Гальнора СР и Лопирел

• симптоматическое лечение деменции альцгеймеровского типа легкой и средней тяжести.

Предотвращение атеротромботических осложнений

У взрослых пациентов с инфарктом миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), ишемическим инсультом (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий.

У взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:

• без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q ), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой);
• с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии)

У пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечений (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

Внутрь, 1 раз в сутки (утром), предпочтительно во время приема пищи. Капсулу проглотить целиком, запивая небольшим количеством жидкости. Капсулы не следует разжевывать или разламывать.

Пациенты, которые испытывают трудности при глотании, могут извлечь содержимое из капсулы и проглотить целиком и запить водой. Содержимое капсулы не следует разжевывать или разламывать.

Начальная доза составляет 8 мг/сут в течение 4-х недель.

Поддерживающая доза составляет 16 мг/сут в течение не менее 4-х недель.

Следует регулярно контролировать состояние пациента в течение 3-х месяцев от начала терапии. В дальнейшем регулярно оценивают эффективность препарата и состояние пациента в соответствии с клиническими рекомендациями. Поддерживающую терапию можно продолжать до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект и при хорошей переносимости терапии. При отсутствии терапевтического эффекта или плохой переносимости терапии, препарат следует отменить.

Начальная поддерживающая доза составляет 16 мг/сут. Пациенты должны принимать эту дозу не менее 4-х недель.

Вопрос о повышении поддерживающей дозы до максимально рекомендуемой 24 мг/сут следует решать на основании анализа клинической ситуации, терапевтической эффективности и переносимости проводимой терапии.

Если повышение дозы до 24 мг/сут не приводит к повышению эффективности лечения или сопровождается ухудшением переносимости, возможно снижение дозы до 16 мг в сутки.

При внезапном прекращении лечения (например, перед хирургическим вмешательством) синдром «отмены» не развивается.

Переход от терапии галантамина в таблетках с немедленным высвобождением на терапию капсулами пролонгированного действия Гильнора CP

При переходе с галантамина в таблетках с немедленным высвобождением, принимаемых 2 раза в сутки, на терапию капсулами пролонгированного действия Гальнора CP, принимаемых 1 раз в сутки, суточная доза должна остаться неизменной. Пациенту следует принять последнюю таблетку с немедленным высвобождением вечером и на следующий день, утром начать прием препарата Гальнора CP 1 раз в сутки.

В случае перерыва в приеме препарата в течение нескольких дней следует принять начальную дозу препарата Гальнора СР и затем повышать дозу по указанной выше схеме до прежней поддерживающей дозы.

Нарушение функции печени

У пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени и/или почек концентрация галантамина в плазме крови может повышаться.

У пациентов с умеренным нарушением функции печени рекомендуемая начальная доза - 8 мг 1 раз в сутки через день, предпочтительно утром, в течение одной недели. В дальнейшем дозу повышают до 8 мг/сут в течение 4-х недель. У таких пациентов суточная доза не должна превышать 16 мг.

У пациентов с легким нарушением функции печени коррекции дозы не требуется.

Нарушение функции почек

У пациентов с КК более 9 мл/мин коррекции дозы не требуется.

Комбинированная терапия

При одновременном применении мощных ингибиторов изоферментов CYP2D6 или CYP3A4 может потребоваться снижение дозы препарата Гальнора CP (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Лопирел принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Взрослые и лица пожилого возраста с нормальной активностью изофермента CYP2C19

Инфаркт миокарда, ишемический инсульт и диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий

Препарат принимают по 75 мг 1 раз/сут.

Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q)

Лечение клопидогрелом должно быть начато с однократного приема нагрузочной дозы, составляющей 300 мг, затем продолжено приемом дозы 75 мг 1 раз/сут (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозах 75-325 мг/сут). Поскольку применение ацетилсалициловой кислоты в более высоких дозах связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза ацетилсалициловой кислоты не должна превышать 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения официально не определена.

Данные клинических исследований поддерживают прием препарата до 12 месяцев, максимальный благоприятный эффект наблюдался к третьему месяцу лечения.

Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST)

Клопидогрел следует принимать однократно по 75 мг/сут с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в сочетании с тромболитиками или без сочетания с тромболитиками. У пациентов пожилого возраста старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов, и продолжают в течение, по крайней мере, 4 недели. Эффективность применения комбинации клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты при этом показании более 4 недель не изучалась.

Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия)

Клопидогрел следует принимать в дозе 75 мг 1 раз/сут. В комбинации с клопидогрелом следует начать и затем продолжать прием ацетилсалициловой кислоты (75-100 мг/сут).

Пропуск приема очередной дозы

1. Если прошло менее 12 ч после пропуска приема очередной дозы, то следует немедленно принять пропущенную дозу препарата, а затем следующие дозы принимать в обычное время.
2. Если прошло более 12 ч после пропуска приема очередной дозы, то пациент должен принять следующую дозу в обычное время (не следует принимать двойную дозу).

Пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19

Низкая активность изофермента CYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения в более высоких дозах (нагрузочная доза - 600 мг, затем 150 мг 1 раз/сут ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела. Однако в настоящий момент в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела для пациентов с его сниженным метаболизмом из-за генетически обусловленной низкой активности изофермента CYP2C19.

Особые группы пациентов

У добровольцев пожилого возраста старше 75 лет при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Лопирел не следует применять у детей, т.к. отсутствует опыт его применения у данной группы пациентов.

После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелым поражением почек (КК от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (25%) было ниже по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут. Кроме этого, у всех пациентов была хорошая переносимость препарата.

После ежедневного приема клопидогрела в течение 10 дней в суточной дозе 75 мг у пациентов с тяжелым поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм клопидогрела до его активного метаболита, различается у представителей различных этнических групп. Имеются лишь ограниченные данные для представителей монголоидной расы по оценке влияния генотипа изофермента CYP2C19 на клинические результирующие события.

