэкспоненциальиый характер. Конечный T_1/2 у здоровых добровольцев составляет 8-10 ч. По результатам изучения галантамина немедленного высвобождения в популяционных исследованиях клиренс при приеме галантамина внутрь в целевой популяции, как правило, составляет около 200 мл/мин с межиндивидуальной вариабельностью 30%.

Через 7 дней после однократного приема внутрь 4 мг ³Н-галантамина 90-97% радиоактивной дозы выводится почками в виде неизмененного галантамина и 2,2-6,3% - через кишечник. После внутривенного введения и приема внутрь 18-22% дозы зкскретировалось в виде неизмененного галантамина почками в течение 24 ч. Почечный клиренс составил 65 мл/мин (20-25% общего плазменного клиренса).

Фармакокинетика линейна в диапазоне доз от 8 мг до 24 мг при приеме 1 раз в сутки у пациентов пожилого возраста и молодых пациентов.

Фармакокинетика особых групп пациентов

Результаты клинических исследований показали, что у пациентов с болезнью Альцгеймера концентрация галантамина в плазме крови на 30-40% выше, чем у молодых здоровых лиц. Основываясь на анализе данных популяционной фармакокинетики, клиренс у женщин на 20% ниже по сравнению с мужчинами. Клиренс галантамина у пациентов с «медленным» метаболизмом изофермента CYP2D6 на 25% ниже по сравнению с пациентами с «быстрым» метаболизмом, при этом, бимодальность в популяции не наблюдается. Таким образом, метаболический статус пациента не считается клинически значимым в общей численности населения.

Нарушение функции печени: у пациентов с легким нарушением функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетические параметры галантамина были сходны с таковыми у здоровых людей. У пациентов с умеренным нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC и T_1/2 галантамина были повышены примерно на 30%.

Нарушение функции почек: у пациентов с болезнью Альцгеймера и нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) ≥ 9 мл/мин) коррекции дозы не требуется.

Фармакокинетическо-фармакодинамическая взаимосвязь

В крупных исследованиях III фазы с режимом дозирования галантамина 12 мг и 16 мг два раза в день не наблюдалось видимой корреляции между средними концентрациями в плазме крови и показателями эффективности (изменения по шкале оценки когнитивных функций при болезни Альцгеймера (ADAS-cog/11) и шкале оценки состояния пациента на основании впечатлений врача и ухаживающих за пациентами лиц (CIBIC-plus) на 6-ом месяце терапии).

Концентрации в плазме крови у пациентов с обмороками были в том же диапазоне, что и у других пациентов, принимающих ту же дозу. Возникновение тошноты коррелирует с более высоким пиком концентрации в плазме крови.

Всасывание

Большая часть лоперамида всасывается в кишечнике, но вследствие активного пресистемного метаболизма системная биодоступность составляет примерно 0.3%.

Распределение

Связывание лоперамида с белками плазмы (преимущественно с альбумином) составляет 95%.

Метаболизм

Лоперамид преимущественно метаболизируется в печени, конъюгируется и выделяется с желчью. Окислительное N-деметилирование является основным путем метаболизма лоперамида и осуществляется преимущественно при участии ингибитора изоферментов CYP3A4 и CYP2C8. Вследствие активного пресистемного метаболизма концентрация неизмененного лоперамида в плазме крови ничтожно мала.

Данные доклинических исследований свидетельствуют о том, что лоперамид является субстратом P-гликопротеина.

Выведение

У человека Т_1/2 лоперамида составляет в среднем 11 ч, варьируя от 9 до 14 ч. Неизмененный лоперамид и его метаболиты выводятся преимущественно с калом.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетические исследования у детей не проводились. Ожидается, что фармакокинетика лоперамида и его взаимодействие с другими лекарственными препаратами будут аналогичны таковым у взрослых.

Нет клинических данных о применении галантамина у беременных. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Гальнора СР у беременных женщин.

Нет данных о выделении галантамина с грудным молоком. Не проводились клинические исследования на женщинах, кормящих грудью, поэтому не рекомендуется применение препарата Гальнора CP в период грудного вскармливания.