В небольшом исследовании, сравнивающем фармакодинамические свойства клопидогрела у мужчин и женщин, у женщин наблюдалось меньшее ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но различий в удлинении времени кровотечения не было. В большом контролируемом исследовании CAPRIE (клопидогрел в сравнении с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с риском развития ишемических осложнений), частота клинических исходов, других побочных действий и отклонений от нормы клинико-лабораторных показателей была одинаковой как у мужчин, так и у женщин.

• гиперчувствительность к галантамина гидробромиду и другим компонентам препарата;
• тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• тяжелые нарушения функции почек (КК менее 9 мл/мин);
• детский возраст до 18 лет (недостаточно данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью: синдром слабости синусового узла (СССУ), в т. ч. брадикардия, нарушения суправентрикулярной проводимости, период после острого инфаркта миокарда, гиперкалиемия, гипокалиемия, атриовентрикулярная блокада II-III степени, нестабильная стенокардия, хроническая сердечная недостаточность III-IV функционального класса по классификации NYNA, впервые выявленная мерцательная аритмия, одновременное применение с препаратами, способствующими снижению частоты ЧСС (дигоксин, бета-адреноблокаторы), седативными средствами, этанолом; артериальная гипертензия, эпилепсия, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в анамнезе, одновременное применение НПВП, обструкция ЖКТ, состояние после хирургического вмешательства на органах ЖКТ и на мочевом пузыре, обструкция мочевыводящих путей, бронхиальная астма (БА), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), острые инфекционные заболевания легких, общая анестезия.

• повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому вспомогательному веществу препарата;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• острое кровотечение (в т.ч. кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние);
• беременность и период кормления грудью;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);
• редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы.

С осторожностью:

• при умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения);
• при почечной недостаточности (ограниченный клинический опыт применения);
• при травмах, хирургических вмешательствах (риск усиления кровотечения);
• при заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных или внутриглазных);
• при одновременном назначении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС);
• при одновременном приеме НПВП, в т.ч. и селективных ингибиторов ЦОГ-2;
• при одновременном назначении варфарина, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa;
• при указаниях в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, празугрел) в связи с возможностью перекрестных аллергических и гематологических реакций;
• у пациентов с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19 (у пациентов, являющихся слабыми СYР2С19-метаболизаторами, при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие; слабые метаболизаторы, получающие клопидогрел в рекомендованных дозах, при остром коронарным синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве, могут иметь более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений, чем пациенты с нормальной функцией изофермента CYP2C19).

Наиболее частыми нежелательными эффектами были тошнота и рвота. В основном, нежелательные явления были эпизодическими, наблюдались при подборе дозы галантамина и продолжались, в большинстве случаев, менее недели. В этих случаях целесообразно применять противорвотные средства и обеспечить адекватное потребление жидкости.

Частота и характер нежелательных явлений при применении галантамина в виде капсул пролонгированного действия один раз в сутки сопоставимы с таковыми при приеме таблеток с немедленным высвобождением.

Классификация частоты развития побочных эффектов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):

очень часто ≥ 1/10

часто от ≥ 1/100 до < 1/10

нечасто от ≥ 1/1000 до < 1/100

редко от ≥ 1/10000 до < 1/1000

очень редко < 1/10000

частота неизвестна - не может быть оценена на основе имеющихся данных.

*Потенциально холиномиметические препараты могут вызвать судороги.

Безопасность клопидогрела была исследована более чем у 44 000 пациентов, в т.ч. у более 12 000 пациентов, получавших лечение в течение года или более длительный срок. Общая переносимость клопидогрела была подобна переносимости ацетилсалициловой кислоты, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности пациентов. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A. Переносимость клопидогрела в дозе 75 мг/сут в исследовании CAPRIE соответствовала переносимости ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг/сут. В т.ч. сообщалось о нежелательных реакциях в спонтанных сообщениях.

Чаще всего в клинических исследованиях, а также в ходе постмаркетингового применения клопидогрела сообщалось о развитии кровотечений, большая часть которых развивалась в первый месяц лечения.

В клиническом исследовании CAPRIE общая частота кровотечений у пациентов, получавших клопидогрел или ацетилсалициловую кислоту, составила 9.3%. Частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела была аналогична таковому значению при применении ацетилсалициловой кислоты.

В клиническом исследовании CURE не наблюдалось повышения частоты тяжелых кровотечений при применении клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой в течение 7 дней после операции аортокоронарного шунтирования у пациентов, приостановивших терапию за более чем 5 дней до оперативного вмешательства. У пациентов, которые продолжали терапию в течение 5 дней до начала операции аортокоронарного шунтирования, частота данного события составила 9.6% для комбинации клопидогрел с ацетилсалициловой кислотой и 6.3% - для плацебо в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.

В клиническом исследовании CLARITY наблюдали общее повышение частоты кровотечений в группе клопидогрел+ацетилсалициловая кислота по сравнению с группой плацебо+ацетилсалициловая кислота. Частота больших кровотечений была в обеих группах аналогичной и практически не зависела от исходных характеристик пациентов и вида фибринолитической или гепариновой терапии.

В клиническом исследовании COMMIT общая частота нецеребральных больших кровотечений или церебральных кровоизлияний была низкой и достоверно не различалась в обеих группах.

В клиническом исследовании ACTIVE-A частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел+ацетилсалициловая кислота была выше, чем в группе плацебо+ацетилсалициловая кислота (6.7% против 4.3%). Большие кровотечения в основном были внечерепными в обеих группах (5.3% против 3.5%), главным образом, наблюдались желудочно-кишечные кровотечения (3.5% против 1.8%). В группе клопидогрел+ацетилсалициловая кислота внутричерепных кровоизлияний было больше по сравнению с группой плацебо+ацетилсалициловая кислота (1.4% против 0.8% соответственно). Отсутствовали статистически значимые различия между этими группами лечения в частоте возникновения фатальных кровотечений (1.1% против 0.7%) и геморрагического инсульта (0.8% против 0.6%).