Имодиум Экспресс не рекомендуется применять при беременности и в период грудного вскармливания.

В случае диареи при беременности или кормлении грудью необходима консультация с лечащим врачом для назначения соответствующего лечения.

Противопоказан в детском возрасте до 6 лет.

При лечении пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Препарат Гальнора CP показан для лечения деменции альцгеймеровского типа легкой и средней тяжести. Эффективность применения галантамина у пациентов с другими типами деменции и другими расстройствами памяти не установлена. Так же не установлено положительного влияния применения галантамина (в течение 2-х лет) на замедление когнитивных нарушений и замедление перехода в клинически выраженную деменцию у пациентов с синдромом «мягкого» когнитивного снижения («мягкие» типы нарушения памяти, не соответствующие критериям деменции альцгеймеровского типа). Смертность в группе галантамина была значительно выше, чем в группе плацебо, 14/1026 (1,4%) пациентов, получавших галантамин, и 3/1022 (0,3%) пациентов, получавших плацебо. Причины летальных исходов были различны. Около половины случаев летальных исходов в группе галантамина были в результате различных сосудистых причин (инфаркт миокарда, инсульт и внезапная смерть). Значимость полученных данных для лечения пациентов с деменцией альцгеймеровского типа неизвестна. Плацебо-контролируемые исследования пациентов с деменцией альцгеймеровского типа проводились только в течение 6 месяцев. В этих исследованиях смертность в группе галантамина не увеличивалась.

Лечение препаратом Гальнора CP должно проводиться только под контролем врача и под контролем человека, обеспечивающим уход за пациентом.

У пациентов с болезнью Альцгеймера снижается масса тела. Лечение холиномиметическими средствами, включая галантамин, сопровождается снижением массы тела, поэтому во время терапии следует контролировать этот показатель. Как и другие холиномиметические средства, препарат Гальнора CP следует применять осторожно при следующих заболеваниях:

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Вследствие фармакологического действия холиномиметические средства могут вызывать ваготонические эффекты (например, брадикардия). Следует применять с осторожностью у пациентов с СССУ и другими нарушениями суправентрикулярной проводимости, при одновременной терапии с лекарственными препаратами, снижающими ЧСС (дигоксин и бета-адреноблокаторы) и у пациентов с нарушениями электролитного обмена (гиперкалиемия, гипокалиемия), в период после перенесенного острого инфаркта миокарда; при впервые выявленной мерцательной аритмии: у пациентов с атриовентрикулярной блокадой II-IIIстепени, нестабильной стенокардией или хронической сердечной недостаточностью, особенно III-IVфункционального класса по классификации NYHA.

На фоне терапии препаратом Гальнора CP деменции альцгеймеровского типа увеличивается риск развития нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы.

Заболевания пищеварительной системы

У пациентов с повышенным риском развития эрозивно-язвенных поражений ЖКТ (например, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в анамнезе, терапия НПВП) необходимо контролировать состояние с целью раннего выявления соответствующих патологических симптомов. Препарат Гальнора CP не рекомендуется применять у пациентов с обструкцией ЖКТ или после недавно перенесенного хирургического вмешательства на ЖКТ.

Заболевания нервной системы

Применение холиномиметических средств может вызвать судороги. Следует помнить, что судорожная активность может быть проявлением самой болезни Альцгеймера. В редких случаях усиление холинергического тонуса может вызвать ухудшение течения болезни Паркинсона.

У пациентов с деменцией альцгеймеровского типа, применяющих галантамин, нечасто отмечали развитие цереброваскулярных событий. Это следует учитывать при назначении галантамина пациентам с цереброваскулярной патологией.

Заболевания дыхательной системы

Препарат Гальнора CP следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелой БА, ХОБЛ, острыми инфекционными заболеваниями легких (например, пневмонией).

Заболевания почек и мочевыводящих путей

Препарат Гальнора CP не рекомендуется применять у пациентов с обструкцией мочевыводящих путей, недавно перенесших хирургическое вмешательство на мочевом пузыре.