Далее представлены нежелательные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях или поступали в виде спонтанных сообщений. Частота реакций представлена согласно следующей классификации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (нельзя установить по имеющимся данным). В каждой из подгрупп по классификации органов и систем органов нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко - нейтропения, в т.ч. тяжелая нейтропения; очень редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия типа А, гранулоцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы: очень редко - сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции; частота неизвестна - перекрестные реакции гиперчувствительности с тиенопиридинами (такими как тиклопидин, празугрел).

Нарушения психики: очень редко - галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: нечасто - внутричерепное кровоизлияние (некоторые случаи были с летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружение; очень редко - нарушение вкуса.

Со стороны органа зрения: нечасто - глазные кровоизлияния (в конъюнктиву, в ткани глаза, сетчатку).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - вертиго.

Со стороны сосудов: часто - гематомы, очень редко - тяжелые кровотечения, кровотечения из операционных ран, васкулит, снижение АД.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто - носовое кровотечение; очень редко - кровотечения из органов дыхания (кровохарканье, легочное кровотечение), бронхоспазм, интестинальный пневмонит, эозинофильная пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - кровотечения из ЖКТ, диарея, боль в животе, диспепсия; нечасто - язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм; редко - ретроперитонеальные кровотечения; очень редко - желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом, панкреатит, колит (включая язвенный или лимфоцитарный), стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - острая печеночная недостаточность, гепатит, отклонения в лабораторных тестах функционального состояния печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кровоподтеки; нечасто - сыпь, кожный зуд, пурпура (мелкопятнистые капиллярные кровоизлияния в кожу, под кожу или в слизистые оболочки); очень редко - буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема), ангионевротический отек, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, экзема, плоский лишай.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень редко - кровоизлияния в костно-мышечной системе (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - гематурия; очень редко - гломерулонефрит, повышение концентрации креатинина в крови.

Общие расстройства и нарушения в системе введения: часто - кровотечение из места пункции; очень редко - лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - удлинение времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов, снижение количества тромбоцитов.

Механизм действия

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из метаболитов которого является активным и ингибирует агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела избирательно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с Р2Y₁₂-рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIа, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

Агрегация тромбоцитов, вызываемая агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ. Т.к. образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или могут ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное ингибирование агрегации тромбоцитов.

Фармакодинамические свойства

При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии при приеме дозы 75 мг/сут агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.

Клиническая эффективность и безопасность

Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности, при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.

Клиническое исследование ACTIVE-A показало, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, но были способны принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (по сравнению с приемом только одной ацетилсалициловой кислоты) уменьшал частоту вместе взятых инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне ЦНС или сосудистой смертности, в большей степени за счет уменьшения риска развития инсульта.

Эффективность приема клопидогрела в сочетании с ацетилсалициловой кислотой выявлялась рано и сохранялась до 5 лет. Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, было в основном за счет большего уменьшения частоты инсультов. Риск развития инсульта любой тяжести при приеме клопидогрела в сочетании с ацетилсалициловой кислотой снижался, а также имелась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе, получавшей лечение клопидогрелом в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболий вне ЦНС или сосудистой смерти. Кроме этого, прием клопидогрела в сочетании с ацетилсалициловой кислотой уменьшал общее количество дней госпитализации по сердечно-сосудистым причинам.

Галантамин - это основное соединение с одной константой диссоциации (рКа 8,2). Обладает слабой липофильностью с коэффициентом распределения (LogP) между н-октанолом и буферным раствором (рН 12) равным 1,09. Растворимость в воде (рН 6) составляет 31 мг/мл. Галантамин имеет 3 хиральных центра. S, R, S-конфигурация является естественной (природной). Галантамин частично метаболизируется с помощью различных цитохромов, в основном, изоферментов CYP2D6 и CYP3A4. Некоторые из метаболитов, образующихся в процессе деградации галантамина, активны в условиях in vitro, но не имеют существенного значения в условиях in vivo.

Всасывание

Абсолютная биодоступность галантамина при приеме внутрь высокая - 88,5 ± 5,4%. Показатели площади под кривой AUC_24ч и C_min в плазме крови аналогичны таковым при приеме галантамина немедленного высвобождения два раза в сутки. С_max в плазме крови достигается через 4,4 ч. С_max галантамина пролонгированного действия на 24% ниже, чем после приема галантамина немедленного высвобождения. Прием пищи не оказывает существенного влияния на AUC, при этом, вызывает увеличение С_max примерно на 12% и удлинение времени достижения С_max (ТС_max) - примерно на 30 минут. Однако эти изменения не имеют клинического значения.

Распределение

Средний объем распределения (Vd) составляет 175 л. Степень связывания с белками плазмы крови низкая и составляет 18%.

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что основными изоферментами системы цитохрома Р450, участвующими в биотрансформации галантамина, являются - CYP2D6 и CYP3A4. Изофермент CYP2D6 участвует в образовании О-десметилгалантамина, а изофермент CYP3A4 - N-оксид-галантамина. Экскреция радиоактивной дозы почками и через кишечник не отличается у пациентов с «медленным» и «быстрым» метаболизмом (низкой и высокой активностью изофермента CYP2D6 соответственно). В плазме крови пациентов с «быстрым» и «медленным» метаболизмом основную часть радиоактивных веществ составляют неизмененный галантамин и его глюкуронид. После однократного приема галантамина ни один из активных метаболитов галантамина (норгалантамин, О-десметилгалантамин и О-десметилноргалантамин) не определялись в неконъюгироваиной форме в плазме крови пациентов с «быстрым» и «медленным» метаболизмом. Норгалантамин был обнаружен в плазме крови пациентов после длительного приема препарата, при этом, его концентрация составляла не более 10% от концентрации галантамина. Исследования в условиях in vitro свидетельствуют об очень низкой способности основных изоферментов системы цитохрома Р450 человека ингибировать галантамин.

Выведение

Выведение галантамина носит биэкспоненциальиый характер. Конечный T_1/2 у здоровых добровольцев составляет 8-10 ч. По результатам изучения галантамина немедленного высвобождения в популяционных исследованиях клиренс при приеме галантамина внутрь в целевой популяции, как правило, составляет около 200 мл/мин с межиндивидуальной вариабельностью 30%.

Через 7 дней после однократного приема внутрь 4 мг ³Н-галантамина 90-97% радиоактивной дозы выводится почками в виде неизмененного галантамина и 2,2-6,3% - через кишечник. После внутривенного введения и приема внутрь 18-22% дозы зкскретировалось в виде неизмененного галантамина почками в течение 24 ч. Почечный клиренс составил 65 мл/мин (20-25% общего плазменного клиренса).

Фармакокинетика линейна в диапазоне доз от 8 мг до 24 мг при приеме 1 раз в сутки у пациентов пожилого возраста и молодых пациентов.

Фармакокинетика особых групп пациентов

Результаты клинических исследований показали, что у пациентов с болезнью Альцгеймера концентрация галантамина в плазме крови на 30-40% выше, чем у молодых здоровых лиц. Основываясь на анализе данных популяционной фармакокинетики, клиренс у женщин на 20% ниже по сравнению с мужчинами. Клиренс галантамина у пациентов с «медленным» метаболизмом изофермента CYP2D6 на 25% ниже по сравнению с пациентами с «быстрым» метаболизмом, при этом, бимодальность в популяции не наблюдается. Таким образом, метаболический статус пациента не считается клинически значимым в общей численности населения.

Нарушение функции печени: у пациентов с легким нарушением функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетические параметры галантамина были сходны с таковыми у здоровых людей. У пациентов с умеренным нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC и T_1/2 галантамина были повышены примерно на 30%.

Нарушение функции почек: у пациентов с болезнью Альцгеймера и нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) ≥ 9 мл/мин) коррекции дозы не требуется.

Фармакокинетическо-фармакодинамическая взаимосвязь

В крупных исследованиях III фазы с режимом дозирования галантамина 12 мг и 16 мг два раза в день не наблюдалось видимой корреляции между средними концентрациями в плазме крови и показателями эффективности (изменения по шкале оценки когнитивных функций при болезни Альцгеймера (ADAS-cog/11) и шкале оценки состояния пациента на основании впечатлений врача и ухаживающих за пациентами лиц (CIBIC-plus) на 6-ом месяце терапии).

Концентрации в плазме крови у пациентов с обмороками были в том же диапазоне, что и у других пациентов, принимающих ту же дозу. Возникновение тошноты коррелирует с более высоким пиком концентрации в плазме крови.

Всасывание

После однократного приема и при курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается. Средние значения C_max в плазме крови неизмененного клопидогрела составляют около 2.2-2.5 нг/мл и достигаются примерно через 45 мин после приема. По данным выведения метаболитов клопидогрела почками его абсорбция составляет не менее 50%.

Распределение

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови на 98% и 94% соответственно. In vitro данная связь является ненасыщаемой в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый - через эстеразы и последующий гидролиз с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85%) от циркулирующих в системном кровотоке метаболитов, а второй путь - через систему цитохрома Р450. Первонально клопидогрел метаболизируется до 2-оксоклопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксоклопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. In vitro метаболизм по этому пути происходит при участии изоферментов CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, ингибируя, таким образом, их агрегацию.

При однократном приеме клопидогрела в нагрузочной дозе 300 мг С_max активного метаболита в 2 раза превышает С_max при приеме клопидогрела в поддерживающей дозе 75 мг в течение 4 дней. С_max активного метаболита достигается через 30-60 мин после приема клопидогрела.

Выведение

В течение 120 ч после приема внутрь человеком ¹⁴С-меченого клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется через почки и приблизительно 46% радиоактивности через кишечник. После однократного приема внутрь дозы 75 мг T_1/2 клопидогрела составляет около 6 ч. После однократного приема и приема повторных доз T_1/2 основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.

Фармакогенетика

С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит - 2-оксоклопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19.

Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной расы (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты, являющиеся слабыми метаболизаторами, должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов слабых метаболизаторов CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы 2%, у лиц негроидной расы 4% и у китайцев 14%.

В перекрестном исследовании, проведенном на 40 добровольцах, по 10 человек в каждой группе с 4 подтипами изофермента CYP2C19 (ультрабыстрые метаболизаторы, интенсивные метаболизаторы, промежуточные метаболизаторы, слабые метаболизаторы), оценивалась фармакокинетика и антиагрегантное действие при приеме клопидогрела в дозе 300 мг с последующим его приемом по 75 мг/сут и при приеме клопидогрела в дозе 600 мг с последующим его приемом по 150 мг/сут в течение 5 дней (достижение равновесного состояния). Каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) (индуцированной АДФ) у ультрабыстрых, интенсивных и промежуточных метаболизаторов выявлено не было. У слабых метаболизаторов экспозиция активного метаболита снижалась на 63-71% по сравнению с интенсивными метаболизаторами. При использовании схемы лечения 300 мг/75 мг у слабых метаболизаторов антитромбоцитарное действие снижалось со средними значениями ИАТ, составляющими 24% (через 24 ч) и 37% (на 5 день лечения) по сравнению с ИАТ, составляющими 39% (через 24 ч) и 58% (на 5 день лечения) у интенсивных метаболизаторов и 37% (через 24 ч) и 60% (на 5 день лечения) у промежуточных метаболизаторов. Если слабые метаболизаторы получали схему лечения 600 мг/150 мг, экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме схемы лечения 300 мг/75 мг. Кроме того, ИАТ составляло 32% (через 24 ч) и 61% (на 5 день лечения), что было больше такового у слабых метаболизаторов, получавших схему лечения 300 мг/75 мг и было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью СYР2С19-метаболизма, получавших схему лечения 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы пока не установлен.