Общая анестезия

Галантамин, являющийся холиномиметиком, может усилить блокаду нервно-мышечной передачи деполяризующего типа (миорелаксацию), вызванную общей анестезией (при применении в качестве периферического миорелаксанта суксаметония), особенно при недостаточности псевдохолинэстеразы.

При внезапном прекращении лечения (например, перед хирургическом вмешательством) синдром «отмены» не развивается.

Влияние на способность управления транспортом и другими техническими устройствами: препарат Гальнора CP, как и другие холиномиметические средства, может вызвать сонливость и головокружение, которые негативно отражаются на управлении транспортом и другими механизмами, особенно в первые недели после начала лечения.

Лечение диареи препаратом Имодиум Экспресс носит только симптоматический характер. В тех случаях, когда возможно установить причину диареи, необходимо проводить соответствующую терапию.

У пациентов с диареей, особенно у детей, может иметь место потеря жидкости и электролитов. В таких случаях необходимо проводить соответствующую заместительную терапию (восполнение жидкости и электролитов).

Имодиум Экспресс таблетки-лиофилизат содержат источник фенилаланина. Прием препарата больным фенилкетонурией противопоказан.

При отсутствии эффекта после 2 сут лечения необходимо прекратить прием препарата, уточнить диагноз и исключить инфекционный генез диареи.

Пациенты со СПИД, принимающие Имодиум Экспресс для лечения диареи, должны прекратить прием препарата при первых признаках вздутия живота, а также признаках кишечной непроходимости. Поступали единичные сообщения о запоре с повышенным риском развития токсического мегаколона у пациентов со СПИД и инфекционным колитом вирусной и бактериальной этиологии, которым проводилась терапия лоперамидом.

Имодиум Экспресс необходимо применять с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью, т.к. это может привести к токсическому воздействию на ЦНС вследствие относительной передозировки.

Злоупотребление или неправильное применение лоперамида в качестве заменителя опиоидов описывали у лиц с опиоидной зависимостью.

Сообщалось об удлинении интервала QT и развитии желудочковой аритмии, включая тахикардию по типу "пируэт", в связи с передозировкой лоперамида, в некоторых случаях со смертельным исходом. Имодиум Экспресс не следует использовать в течение длительного периода времени без наблюдения врача, пациенты не должны превышать рекомендуемую дозу и/или рекомендуемую продолжительность лечения.

Если лекарственное средство пришло в негодность или истек срок годности, не выбрасывайте его в сточные воды и на улицу. Поместите лекарственное средство в пакет и положите в мусорный контейнер. Эти меры помогут защитить окружающую среду.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения препаратом Имодиум Экспресс следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. препарат может вызывать головокружение и другие побочные эффекты, которые могут влиять на указанные способности.

Фармакодинамическое взаимодействие

Одновременное применение е другими холиномиметическими препаратами (амбенония хлорид, донепезил, неостигмина метилсульфат, пиридостигмина бромид, ривастигмин или пилокарпин системного действия) противопоказано.

Галантамин является антагонистом антихолинергических препаратов. При внезапной отмене антихолинергического препарата, например, атропина возможно усиление эффекта галантамина. Как и при лечении другими холиномиметическими средствами, возможно фармакодинамическое взаимодействие с препаратами, способствующими снижению ЧСС (дигоксин, бета-адреноблокаторы), некоторыми блокаторами «медленных» кальциевых каналов (БМКК) и амиодароном. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, которые имеют потенциальную возможность вызвать полиморфную желудочковую тахикардию по типу «пируэт». В таких случаях необходимо проводить лечение под контролем ЭКГ. Галантамин, являющийся холиномиметиком, может усилить блокаду нервно-мышечной передачи деполяризующего типа (миорелаксацию), вызванную общей анестезией (при применении в качестве периферического миорелаксанта суксаметония), особенно при недостаточности псевдохолинэстсразы.

При одновременном применении гатантамин усиливает действие деполяризующих миорелаксаитов, ослабляет - недеполяризующих миорелаксантов, является слабым антагонистом морфина и его структурных аналогов в отношении угнетающего действия на дыхательный центр. Усиливает действие этанола и седативных лекарственных препаратов.