В соответствии с результатами данного исследования в мета-анализ шести исследований, в который вошли данные 335 добровольцев, получавших клопидогрел и находившихся в состоянии достижения C_ss, показал, что у промежуточных метаболизаторов экспозиция активного метаболита снижалась на 28%, а у слабых метаболизаторов - на 72%, хотя ИАТ было снижено по сравнению с интенсивными метаболизаторами с различиями в ИАТ, составляющими 5.9% и 21.4% соответственно. Не проводилось оценки влияния генотипа CYP2C19 на клинические исходы у пациентов, получавших клопидогрел, в проспективных, рандомизированных, контролируемых исследованиях. Однако на настоящий момент имеется несколько ретроспективных анализов. Результаты генотипирования имеются в следующих клинических исследованиях: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) и ACTIVE-А (n=601), а также в нескольких опубликованных когортных исследованиях.

В исследовании TRITON-TIMI 38 и 3 когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti) пациенты комбинированной группы с промежуточным или слабым метаболизмом имели более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению с таковыми у интенсивных метаболизаторов. В исследовании CHARISMA и одном когортном исследовании (Simon), увеличение частоты сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось только у слабых метаболизаторов (при их сравнении с интенсивными метаболизаторами).

В исследовании CURE , CLARITY , ACTIVE-A и одном из когортных исследований (Trenk) не наблюдалось увеличения частоты сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от интенсивности СYP2C19-метаболизма.

Проведенные до настоящего времени клинические исследования не имели достаточного объема выборки для выявления различий в клиническом исходе у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у отдельных групп пациентов не изучена.

У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с добровольцами молодого возраста не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста.

Фармакокинетика клопидогрела у детей не изучена.

У пациентов с тяжелым поражением почек (КК 5-15 мл/мин) после повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут инициирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25%) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут. Клопидогрел хорошо переносился у всех пациентов.

У пациентов с тяжелым поражением печени после ежедневного приема клопидогрела в дозе 75 мг/сут в течение 10 дней ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C9, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм, отлична у представителей различных расовых групп. Имеются очень небольшие литературные данные среди представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить значение генотипирования изофермента CYP2C19 для развития ишемических осложнений.

Нет клинических данных о применении галантамина у беременных. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Гальнора СР у беременных женщин.

Нет данных о выделении галантамина с грудным молоком. Не проводились клинические исследования на женщинах, кормящих грудью, поэтому не рекомендуется применение препарата Гальнора CP в период грудного вскармливания.

В качестве меры предосторожности противопоказан прием препарата Лопирел при беременности из-за отсутствия клинических данных по его приему беременными женщинами, хотя исследования клопидогрела на животных не выявили ни прямых, ни косвенных неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие.

Грудное вскармливание в случае лечения препаратом Лопирел следует прекратить, т.к. в исследованиях на крысах было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Проникает ли клопидогрел в грудное молоко человека не известно.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Препарат Гальнора CP показан для лечения деменции альцгеймеровского типа легкой и средней тяжести. Эффективность применения галантамина у пациентов с другими типами деменции и другими расстройствами памяти не установлена. Так же не установлено положительного влияния применения галантамина (в течение 2-х лет) на замедление когнитивных нарушений и замедление перехода в клинически выраженную деменцию у пациентов с синдромом «мягкого» когнитивного снижения («мягкие» типы нарушения памяти, не соответствующие критериям деменции альцгеймеровского типа). Смертность в группе галантамина была значительно выше, чем в группе плацебо, 14/1026 (1,4%) пациентов, получавших галантамин, и 3/1022 (0,3%) пациентов, получавших плацебо. Причины летальных исходов были различны. Около половины случаев летальных исходов в группе галантамина были в результате различных сосудистых причин (инфаркт миокарда, инсульт и внезапная смерть). Значимость полученных данных для лечения пациентов с деменцией альцгеймеровского типа неизвестна. Плацебо-контролируемые исследования пациентов с деменцией альцгеймеровского типа проводились только в течение 6 месяцев. В этих исследованиях смертность в группе галантамина не увеличивалась.

Лечение препаратом Гальнора CP должно проводиться только под контролем врача и под контролем человека, обеспечивающим уход за пациентом.

У пациентов с болезнью Альцгеймера снижается масса тела. Лечение холиномиметическими средствами, включая галантамин, сопровождается снижением массы тела, поэтому во время терапии следует контролировать этот показатель. Как и другие холиномиметические средства, препарат Гальнора CP следует применять осторожно при следующих заболеваниях:

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Вследствие фармакологического действия холиномиметические средства могут вызывать ваготонические эффекты (например, брадикардия). Следует применять с осторожностью у пациентов с СССУ и другими нарушениями суправентрикулярной проводимости, при одновременной терапии с лекарственными препаратами, снижающими ЧСС (дигоксин и бета-адреноблокаторы) и у пациентов с нарушениями электролитного обмена (гиперкалиемия, гипокалиемия), в период после перенесенного острого инфаркта миокарда; при впервые выявленной мерцательной аритмии: у пациентов с атриовентрикулярной блокадой II-IIIстепени, нестабильной стенокардией или хронической сердечной недостаточностью, особенно III-IVфункционального класса по классификации NYHA.

На фоне терапии препаратом Гальнора CP деменции альцгеймеровского типа увеличивается риск развития нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы.

Заболевания пищеварительной системы

У пациентов с повышенным риском развития эрозивно-язвенных поражений ЖКТ (например, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в анамнезе, терапия НПВП) необходимо контролировать состояние с целью раннего выявления соответствующих патологических симптомов. Препарат Гальнора CP не рекомендуется применять у пациентов с обструкцией ЖКТ или после недавно перенесенного хирургического вмешательства на ЖКТ.

Заболевания нервной системы

Применение холиномиметических средств может вызвать судороги. Следует помнить, что судорожная активность может быть проявлением самой болезни Альцгеймера. В редких случаях усиление холинергического тонуса может вызвать ухудшение течения болезни Паркинсона.

У пациентов с деменцией альцгеймеровского типа, применяющих галантамин, нечасто отмечали развитие цереброваскулярных событий. Это следует учитывать при назначении галантамина пациентам с цереброваскулярной патологией.

Заболевания дыхательной системы

Препарат Гальнора CP следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелой БА, ХОБЛ, острыми инфекционными заболеваниями легких (например, пневмонией).

Заболевания почек и мочевыводящих путей

Препарат Гальнора CP не рекомендуется применять у пациентов с обструкцией мочевыводящих путей, недавно перенесших хирургическое вмешательство на мочевом пузыре.

Общая анестезия

Галантамин, являющийся холиномиметиком, может усилить блокаду нервно-мышечной передачи деполяризующего типа (миорелаксацию), вызванную общей анестезией (при применении в качестве периферического миорелаксанта суксаметония), особенно при недостаточности псевдохолинэстеразы.

При внезапном прекращении лечения (например, перед хирургическом вмешательством) синдром «отмены» не развивается.

Влияние на способность управления транспортом и другими техническими устройствами: препарат Гальнора CP, как и другие холиномиметические средства, может вызвать сонливость и головокружение, которые негативно отражаются на управлении транспортом и другими механизмами, особенно в первые недели после начала лечения.

Кровотечения и гематологические нарушения

В связи с риском развития кровотечения и гематологических нежелательных эффектов в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови, определить АЧТВ, количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

Клопидогрел, также как и другие антитромбоцитарные препараты, следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, получающих ацетилсалициловую кислоту, другие НПВС, в т.ч. ингибиторы ЦОГ-2, гепарин, СИОЗС или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa.

При лечении клопидогрелом, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в т.ч. скрытого.

Совместное применение клопидогрела с варфарином может усилить интенсивность кровотечений, поэтому, за исключением особых редких клинических ситуаций (таких как наличие флотирующего тромба в левом желудочке, стентирование у пациентов с мерцательной аритмией) совместное применение клопидогрела и варфарина не рекомендуется.

Если пациенту предстоит плановая хирургическая операция, и при этом нет необходимости в антитромбоцитарном эффекте, то за 7 дней до операции прием клопидогрела следует прекратить.

Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового лекарственного препарата пациенты должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме клопидогрела.

Клопидогрел удлиняет время кровотечения, поэтому препарат следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных и внутриглазных).

Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приеме клопидогрела (одного или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что в случае возникновения у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения им следует сообщить об этом своему лечащему врачу.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития ТТП, которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающейся неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

Приобретенная гемофилия

При применении клопидогрела сообщалось о приобретенной гемофилии. В случае подтверждения удлинения АЧТВ с развитием кровотечения или без следует учитывать возможность развития приобретенной гемофилии. В случае установления диагноза приобретенной гемофилии следует начать соответствующее лечение и отменить прием клопидогрела.

Недавно перенесенный ишемический инсульт

Прием препарата Лопирел не рекомендуется при остром ишемическом инсульте с давностью менее 7 дней (т.к. отсутствуют данные по его применению при этом состоянии).

У пациентов с недавно перенесенным ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой и высоким риском повторных атеротромботических событий комбинированная терапия клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой не продемонстрировала более высокую эффективность в сравнении с монотерапией клопидогрелом, но может повысить риск больших кровотечений.

Изофермент CYP2C19 цитохрома P450

Фармакогенетика: у пациентов с замедленным CYP2C19-опосредованным метаболизмом при приеме клопидогрела в рекомендованных дозах активный метаболит клопидогрела образуется в меньших количествах и наблюдается более слабый эффект на агрегацию тромбоцитов. Доступны тесты для определения генотипа изофермента CYP2C19 у пациентов.

Поскольку клопидогрел метаболизируется до активных метаболитов частично при участии изофермента CYP2C19 применение лекарственных препаратов, ингибирующих активность данного фермента, будет приводить к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость данного взаимодействия неизвестна.

В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременный прием сильных и умеренных ингибиторов изофермента CYP2C19.

Перекрестные реакции с тиенопиридинами

Поскольку в ходе лечения тиенопиридинами сообщалось о перекрестных реакциях гиперчувствительности, перед началом лечения необходимо уточнить у пациента наличие реакций гиперчувствительности к тиенопиридинам в истории болезни (клопидогрел, тиклопидин, празугрел).

Тиенопиридины могут вызывать аллергические реакции разной степени тяжести, такие как сыпь, ангионевротический отек или гематологические перекрестные реакции (тромбоцитопения и нейтропения). У пациентов, у которых наблюдались аллергические реакции и/или гематологические реакции при предыдущем лечении одним из тиенопиридинов, может быть повышен риск развития подобных реакций или реакций иного рода при приеме другого тиенопиридина. Рекомендуется контроль симптомов гиперчувствительности у пациентов с аллергическими реакциями на тиенопиридины в анамнезе.