Восстанавливает нервно-мышечную проводимость, блокированную недеполяризующими миорелаксантами (тубокурарина бромид и др.).

М-холиноблокаторы (атропин и др.) устраняют периферические мускариноподобные эффекты галантамина, недеполяризующие миорелаксанты и ганглиоблокаторы - никотиноподобные эффекты галатамина.

Фармакокинетическое взаимодействие

Выведение гатантамииа происходит путем метаболических реакций и выведения почками. Риск развития клинически значимого фармакокинетического взаимодействия низкий. Однако в отдельных случаях клинически значимое взаимодействие возможно. Прием пищи замедляет всасывание галантамина, при этом, не влияет на степень всасывания. Капсулы Гальнора CP рекомендуется принимать во время еды, чтобы уменьшить возможные холинергические побочные эффекты.

Другие препараты, влияющие на метаболизм галантамина

При одновременном применении с пароксетином (мощный ингибитор изофермента CYP2D6) или с кетоконазолом и эритромицином (ингибиторы изофермента CYP3A4) повышается биодоступность галантамииа (величина AUC) примерно на 40% или 30% и 12%, соответственно. Поэтому в начале лечения мощными ингибиторами изофермента CYP2D6 (например, хинидином, пароксетином или флуоксетином) или ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом или ритоиавиром) возможно увеличение частоты развития холинергических нежелательных реакций, главным образом, тошноты и рвоты. В этих случаях целесообразно снижение поддерживающей дозы препарата Гальнора CP (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Одновременное применение антагониста рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) мемантина в дозе 10 мг один раз в сутки в течение 2-х дней, а затем 10 мг два раза в сутки в течение 12 дней не влиял на фармакокинетику галантамина в равновесном состоянии после приема 16 мг галантамина в виде капсул пролонгированного действия один раз в сутки.

Влияние галантамина на метаболизм других лекарственных средств (ЛС)

Галантамин в терапевтических дозах (24 мг/сут) не влиял на фармакокинетику дигоксина, при этом, не исключается фармакодинамическое взаимодействие.

Галантамин в терапевтических дозах (24 мг/сут) так же не влиял на фармакокинетику варфарина и удлинение протромбинового времени.

Исследования в условиях in vitro показали, что галантамин обладает слабой иигибирующей способностью в отношении основных изоферментов цитохрома Р450.

По данным доклинических исследований лоперамид является субстратом P-гликопротеина. При одновременном применении лоперамида (однократно в дозе 16 мг) и хинидина или ритонавира, являющихся ингибиторами P-гликопротеина, концентрация лоперамида в плазме крови увеличилась в 2–3 раза. Клиническое значение описанного фармакокинетического взаимодействия с ингибиторами P-гликопротеина при применении лоперамида в рекомендованных дозах неизвестно.

Одновременное применение лоперамида (однократно в дозе 4 мг) и итраконазола, ингибитора изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, привело к увеличению концентрации лоперамида в плазме крови в 3–4 раза. В этом же исследовании применение ингибитора изофермента CYP2C8, гемфиброзила, привело к увеличению концентрации лоперамида в плазме крови приблизительно в 2 раза.

При применении комбинации итраконазола и гемфиброзила C_max лоперамида в плазме крови увеличилась в 4 раза, а общая концентрация – в 13 раз. Это повышение не было связано с влиянием на ЦНС, что оценивалось по психомоторным тестам (т.е. субъективной оценке сонливости и тесту замены цифровых символов).

Одновременное применение лоперамида (однократно в дозе 16 мг) и кетоконазола, ингибитора CYP3A4 и P-гликопротеина, привело к пятикратному повышению концентрации лоперамида в плазме крови. Это повышение не было связано с увеличением фармакодинамического действия, оцененного по величине зрачка.

При одновременном пероральном приеме десмопрессина концентрация десмопрессина в плазме крови увеличилась в 3 раза, вероятно, из-за замедления моторики ЖКТ.