Нарушение функции почек

Опыт применения клопидогрела у пациентов с нарушением функции почек ограничен, поэтому следует применять его с осторожностью у данной группы пациентов.

Нарушение функции печени

Опыт применения у пациентов с умеренными нарушениями функции печени, у которых есть риск развития геморрагического диатеза, ограничен. Препарат Лопирел следует применять с осторожностью у данной группы пациентов.

Содержание лактозы в препарате

Препарат Лопирел не следует назначать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы и синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Клопидогрел не оказывает существенного влияния на способности, необходимые для управления автомобилем или работы с механизмами.

Фармакодинамическое взаимодействие

Одновременное применение е другими холиномиметическими препаратами (амбенония хлорид, донепезил, неостигмина метилсульфат, пиридостигмина бромид, ривастигмин или пилокарпин системного действия) противопоказано.

Галантамин является антагонистом антихолинергических препаратов. При внезапной отмене антихолинергического препарата, например, атропина возможно усиление эффекта галантамина. Как и при лечении другими холиномиметическими средствами, возможно фармакодинамическое взаимодействие с препаратами, способствующими снижению ЧСС (дигоксин, бета-адреноблокаторы), некоторыми блокаторами «медленных» кальциевых каналов (БМКК) и амиодароном. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, которые имеют потенциальную возможность вызвать полиморфную желудочковую тахикардию по типу «пируэт». В таких случаях необходимо проводить лечение под контролем ЭКГ. Галантамин, являющийся холиномиметиком, может усилить блокаду нервно-мышечной передачи деполяризующего типа (миорелаксацию), вызванную общей анестезией (при применении в качестве периферического миорелаксанта суксаметония), особенно при недостаточности псевдохолинэстсразы.

При одновременном применении гатантамин усиливает действие деполяризующих миорелаксаитов, ослабляет - недеполяризующих миорелаксантов, является слабым антагонистом морфина и его структурных аналогов в отношении угнетающего действия на дыхательный центр. Усиливает действие этанола и седативных лекарственных препаратов.

Восстанавливает нервно-мышечную проводимость, блокированную недеполяризующими миорелаксантами (тубокурарина бромид и др.).

М-холиноблокаторы (атропин и др.) устраняют периферические мускариноподобные эффекты галантамина, недеполяризующие миорелаксанты и ганглиоблокаторы - никотиноподобные эффекты галатамина.

Фармакокинетическое взаимодействие

Выведение гатантамииа происходит путем метаболических реакций и выведения почками. Риск развития клинически значимого фармакокинетического взаимодействия низкий. Однако в отдельных случаях клинически значимое взаимодействие возможно. Прием пищи замедляет всасывание галантамина, при этом, не влияет на степень всасывания. Капсулы Гальнора CP рекомендуется принимать во время еды, чтобы уменьшить возможные холинергические побочные эффекты.

Другие препараты, влияющие на метаболизм галантамина

При одновременном применении с пароксетином (мощный ингибитор изофермента CYP2D6) или с кетоконазолом и эритромицином (ингибиторы изофермента CYP3A4) повышается биодоступность галантамииа (величина AUC) примерно на 40% или 30% и 12%, соответственно. Поэтому в начале лечения мощными ингибиторами изофермента CYP2D6 (например, хинидином, пароксетином или флуоксетином) или ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом или ритоиавиром) возможно увеличение частоты развития холинергических нежелательных реакций, главным образом, тошноты и рвоты. В этих случаях целесообразно снижение поддерживающей дозы препарата Гальнора CP (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Одновременное применение антагониста рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) мемантина в дозе 10 мг один раз в сутки в течение 2-х дней, а затем 10 мг два раза в сутки в течение 12 дней не влиял на фармакокинетику галантамина в равновесном состоянии после приема 16 мг галантамина в виде капсул пролонгированного действия один раз в сутки.

Влияние галантамина на метаболизм других лекарственных средств (ЛС)

Галантамин в терапевтических дозах (24 мг/сут) не влиял на фармакокинетику дигоксина, при этом, не исключается фармакодинамическое взаимодействие.

Галантамин в терапевтических дозах (24 мг/сут) так же не влиял на фармакокинетику варфарина и удлинение протромбинового времени.

Исследования в условиях in vitro показали, что галантамин обладает слабой иигибирующей способностью в отношении основных изоферментов цитохрома Р450.

Непрямые антикоагулянты: одновременный прием клопидогрела и непрямых антикоагулянтов не рекомендуется в связи с возможным повышением интенсивности кровотечения. Хотя прием клопидогрела в дозе 75 мг/сут не влиял на фармакокинетику S-варфарина или МНО у пациентов, получающих длительную терапию варфарином, одновременный прием клопидогрела с варфарином увеличивает риск кровотечений вследствие независимого влияния на гемостаз.

Блокаторы IIb/IIIа-рецепторов: назначение блокаторов IIb/IIIа-рецепторов совместно с клопидогрелом требует осторожности.

Ацетилсалициловая кислота не изменяет эффекта клопидогрела, ингибирующего АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует влияние ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом прием ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг 2 раза/сут в течение 1 дня не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. Между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения. Поэтому при их одновременном применении следует соблюдать осторожность, хотя в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой до одного года.

Гепарин: по данным клинического исcледования, проведенного с участием здоровых лиц, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло антиагрегантного эффекта клопидогрела. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Тромболитики: безопасность совместного применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитических препаратов и гепарина была исследована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с ацетилсалициловой кислотой.

НПВП: в клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВП, в настоящее время неизвестно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме клопидогрела вместе с другими НПВП. Поэтому назначение НПВП, в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с клопидогрелом следует проводить с осторожностью.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС): поскольку СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск развития кровотечений, одновременный их прием с клопидогрелом требует осторожности.

Другая комбинированная терапия. Т.к. клопидогрел метаболизируется с образованием активного метаболита частично при участии изофермента CYP2C19, применение препаратов, ингибирующих этот изофермент, может привести к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови и уменьшению его клинической эффективности. Клиническая значимость данного взаимодействия неизвестна. В качестве соблюдения мер предосторожности следует избегать одновременного приема сильных и умеренных ингибиторов изофермента CYP2C19.

К лекарственным препаратам, ингибирующим изофермент CYP2C19, относятся омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбамазепин и хлорамфеникол.

Ингибиторы протоновой помпы

При приеме омепразола в дозе 80 мг 1 раз/сут совместно с клопидогрелом или при их совместном приеме с интервалом менее 12 ч снижалась экспозиция активного метаболита на 45% (нагрузочная доза) и на 40% при приеме поддерживающей дозы. Данное изменение значений было связано со снижением ингибирования агрегации тромбоцитов на 39% при приеме нагрузочной дозы и на 21% при приеме поддерживающей дозы. Ожидается, что эзомепразол будет давать аналогичный эффект взаимодействия с клопидогрелом. В ходе клинических и наблюдательных исследований был получен ряд противоречивых данных о клинической значимости этого фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия в отношении развития тяжелых сердечно-сосудистых осложнений. В связи с соблюдением мер предосторожности рекомендуется избегать одновременного приема с клопидогрелом омепразола или эзомепразола.

Менее выраженное снижение экспозиции метаболита наблюдалось при применении пантопразола или лансопразола.

Концентрация активного метаболита была снижена на 20% при приеме нагрузочной дозы и на 14% при приеме поддерживающей дозы во время одновременного приема пантопразола в дозе 80 мг 1 раз/сут. Это также сопровождалось снижением среднего значения ингибирования агрегации тромбоцитов на 15% и 11% соответственно. Эти данные указывают на то, что клопидогрел можно применять одновременно с пантопразолом. Нет данных о том, что другие лекарственные препараты, снижающие кислотность желудочного сока, такие как блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов (кроме циметидина, который является ингибитором изофермента CYP2C19) или антациды оказывают влияние на антиагрегантные свойства клопидогрела.

Другие лекарственные препараты: был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно назначаемыми препаратами с целью изучения возможного фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия. Не наблюдалось клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами одновременно. Кроме того на фармакодинамическую активность клопидогрела незначительное влияние оказывал одновременный прием фенобарбитала или эстрогенов.

Фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом. Антацидные средства не уменьшали абсорбцию клопидогрела.

Фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE), несмотря на то, что данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность изофермента 2С9 семейства цитохрома P450, что может приводить к повышению плазменных концентраций некоторых лекарственных средств (фенитоина, толбутамида и некоторых НПВП), которые метаболизируются с помощью изофермента 2С9 семейства цитохрома P450.

Других клинических исследований взаимодействия клопидогрела с лекарственными препаратами, часто применяемыми у пациентов с атеротромботическими осложнениями, не проводилось. В клинических исследованиях не было выявлено клинически значимого нежелательного взаимодействия с ингибиторами АПФ, диуретиками, бета-адреноблокаторами, блокаторами медленных кальциевых каналов, гиполипидемическими средствами, коронарными вазодилататорами, гипогликемическими средствами (в т.ч. инсулином), противоэпилептическими средствами, гормонозаместительной терапией и блокаторами IIb/IIIа-рецепторов.

Симптомы: возможно, симптомы передозировки галантамином подобны симптомам передозировки другими холиномиметиками. Обычно отмечаются изменения со стороны ЦНС, парасимпатической нервной системы и нейромышечных синапсов. Возможны мышечная слабость или фасцикуляиия, а также некоторые или все симптомы холинергического криза: выраженная тошнота, рвота, спастическая боль в животе, повышенное слюноотделение, слезотечение, недержание мочи и кала, повышенная потливость, брадикардия, снижение АД, коллапс и судороги. Выраженная мышечная слабость в сочетании с гиперсекрецией слизистой оболочки трахеи и бронхоспазмом могут привести к угрожающему жизни нарушению проходимости дыхательных путей.

В постмаркетинговом наблюдении зарегистрированы сообщения о двунаправлено-веретонообразной (полиморфной) желудочковой тахикардии типа «пируэт», удлинении интервала QT, брадикардии, желудочковой тахикардии с кратковременной потерей сознания при непреднамеренной передозировке галантамина. В одном из этих случаев пациент за один день принял внутрь 32 мг галантамина.

Дополнительно описаны два случая случайного применения галантамина в дозе 32 мг (тошнота, рвота и сухость слизистой оболочки полости рта; тошнота, рвота и загрудинная боль) и один случай - в дозе 40 мг (рвота) с полным выздоровлением. У одного пациента с галлюцинациями в анамнезе в течение предыдущих двух лет (которому было назначено 24 мг/сут) при непреднамеренном применении галантамина в дозе 24 мг дважды в сутки в течение 34 дней развились галлюцинации, требующие госпитализации. У другого пациента (которому было назначено 16 мг/сутки галантамина, раствора для приема внутрь) через час после случайного применения галантамина в дозе 160 мг (40 мл раствора для приема внутрь) развились повышенная потливость, рвота, брадикардия и состояние близкое к обмороку, что потребовало госпитализации пациента. Симптомы передозировки исчезли в течение 24 ч.

Лечение: симптоматическая терапия. В тяжелых случаях в качестве антидота необходимо внутривенно ввести атропин в дозе 0,5-1,0 мг, далее дозу подбирают с учетом состояния пациента.

Симптомы: передозировка клопидогрела может привести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений.

Лечение: при появлении кровотечения требуется проведение соответствующих лечебных мероприятий. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, рекомендуется переливание тромбоцитарной массы. Антидот клопидогрела не установлен.