Ожидается, что препараты со схожими фармакологическими свойствами могут усиливать действие лоперамида, а препараты, увеличивающие скорость прохождения через ЖКТ, могут уменьшать действие лоперамида.

Симптомы: возможно, симптомы передозировки галантамином подобны симптомам передозировки другими холиномиметиками. Обычно отмечаются изменения со стороны ЦНС, парасимпатической нервной системы и нейромышечных синапсов. Возможны мышечная слабость или фасцикуляиия, а также некоторые или все симптомы холинергического криза: выраженная тошнота, рвота, спастическая боль в животе, повышенное слюноотделение, слезотечение, недержание мочи и кала, повышенная потливость, брадикардия, снижение АД, коллапс и судороги. Выраженная мышечная слабость в сочетании с гиперсекрецией слизистой оболочки трахеи и бронхоспазмом могут привести к угрожающему жизни нарушению проходимости дыхательных путей.

В постмаркетинговом наблюдении зарегистрированы сообщения о двунаправлено-веретонообразной (полиморфной) желудочковой тахикардии типа «пируэт», удлинении интервала QT, брадикардии, желудочковой тахикардии с кратковременной потерей сознания при непреднамеренной передозировке галантамина. В одном из этих случаев пациент за один день принял внутрь 32 мг галантамина.

Дополнительно описаны два случая случайного применения галантамина в дозе 32 мг (тошнота, рвота и сухость слизистой оболочки полости рта; тошнота, рвота и загрудинная боль) и один случай - в дозе 40 мг (рвота) с полным выздоровлением. У одного пациента с галлюцинациями в анамнезе в течение предыдущих двух лет (которому было назначено 24 мг/сут) при непреднамеренном применении галантамина в дозе 24 мг дважды в сутки в течение 34 дней развились галлюцинации, требующие госпитализации. У другого пациента (которому было назначено 16 мг/сутки галантамина, раствора для приема внутрь) через час после случайного применения галантамина в дозе 160 мг (40 мл раствора для приема внутрь) развились повышенная потливость, рвота, брадикардия и состояние близкое к обмороку, что потребовало госпитализации пациента. Симптомы передозировки исчезли в течение 24 ч.

Лечение: симптоматическая терапия. В тяжелых случаях в качестве антидота необходимо внутривенно ввести атропин в дозе 0,5-1,0 мг, далее дозу подбирают с учетом состояния пациента.

Симптомы: при передозировке (в т.ч. при относительной передозировке вследствие нарушения функции печени) могут появиться задержка мочеиспускания, паралитическая кишечная непроходимость, запор, признаки угнетения ЦНС (угнетение дыхания, обструкция дыхательных путей, рвота с нарушением сознания, ступор, нарушение координации, сонливость, миоз, гипертонус мышц). Дети и пациенты с нарушением функции печени могут быть более чувствительны к влиянию лоперамида на ЦНС, чем взрослые.

У лиц, преднамеренно принявших чрезмерную дозу (от 40 мг до 240 мг/сут) лоперамида гидрохлорида, отмечалось удлинение интервала QT и комплекса QRS и/или серьезные желудочковые аритмии, включая тахикардию типа "пируэт"; остановка сердца, обморок. Также описывались случаи смертельного исхода при преднамеренной передозировке.

Злоупотребление, неправильное применение и/или передозировка высокими дозами лоперамида может привести к клиническому проявлению синдрома Бругада.

Лечение: в случае передозировки необходимо начать ЭКГ-мониторинг для выявления удлинения интервала QT.

При появлении симптомов передозировки в качестве антидота можно использовать налоксон. Поскольку длительность действия лоперамида больше, чем налоксона (1-3 ч), может потребоваться повторное применение налоксона. Поэтому необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента в течение не менее 48 ч с целью своевременного обнаружения признаков возможного угнетения ЦНС.

В связи с тем, что тактика купирования передозировки постоянно изменяется, рекомендуется связаться с токсикологическим центром (при наличии) для получения наиболее актуальных рекомендаций по лечению передозировки.